FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 50 microgramos de latanoprost y 6,83 mg de maleato de timolol (equivalente a 5 mg de timolol).

Una gota de la solución contiene aproximadamente 1,5 microgramos de latanoprost y 150 microgramos de timolol.

Excipiente con efecto conocido:

Cada ml de colirio en solución contiene 0,2 mg de cloruro de benzalconio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución.

Solución acuosa, transparente e incolora.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals está indicado para la reducción de la presión intraocular (PIO) en adultos con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a los análogos de prostaglandina.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Dosis recomendada para adultos (incluidos los pacientes de edad avanzada):

El tratamiento recomendado es de una gota en el(los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.

Si se olvida una dosis, debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis de la forma habitual. La dosis no debe exceder de una gota en el(los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.

Población pediátrica

Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia de Latanoprost/Timolol en niños y en adolescentes Forma de administración

Las lentes de contacto se deben retirar antes de la aplicación de las gotas y pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos.

En el caso de estar utilizando más de un medicamento tópico oftálmico, dichos productos deberán administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.

La absorción sistémica se reduce cuando se realiza una oclusión nasolagrimal o cerrando los párpados durante 2 minutos. Esto puede ocasionar una disminución de los efectos adversos sistémicos y un aumento de la actividad local.

4.3    Contraindicaciones

Latanoprost/Timolol está contraindicado en pacientes con:

•    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Enfermedad reactiva de las vías respiratorias, incluido asma bronquial o antecedentes de asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, síndrome del nodo sinusal enfermo, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos, insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos sistémicos

Al igual que otros agentes oftálmicos de aplicación tópica, Latanoprost/Timolol se absorbe por vía sistémica. Debido al componente beta-adrenérgico timolol, se pueden producir los mismos tipos de reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y otras reacciones adversas como las que se observan con los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración tópica oftálmica es menor que en la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Trastornos cardíacos

En pacientes con enfermedades cardiovasculares (p. ej., cardiopatía coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) e hipotensión, se debe evaluar de manera estricta el tratamiento con betabloqueantes y se ha de considerar el tratamiento con otros principios activos. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben ser objeto de seguimiento con el fin de detectar los signos de deterioro provocados por dichas enfermedades y por las reacciones adversas.

Debido a su efecto negativo sobre el tiempo de conducción, los betabloqueantes se deben administrar con precaución a pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.

Tras la administración de timolol, se han notificado reacciones cardíacas y raramente muerte asociada a insuficiencias cardíacas.

Trastornos vasculares

Se debe tratar con precaución a los pacientes con alteraciones/trastornos graves de la circulación periférica (es decir, formas graves de la enfermedad o del síndrome de Raynaud).

Trastornos respiratorios

Tras la administración de algunos betabloqueantes oftálmicos se han notificado casos de reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma. Latanoprost/Timolol se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada y solo si el beneficio potencial sobrepasa el riesgo potencial.

Hipoglucemia/diabetes

Los betabloqueantes se deben administrar con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o en pacientes con diabetes lábil, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de una hipoglucemia aguda.

Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.

Trastornos corneales

Los betabloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad ocular. Los pacientes con trastornos corneales deben ser tratados con precaución.

Otros agentes betabloqueantes

El efecto sobre la presión intraocular o los efectos conocidos del betabloqueo sistémico, pueden potenciarse cuando se administra timolol a pacientes que ya están recibiendo un agente betabloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes se debe monitorizar cuidadosamente. No se recomienda la administración de dos agentes bloqueantes beta-adrenérgicos tópicos (ver sección 4.5).

Reacciones anafilácticas

Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más reactivos a la exposición repetida a dichos alérgenos, y no responder a las dosis habituales de adrenalina que se utilizan para tratar las reacciones anafilácticas.

Desprendimiento coroideo

Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de un tratamiento supresor del humor acuoso (p. ej., timolol, acetazolamida), con posterioridad a intervenciones filtrantes.

Anestesia quirúrgica

Las preparaciones oftálmicas betabloqueantes pueden bloquear los efectos sistémicos beta-agonistas, p. ej., de la adrenalina. El anestesista debe estar informado si el paciente está recibiendo timolol.

Tratamiento concomitante

Timolol puede interaccionar con otros medicamentos (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración local de dos betabloqueantes ni de dos prostaglandinas.

Efectos oculares

Latanoprost puede provocar un cambio gradual en el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con el colirio de latanoprost, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16%-20% del total de pacientes tratados con Latanoprost/Timolol durante un periodo de un año (basado en la evidencia obtenida de fotografías). Este efecto se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón, azul-marrón o gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Normalmente, la pigmentación marrón que rodea la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris puede adquirir, en su totalidad o parcialmente, un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos azul, gris, verde o marrón homogéneo, este cambio sólo se ha observado en ocasiones excepcionales en los ensayos clínicos realizados con latanoprost durante dos años de tratamiento.

El cambio del color del iris ocurre de forma lenta y puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica.

No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris después del cese del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.

Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento.

No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris.

Antes de comenzar el tratamiento, se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede resultar en una heterocromía permanente.

No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular, crónico de ángulo cerrado o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario.

El latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Por tanto, en estos casos se recomienda utilizar Latanoprost/Timolol con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.

Latanoprost debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética, y debe evitarse su utilización en casos de queratitis activa por herpes simple y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente asociada específicamente con análogos de prostaglandinas.

Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluidos casos de edema macular quistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar un edema macular. Latanoprost/Timolol debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.

Dopaje:

Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene timolol, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje.

Uso de lentes de contacto

Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals contiene cloruro de benzalconio, conservante frecuentemente utilizado en los productos oftálmicos. El cloruro de benzalconio ha dado lugar a algunos casos de queratitis puntiforme y/o queratitis ulcerativa tóxica, y puede causar irritación ocular y se sabe que altera el color de las lentes de contacto blandas. Se recomienda la estrecha monitorización en el caso de uso frecuente o prolongado de Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals en aquellos pacientes que presenten ojos secos o trastornos que afecten a la córnea. Las lentes de contacto pueden absorber el cloruro de benzalconio y se deben retirar antes de la aplicación de Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals, pero pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones con Latanoprost/Timolol.

Se han documentado casos de elevaciones paradójicas en la presión intraocular después de la administración oftálmica concomitante de dos análogos de prostaglandina. Por tanto, no se recomienda la utilización de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.

Existe un efecto potencial aditivo que puede resultar en hipotensión y/o marcada bradicardia, cuando se administran soluciones oftálmicas betabloqueantes concomitantemente con antagonistas de los canales de calcio orales, agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos o guanetidina.

Se ha notificado un betabloqueo sistémico potenciado (p. ej., disminución de la frecuencia cardíaca, depresión) cuando se administra un tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (p. ej., quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos de los betabloqueantes sistémicos pueden potenciarse si se administra Latanoprost/Timolol a pacientes que ya están siendo tratados con un agente betabloqueante adrenérgico oral, por lo que no se recomienda la utilización de dos o más agentes betabloqueantes adrenérgicos tópicos.

Se ha notificado midriasis de manera ocasional, tras el uso concomitante de betabloqueantes oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

La reacción hipertensora ante la supresión brusca de la clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.

Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Latanoprost:

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de latanoprost en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos.

Timolol:

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debe utilizarse durante el embarazo excepto si se considera claramente necesario. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Los estudios epidemiológicos no han indicado la existencia de malformaciones pero muestran un riesgo de retraso en el crecimiento intra-uterino, cuando se administran betabloqueantes por vía oral. Adicionalmente, se han observado signos y síntomas del betabloqueo (p. ej., bradicardia, hipotensión, dificultad respiratoria e hipoglucemia) en neonatos, cuando se administran betabloqueantes antes del parto. Si se administra Latanoprost/Timolol antes del parto, se ha de monitorizar estrechamente a los neonatos durante los primeros días de vida.

Por consiguiente, Latanoprost/Timolol no se debe administrar durante el embarazo (ver sección 5.3). Lactancia

Los betabloqueantes se excretan en la leche materna. No obstante, a dosis terapéuticas de timolol en colirio, no es probable que aparezca cantidad suficiente en la leche materna que produzca síntomas clínicos de betabloqueo en el recién nacido. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.

Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Por lo tanto, Latanoprost/Timolol no se debe utilizar durante la lactancia.

Fertilidad

En los estudios en animales no se ha observado que latanoprost ni timolol ejerzan ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La instilación del colirio puede dar lugar a una visión borrosa transitoria. Hasta que este efecto remita, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En los datos procedentes de la fase de extensión de los ensayos clínicos pivotales de latanoprost/timolol, el

16%-20% de los pacientes manifestaron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser permanente. En un estudio de seguridad abierto de latanoprost de 5 años de duración, el 33% de los pacientes manifestaron pigmentación del iris (ver sección 4.4). El resto de reacciones adversas oculares son, en general, transitorias y ocurren tras la administración de la dosis. En el caso del timolol, los efectos adversos más graves son de naturaleza sistémica e incluyen bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.

Como otros medicamentos oftálmicos administrados por vía tópica, timolol se absorbe y pasa a la circulación sistémica. Esto puede causar efectos adversos similares a los observados con agentes betabloqueantes sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración tópica oftálmica es menor que en la administración sistémica. Las reacciones adversas enumeradas incluyen reacciones observadas dentro de la clase de los betabloqueantes oftálmicos.

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que se han observado en los ensayos clínicos con latanoprost y timolol.

Se han clasificado las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos y por frecuencias, de la siguiente manera:

>1/10

>1/100 y < 1/10 >1/1.000 y < 1/100 >1/10.000 y < 1/1.000 <1/10.000

No puede estimarse a partir de los datos disponibles

Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes:    cefalea.

Trastornos oculares:

Muy frecuentes:    aumento de la pigmentación del iris.

Frecuentes: irritación ocular (incluidos pinchazos, quemazón y picor), dolor ocular.

Poco frecuentes: hiperemia ocular, conjuntivitis, visión borrosa, aumento del lagrimeo, blefaritis,trastornos de la córnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.

Se han notificado reacciones adversas adicionales, específicas de la utilización individual de cada uno de los componentes del medicamento, tanto en estudios clínicos como en notificaciones espontáneas o en la bibliografía disponible.

En el caso de latanoprost, son las siguientes:

Infecciones e infestaciones:

Queratitis herpética.

Trastornos del sistema nervioso:

Mareos.

Trastornos oculares:

Alteración en el vello de las pestañas (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad), erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbitario, iritis/uveítis, edema macular (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de riesgo conocidos de edema macular), sequedad ocular, queratitis, edema de la córnea y erosiones en la

córnea, desviación de las pestañas, que a veces causa irritación ocular, quiste en el iris, fotofobia, cambios periorbitales y en los párpados que resultan en una mayor profundidad del surco del párpado.

Trastornos cardíacos:

Agravamiento de la angina en pacientes con enfermedad preexistente, palpitaciones.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Asma, exacerbación de asma, disnea.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Oscurecimiento de la piel palpebral.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Dolor en las articulaciones, dolor muscular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Dolor torácico.

En el caso de timolol, son las siguientes:

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, erupción cutánea local y generalizada, prurito, reacción anafiláctica.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Hipoglucemia.

Trastornos psiquiátricos:

Insomnio, depresión, pesadillas, pérdida de memoria.

Trastornos del sistema nervioso:

Síncope, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, aumento de los signos y los síntomas de miastenia gravis, mareos, parestesia y cefalea.

Trastornos oculares:

Signos y síntomas de irritación ocular (p. ej., quemazón, pinchazos, picor, lagrimeo, enrojecimiento), blefaritis, queratitis, visión borrosa y desprendimiento coroideo tras cirugía de filtración (ver sección 4.4), disminución de la sensibilidad de la córnea, sequedad de ojos, erosión corneal, ptosis, diplopía.

Trastornos del oído y del laberinto:

Tinnitus.

Trastornos cardíacos:

Bradicardia, dolor torácico, palpitaciones, edema, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo auriculoventricular, parada cardíaca, insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares:

Hipotensión, fenómeno de Raynaud, frío en pies y manos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Broncoespasmo (particularmente en pacientes con una enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos.

Trastornos gastrointestinales:

Disgeusia, náuseas, dispepsia, diarrea, sequedad de boca, dolor abdominal, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Mialgia.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Disfunción sexual, disminución de la libido.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Astenia/ cansancio.

En pacientes con un daño significativo de la córnea, se han notificado casos muy raros de calcificación corneal asociados al uso de colirios que contienen fosfatos.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosis con latanoprost/timolol.

Los síntomas de la sobredosis sistémica con timolol son: bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y parada cardíaca. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.

Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a sobredosis con latanoprost.

La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental de latanoprost:

Tratamiento: lavado gástrico si es necesario. Realizar un tratamiento sintomático.

Latanoprost sufre un metabolismo exhaustivo durante su primer paso por el hígado. La perfusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no indujo síntomas, pero una dosis de 5,5 - 10 microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, mareos, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron sin tratamiento en menos de 4 horas después de finalizar la perfusión.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Oftalmológicos, antiglaucomatosos y mióticos, betabloqueantes - timolol, en combinación; código ATC: S01ED51

Mecanismo de acción

Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos componentes disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción diferentes, y el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de los dos componentes administrados individualmente.

Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F_2alfa, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción consiste en

un aumento del drenaje uveoescleral. Además, se ha observado en humanos un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). Latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hematoacuosa o la circulación sanguínea intraocular. El tratamiento crónico con latanoprost en ojos de monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografías fluoresceínicas. Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.

Timolol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no específico), que carece de actividad significativa simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar.

No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo beta-adrenérgico endógeno. No se ha observado que timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hematoacuosa a las proteínas plasmáticas. En conejos, después de un tratamiento crónico, timolol carecía de efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional.

Efectos farmacodinámicos

Eficacia clínica y seguridad

En los estudios de determinación de la dosis realizados, latanoprost/timolol produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media, en comparación con latanoprost y timolol administrados una vez al día como monoterapia. En dos ensayos clínicos bien controlados, doblemente enmascarados, de seis meses de duración, el efecto reductor de la PIO de latanoprost/timolol se ha comparado con la monoterapia con latanoprost y timolol en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mm Hg. Después de un periodo continuado de entre 2 y 4 semanas de tratamiento con timolol (en el que se obtuvo una disminución media de la PIO de 5 mm Hg desde el inicio de la inclusión de pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1, 2,0 y 0,6 mm Hg, después de 6 meses de tratamiento con latanoprost y timolol (administrados dos veces al día), respectivamente. El efecto reductor de la PIO producido por latanoprost/timolol se mantuvo a lo largo de las prolongaciones abiertas de estos estudios realizadas durante un periodo de 6 meses.

Los datos existentes sugieren que la administración vespertina puede ser más eficaz para reducir la PIO que la administración matutina. No obstante, cuando se considere recomendar la administración vespertina o matutina, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como la probabilidad de que cumpla o no con el tratamiento.

En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz.

La acción de Latanoprost/Timolol Mylan Pharmaceuticals se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor de la PIO adecuado durante un periodo máximo de 24 horas tras la administración de la dosis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Latanoprost

Absorción

Latanoprost es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis por las esterasas de la córnea se transforma en ácido de latanoprost, que es la molécula biológicamente activa. El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea.

Distribución

Los estudios realizados en los seres humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso, de unos 15 a 30 ng/ml, se alcanza aproximadamente a las dos horas de la administración tópica de latanoprost solo. En monos, después de la administración tópica, latanoprost se distribuye principalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados.

Biotransformación

El aclaramiento plasmático del ácido de latanoprost es de 0,40 l/h/kg y su volumen de distribución es pequeño, de 0,16 l/kg, por lo que la semivida plasmática es corta, de 17 minutos. Después de la administración ocular tópica, la biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost es del 45%. El ácido de latanoprost muestra una unión a proteínas plasmáticas del 87%.

Eliminación

En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. En los estudios con animales, los principales metabolitos (1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor) ejercen una actividad biológica nula o débil, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina.

Timolol

Absorción

Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una concentración plasmática máxima de 1 ng/ml a los 10 20 minutos de la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo una vez al día (300 microgramos/día).

Distribución

La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio.

Biotransformación

La semivida plasmática del timolol es de aproximadamente 6 horas.

Eliminación

Timolol se metaboliza de forma exhaustiva en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.

Latanoprost/Timolol

No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque entre 1 y 4 horas después de la administración de latanoprost/timolol y en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de aproximadamente el doble de la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales están bien establecidos. No se observaron reacciones adversas oculares o sistémicas en los conejos tratados tópicamente con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y de timolol. Los estudios sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial cancerígeno realizados con cada uno de los componentes no revelaron ningún riesgo especial para los seres humanos. Latanoprost no afectó a la curación de las heridas de la córnea en conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en conejos y monos al administrarse con una frecuencia mayor que una vez al día.

Latanoprost no ha provocado efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra ni posee potencial teratógeno en ratas y conejos. No se observó embriotoxicidad en las ratas tratadas con dosis intravenosas máximas de 250 microgramos/kg/día. Sin embargo, las dosis intravenosas iguales o superiores a 5

microgramos/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron una toxicidad embriofetal en conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de reabsorción tardía y abortos, así como por una reducción en el peso de los fetos. Timolol no evidenció efectos sobre la fertilidad de las ratas macho y hembra, ni potencial teratógeno en ratones, ratas y conejos.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Cloruro de benzalconio

Dihidrógeno fosfato de sodio monohidrato

Fosfato disódico anhidro

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)

6.2    Incompatibilidades

Los estudios in vitro realizados han mostrado que se produce una precipitación cuando latanoprost se mezcla con colirios que contienen tiomersal. Si dichos medicamentos se utilizan concomitantemente con Latanoprost/Timolol, los colirios deberán administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.

6.3    Periodo de validez

Frasco sin abrir: 2 años.

Después de abrir el frasco por primera vez: 4 semanas.

Condiciones de conservación del producto tras la primera apertura: ver sección 6.4.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Antes de la apertura conservar el frasco en nevera (entre 2°C y 8°C).

Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Condiciones de conservación del producto tras la primera apertura del frasco: No conservar a temperatura superior a 25 °C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco cuentagotas de polietileno de baja densidad (LDPE) redondo y translúcido, con un gotero translúcido de LDPE y un tapón de rosca de polietileno de alta densidad (HDPE) amarillo, con capuchón exterior y testigo de apertura. Cada frasco contiene 2,5 ml de colirio.

Tamaños de envases:

Envase de 1 frasco de 2,5 ml Envase de 3 frascos de 2,5 ml Envase de 6 frascos de 2,5 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna precaución especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2014.

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