Latanoprost/Timolol Sandoz 50 Microgramos/Ml + 5 Mg/Ml Colirio En Solución
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Latanoprost/Timolol Sandoz 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución contiene 50 microgramos de latanoprost y 6,8 mg de maleato de timolol equivalentes a 5 mg de timolol.
Excipiente (s) con efecto conocido: cloruro de benzalconio 0,20 mg/ml como conservante.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Colirio en solución.
Solución incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular, que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a análogos de prostaglandinas.
4.2 Posología y forma de administración
Dosis recomendada para adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)
Una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.
Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. La dosificación no debe exceder de una gota una vez al día en el (los) ojo(s) afectado(s).
Forma de administración
Como ocurre con cualquier colirio, para reducir la posible absorción sistémica y para aumentar la actividad local, se recomienda que el saco lagrimal se comprima en el canto medio (oclusión puntal) durante 2 minutos. Esto debe hacerse inmediatamente después de la instilación de cada gota.
Las lentes de contacto se deben retirar antes de instilar las gotas, y pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.4).
Si se administra más de un medicamento oftálmico tópico, la administración de dichos medicamentos deberá espaciarse en al menos 5 minutos.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños y en adolescentes. Por consiguiente, latanoprost/timolol no está recomendado en estos grupos de edad.
4.3 Contraindicaciones
Latanoprost/timolol está contraindicado en pacientes con:
- hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1,
- enfermedades reactivas de las vías respiratorias, incluyendo asma bronquial o antecedentes
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de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave,
- bradicardia sinusal, síndrome del nodo sinusal, bloqueo sinu-atrial no controlado por marcapasos, bloqueo aurículoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos sistémicos
Al igual que ocurre con otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, timolol puede absorberse sistémicamente. Debido a la presencia del componente beta-adrenérgico, timolol, se pueden producir reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras del mismo tipo que las que se observan con los betabloqueantes sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras el uso tópico-oftálmico es menor que con la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver 4.2.
Cardiopatías
Los pacientes con enfermedades cardiovasculares (ej., enfermedad coronaria , angina de Prinzmetal y fallo cardíaco), tratados para la hipotensión con betabloqueantes se deben evaluar críticamente y considerar el tratamiento con otros principios activos. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deberían estar bajo observación para descubrir signos de insuficiencia cardíaca o deterioro de la enfermedad.
Debido a este efecto negativo en el tiempo de conducción, los betabloqueantes se deben administrar con precaución en aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca de primer grado.
Reacciones cardiacas, y rara vez, se han notificado casos de muerte por insuficiencia cardiaca después de la administración de timolol.
Enfermedades vasculares
Se debe tratar con precaución a los pacientes con enfermedades circulatorias periféricas graves (ej., diferentes formas graves de la enfermedad de Raynaud o del Síndrome de Raynaud).
Enfermedades respiratorias
Se han notificado casos de reacciones respiratorias, entre las que se incluyen muerte por broncoespasmo en pacientes con asma, tras la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos. Latanoprost/timolol se debe usar con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de grado medio o moderado y sólo si el potencial beneficio para el paciente está considerablemente por encima del riesgo.
Hipoglucemia/diabetes
Los betabloqueantes se deben administrar con precaución en pacientes con hipoglucemia o con diabetes lábil, ya que pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia aguda.
Los betabloqueantes pueden enmascarar también los signos de hipertiroidismo.
Enfermedades de la córnea
Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad en los ojos, por lo tanto, los pacientes con enfermedades en la córnea se deben tratar con precaución.
Reacciones anafilácticas
Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos, pueden ser más reactivos tras varias exposiciones con según qué alérgenos y pueden no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.
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Tratamientos concomitantes
Timolol puede interaccionar con otros medicamentos, ver sección 4.5.
No está recomendado el uso de dos beta-bloqueantes o dos análogos de las prostaglandinas locales.
Otros agentes beta-bloqueantes
El efecto sobre la presión intraocular o los efectos sistémicos conocidos del bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra latanoprost/timolol a pacientes que ya están siendo tratados con un betabloqueante oral, por lo tanto la respuesta de estos pacientes debería observarse de cerca.
No se recomienda el uso de dos betabloqueantes ni de dos prostaglandinas locales (ver sección 4.5).
Anestesia quirúrgica
Las preparaciones oftalmológicas con betabloqueantes pueden bloquear los efectos del agonista-beta sistémico como por ejemplo: adrenalina. El anestesista debe estar informado de que el paciente está siendo tratado con timolol.
Efectos oculares
Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con latanoprost colirio, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16-20 % del total de pacientes tratados con latanoprost/timolol durante un periodo de hasta un año (basado en fotografías). Este cambio en el color de los ojos se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón, azul-marrón o gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Normalmente la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos homogéneamente azul, gris, verde o marrón, este cambio sólo se ha observado raramente en los ensayos clínicos realizados con latanoprost durante 2 años de tratamiento. El cambio del color del iris ocurre de forma lenta y puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica.
No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.
Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento.
No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris. Antes de comenzar el tratamiento se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente.
No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular, crónico de ángulo cerrado o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario. Latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Por ello, en estos casos se recomienda utilizar Latanoprost/timolol con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.
Latanoprost/timolol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética, y debe evitarse su utilización en casos de queratitis activa por herpes simple y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente asociada específicamente con análogos de prostaglandinas.
Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluyendo casos de edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo
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conocidos de desarrollar un edema de mácula. Latanoprost/timolol debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.
Desprendimiento coroideo
Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de un tratamiento supresora del humor acuoso (p. ej., timolol, acetazolamida) después de intervenciones filtrantes.
Utilización de lentes de contacto
Latanoprost/Timolol Sandoz contiene cloruro de benzalconio, conservante que se emplea frecuentemente en los productos oftálmicos. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio causa queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica y puede causar irritación ocular y decoloración de las lentes de contacto blandas. Se requiere hacer un estrecho seguimiento de aquellos pacientes con ojo seco o con trastornos en los que la córnea esté afectada, que utilicen Latanoprost/Timolol con frecuencia o durante un periodo prolongado.
El cloruro de benzalconio puede ser absorbido por las lentes de contacto por lo que se deben retirar las mismas antes de aplicar Latanoprost/Timolol, pero pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.2 Posología y forma de administración).
Uso en deportistas
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios específicos de interacción con medicamentos con latanoprost/timolol.
Ha habido notificaciones de aumentos paradójicos de la presión intraocular tras la administración concomitante por vía oftálmica de dos análogos de prostaglandinas. Por tanto, no se recomienda el uso de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.
El efecto sobre la presión intraocular o los efectos sistémicos conocidos del bloqueo beta pueden potenciarse si se administra latanoprost/timolol a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico oral, por lo que no se recomienda la utilización de dos o más bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos.
Se ha notificado de forma ocasional midriasis resultante del uso concomitante de un bloqueante beta-oftálmico y adrenalina (epinefrina).
Existe un posible efecto aditivo, que produciría hipotensión y/o bradicardia marcada, si se administran simultáneamente colirios conteniendo timolol y bloqueantes de los canales del calcio, guanitidina o betabloqueantes, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), digitálicos o parasimpaticomiméticos.
Con la administración de betabloqueantes se puede potenciar la reacción hipertensora ante la supresión brusca de la clonidina.
concomitante de timolol
Se han notificado casos de betabloqueo sistémico potenciado durante el uso con inhibidores CYP2D6 (ej., quinidina, fluoxetina, paroxetina).
los antidiabéticos. Los (ver sección 4.4).
Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Fertilidad
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No se ha encontrado que ni latanoprost ni timolol tengan efecto alguno sobre la fertilidad masculina o femenina.
Embarazo
Latanoprost
No existen datos suficientes sobre la utilización de latanoprost en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.. Por consiguiente, latanoprost/timolol no se debe administrar durante el embarazo.
Timolol
No existen datos suficientes relativos al uso de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no se debería usar durante el embarazo a menos que se considere estrictamente necesario. Para reducir la absorción sistémica ver punto 4.2. Los estudios epidemiológicos no han revelado malformaciones en el feto, sin embargo, evidencian riesgo de retraso del crecimiento intra-uterino cuando los betabloqueantes se administran vía oral. Además, se han observado signos y síntomas manifiestos de betabloqueo en neonatos (ej., bradicardia, hipotensión, disnea e hipoglucemia) cuando los betabloqueantes se han administrado antes del parto. Por lo tanto, si latanoprost/timolol se ha administrado antes del parto el recién nacido debe estar monitorizado durante los primeros días de vida.
Lactancia
Los beta-bloqueantes se excretan en la leche materna. No obstante, a dosis terapéuticas, timolol en forma de colirio no se administra en dosis suficiente como para que su presencia sea representativa en la leche materna, de forma que, se produzcan síntomas de beta-bloqueo en el bebé.
Para reducir la absorción sistémica ver 4.2.
Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, latanoprost/timolol no debe administrarse a mujeres en periodo de lactancia o debe interrumpirse la lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La instilación del colirio puede dar lugar a una visión borrosa transitoria. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que este efecto haya pasado.
4.8 Reacciones adversas
En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En los datos procedentes de la fase de extensión de los ensayos pivotales con una combinación de latanoprost/timolol, el 16% - 20% de los pacientes experimentaron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser permanente. En un estudio de seguridad abierto de 5 años de duracióncon latanoprost, el 33% de los pacientes desarrollaron pigmentación del iris (ver sección 4.4). El resto de reacciones adversas oculares son, en general, transitorias y ocurren tras la administración de la dosis. En el caso del timolol, los efectos adversos más graves son de naturaleza sistémica, incluyendo bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.
Al igual que otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, timolol se absorbe a través de la circulación sistémica. Esto podría causar reacciones adversas similares a las observadas con agentes betabloqueantes sistémicos. La incidencia de reacciones adversas tras la administración tópico-oftálmica es menor que para la administración sistémica. Entre las reacciones adversas que se enumeran a continuación se incluyen aquellas observadas en los beta-bloqueantes oftálmicos.
A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con latanoprost/timolol relacionadas con el tratamiento.
Se han clasificado las reacciones adversas por frecuencias, de la siguiente manera:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema nervioso:
Poco frecuentes: cefalea.
Trastornos oculares:
Muy frecuentes: aumento de la pigmentación del iris.
Frecuentes: irritación ocular (incluyendo escozor, quemazón y picor), dolor ocular.
Poco frecuentes: hiperemia ocular, conjuntivitis, visión borrosa, lagrimación aumentada, blefaritis, alteraciones en la córnea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.
Se han notificado reacciones adversas adicionales, específicas de la utilización individual de cada uno de los componentes de latanoprost/timolol, tanto en estudios clínicos como en notificaciones espontáneas o en la literatura disponible.
En el caso de latanoprost, son las siguientes:
Infecciones e infectaciones:
Keratitis herpética.
Trastornos del sistema nervioso:
Mareos.
Trastornos oculares:
Cambios en las pestañas y del vello a veces presente en el ángulo interno del ojo (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad), erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbitario, iritis/uveítis, edema macular (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular), sequedad ocular, queratitis, edema de la córnea y erosiones en la córnea, desviación de las pestañas, provocando a veces irritación ocular, quiste en el iris, fotofobia periorbital y cambios en el párpado como resultado del hundimiento del surco del ojo
Trastornos cardíacos:
Agravamiento de la angina en pacientes con enfermedad preexistente. palpitaciones.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Asma, exacerbación de asma, disnea.
Trastornos muscolesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de las articulaciones y dolor muscular,
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Oscurecimiento de la piel palpebral.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Oolor torácico.
En el caso de timolol, son las siguientes:
Trastornos del sistema inmunológico:
signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, erupción local y generalizada, prurito, reacción anafiláctica.
Trastornos del metabolismo y la nutrición Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos:
Depresión, pérdida de memoria, insomnio, pesadillas.
Trastornos del sistema nervioso:
Mareo, parestesia, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, síncope, cefalea.
Trastornos oculares:
Signos y síntomas de irritación ocular (ej.; quemadura, escozor, picor, lagrimeo, enrojecimiento) incluyendo blefaritis, queratitis, sensibilidad corneal disminuida y ojos secos, erosión en la córnea, trastornos visuales incluyendo cambios refractivos (debidos en algunos casos a la suspensión de una terapia miótica), diplopia, ptosis visión borrosa, desprendimiento coroideo (tras cirugía filtrante). Ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.
Trastornos del oído y del laberinto:
Acufenos.
Trastornos cardíacos:
Palpitaciones, arritmia, bradicardia, dolor torácico, parada cardíaca, bloqueo cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia cardíaca, edema.
Trastornos vasculares:
Hipotensión, fenómeno de Raynaud, manos y pies fríos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Broncoespasmo (particularmente en pacientes con una enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos.
Trastornos gastrointestinales:
Náuseas, diarrea, dispepsia, boca seca, disgeusia, dolor abdominal y vómitos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, eritema cutáneo.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia
Trastornos del sistema reproductor y de la mama Disfunción sexual y disminución de la líbido.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Astenia/fatiga.
Se han notificado en algunos pacientes casos muy raros de calcificación corneal en asociación con el uso de ciertos fosfatos que contienen los colirios que producen un daños significativo de las córneas.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
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Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es
4.9 Sobredosis
No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosis con latanoprost/timolol.
Los síntomas de la sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y parada cardíaca. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.
Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a sobredosis con latanoprost.
La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost: Tratamiento: lavado gástrico si es necesario. Realizar un tratamiento sintomático. Un frasco contiene 125 microgramos de latanoprost.Latanoprost se metaboliza extensivamente durante un primer paso a través del hígado. La perfusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no indujo síntomas, pero una dosis de 5,5 - 10 microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, mareo, fatiga, sofocos y sudoración. Estos efectos fueron de carácter leve a moderado y pasaron sin la necesidad de tratamiento, dentro de las 4 horas siguientes tras la perfusión. En monos, latanoprost fue administrado en perfusión intravenosa a dosis de hasta 500 microgramos/kg, sin efectos importantes en el sistema cardiovascular.
La administración intravenosa de latanoprost en monos se ha asociado con broncoconstricción transitoria. Sin embargo, en pacientes con asma bronquial moderada, no se indujo broncoconstricción cuando latanoprost se administró tópicamente en los ojos a una dosis siete veces mayor que la dosis terapéutica de latanoprost/timolol.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos - agentes betabloqueantes - timolol, en combinación, código ATC: S01ED51.
Mecanismo de acción
Latanoprost/timolol contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción diferentes y el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de los dos componentes administrados individualmente.
Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2a, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. La reducción de la presión intraocular comienza aproximadamente a las tres o cuatro horas de la administración y el efecto máximo se alcanza tras ocho a doce horas. La reducción de la presión se mantiene durante al menos 24 horas.
Estudios realizados en animales y en humanos indican que el principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral, aunque se ha comunicado un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia al drenaje) en humanos.
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Ensayos clínicos han demostrado que latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso. No se ha demostrado que latanoprost tenga ningún efecto en la barrera hemato-acuosa.
Latanoprost no tiene efectos o son insignificantes, sobre la circulación sanguínea intraocular cuando es utilizado a la dosis terapéutica estudiada en monos. Sin embargo, puede aparecer hiperemia conjuntival o epiescleral de leve a moderada durante el tratamiento tópico.
El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografías fluoresceínicas.
Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.
Latanoprost, a las dosis terapéuticas, no ha mostrado efectos farmacológicos significativos sobre los sistemas cardiovascular o respiratorio.
Timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no selectivo), que carece de actividad simpaticomimética intrínseca significativa, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar. No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo beta-adrenérgico endógeno. No se ha encontrado que timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa a las proteínas plasmáticas. En conejos, después de un tratamiento crónico, timolol careció de efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional.
Efectos farmacodinámicos
Efectos clínicos
En los estudios de determinación de la dosis realizados, la combinación de latanoprost/timolol produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media, en comparación con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia. En dos ensayos clínicos bien controlados, doble ciego, de seis meses de duración, el efecto reductor de la PIO de la combinación latanoprost/timolol se ha comparado con latanoprost y timololen monoterapia, en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mmHg. Después de un periodo continuado de 2 a 4 semanas de tratamiento con timolol (en el que se obtuvo una disminución media de la PIO de 5 mmHg desde el inicio de la inclusión de pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1, 2,0 y 0,6 mmHg, después de 6 meses de tratamiento con latanoprost/timolol, latanoprost y timolol (dos veces al día), respectivamente. El efecto reductor de la PIO producido por la combinación latanoprost/timolol se mantuvo a lo largo de las prolongaciones abiertas de 6 meses de duración de estos estudios.
Los datos existentes sugieren que la administración vespertina puede ser más eficaz en la reducción de la PIO que la administración matutina. No obstante, cuando se considere realizar una recomendación de administración vespertina o matutina, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como el posible cumplimiento por parte del mismo.
Debe tenerse en cuenta que, en caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz.
La acción de latanoprost/timolol se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la PIO hasta 24 horas después de la administración de la dosis.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Latanoprost
Latanoprost es un profármaco en forma de áster isopropílico, inactivo per se, pero que después de su hidrólisis por las estearasas de la córnea se transforma en ácido de latanoprost, que es la molécula biológicamente activa. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea.
Los estudios realizados en seres humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso aproximadamente 15-30 ng/ml, se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración tópica de latanoprost solo. Después de la administración tópica a monos, latanoprost se distribuye fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados. Sólo pequeñas cantidades del fármaco alcanzan el segmento posterior.
El ácido de latanoprost tiene un aclaramiento plasmático de 0,40 l/h/kg y un volumen de distribución pequeño, de 0,16 l/kg, dando lugar a una semivida plasmática corta, de 17 minutos. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost después de la administración ocular tópica es del 45%. La unión del ácido de latanoprost a las proteínas plasmáticas es del 87%.
En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. La semivida plasmática es de 17 minutos en humanos. En los estudios con animales los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o débil y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina.
Timolol
La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una concentración plasmática máxima de 1 ng/ml a los 10 - 20 minutos de la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo una vez al día (300 microgramos/día). La semivida plasmática de timolol es de aproximadamente 6 horas. Timolol se metaboliza extensamente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.
Combinación de latanoprost y timolol
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque, transcurridas de 1 a 4 horas después de la administración de la combinación y, en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los perfiles de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales están bien establecidos.
No se observaron reacciones adversas oculares o sistémicas en los conejos tratados tópicamente con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y de timolol. Los estudios sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico realizados con cada uno de los componentes no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos. Latanoprost no afectó a la curación de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en los ojos de conejo y de mono cuando se administró con una frecuencia mayor de una vez al día.
Latanoprost
Latanoprost se tolera bien, con un margen de seguridad entre la dosis ocular clínica y la toxicidad sistémica de, al menos, 1.000 veces. Dosis altas de latanoprost, aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica por kilogramo de peso, administradas vía intravenosa a monos no anestesiados, han demostrado un incremento de la tasa de respiración, reflejando probablemente una broncoconstricción de corta duración. En estudios en animales, no se ha demostrado que latanoprost presente propiedades sensibilizantes.
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En el ojo, no se han detectado efectos tóxicos con dosis de hasta 100 microgramos/ojo/día, en conejos y monos (la dosis terapéutica es aproximadamente 1,5 microgramos/ojo/día). En monos, sin embargo, latanoprost ha demostrado inducir hiperpigmentación del iris.
El mecanismo de hiperpigmentación parece ser la estimulación de la producción en los melanocitos del iris, sin cambios proliferativos observados. El cambio de coloración del iris puede ser permanente.
En estudios de toxicidad ocular crónica, la administración de 6 microgramos de latanoprost/ojo/día también ha demostrado inducir un aumento de fisura palpebral. Este efecto es reversible y ocurre a dosis por encima de la dosis terapéutica. Este efecto no ha sido observado en humanos.
Latanoprost dio negativo en las pruebas microbiológicas de mutación inversa; y pruebas de mutación genética en linfoma y en micronúcleos de ratón. Se observaron aberraciones cromosómicas in vitro con linfocitos humanos. Se observaron efectos similares con la prostaglandina F2a, una prostaglandina sintetizada de manera natural, lo que indica que se trata de un efecto de clase.
Estudios adicionales de mutagenicidadin vitro/in vivo sobre la síntesis no programada de DNA en ratas fueron negativos, e indican que latanoprost no presenta potencial mutagénico. Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas fueron negativos.
No se ha encontrado que latanoprost presente efectos sobre la fertilidad en machos ni en hembras en estudios animales. En estudios de embriotoxicidad en ratas, no se observó embriotoxicidad con dosis intravenosas (5, 50 y 250 microgramos/kg/día) de latanoprost. No obstante, latanoprost indujo efectos embrioletales en conejos a dosis de 5 microgramos/kg/día y superiores.
La dosis de 5 microgramos/kg/día (aproximadamente 100 veces la dosis terapéutica) causó toxicidad embriofetal significativa, caracterizada por un aumento en la incidencia de resorción tardía y abortos y por una disminución en el peso del feto.
No se ha detectado potencial teratogénico.
Timolol
Se ha demostrado que timolol no presenta efectos adversos sobre la fertilidad en machos ni en hembras de rata, ni potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro de benzalconio Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato Fosfato disódico anhidro (E-339)
Cloruro sódico
Agua para preparaciones inyectables
Hidróxido sódico (E-524) o ácido clorhídrico (E-507) para ajustar el pH.
6.2 Incompatibilidades
Estudios in vitro han mostrado que se produce una precipitación cuando Latanoprost/Timolol se mezcla con colirios que contienen tiomersal. Si dichos medicamentos se utilizan concomitantemente con Latanoprost/Timolol, deberán administrarse con un intervalo de separación de al menos diez minutos.
6.3 Periodo de validez
30 meses.
Después de la apertura del envase: 28 días.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Frasco sin abrir: Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Frasco abierto: Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frasco de LDPE (transparente de 5 ml) y gotero de LDPE (transparente) y tapón de rosca de polietileno de alta densidad (blanco).
Cada frasco contiene 2,5 ml de solución.
Tamaños de envase: 1x2,5 ml; 2 x2,5 ml; 3 x2,5 ml; 4 x2,5 ml; 5 x2,5 ml; 6 x2,5 ml; 7 x2,5 ml; 8 x2,5 ml; 9 x2,5 ml; 10 x2,5 ml; 12 x2,5 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
74.524
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Agosto de 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2015