Latanoprost/Timolol Combix 50 Microgramos/Ml 5 Mg/Ml Colirio En Solucion
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Latanoprost/Timolol Combix 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
1 ml de solución contiene 50 microgramos de latanoprost y 6,8 mg de maleato de timolol, equivalentes a 5 mg de timolol.
2.5 ml de colirio en solución (contenido de un frasco) contiene 125 microgramos de latanoprost y 17 mg de maleato de timolol, equivalente a 12,5 mg de timolol.
Excipiente con efecto conocido:
1 ml de solución contiene 0,2 mg de cloruro de benzalconio.
2.5 ml de solución (contenido de un frasco) contiene 0,5 mg de cloruro de benzalconio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Colirio en solución.
La solución es un líquido transparente e incoloro, sin partículas visibles, con un pH entre 5,7 y 6,3 y una osmolalidad de 260 - 320 mosmol/kg.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Reducción de la presión intraocular (PIO) en pacientes con glaucoma de ángulo abierto e hipertensión ocular, que responden de forma insuficiente a los betabloqueantes tópicos o a análogos de prostaglandinas.
4.2 Posología y forma de administración
Vía oftálmica.
Posología
Dosis recomendada para adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)
La dosis terapéutica recomendada es de una gota en el (los) ojo(s) afectado(s) una vez al día.
Si se olvida una dosis, el tratamiento debe continuar con la administración de la siguiente dosis de la forma habitual. La dosificación no debe exceder de una gota una vez al día en el (los) ojo(s) afectado(s).
Cuando se utiliza oclusión nasolacrimal o se cierra el párpado durante 2 minutos, la absorción sistémica se reduce. Esto puede hacer que disminuyan las reacciones adversas sistémicas y aumente la actividad local.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Latanoprost/timolol Combix en niños y en adolescentes.
Forma de administración
Evitar el contacto con lentes de contacto blandas.
Las lentes de contacto deben retirarse antes de instilar las gotas, y pueden volver a colocarse transcurridos 15 minutos (ver sección 4.4).
En el caso de estar utilizando más de un medicamento oftálmico tópico, dichos medicamentos deben administrarse con un intervalo de al menos cinco minutos.
Instrucciones de uso
Se debe informar a los pacientes que tienen que lavarse las manos antes de su uso y que deben evitar que la punta del frasco entre en contacto con el ojo o con zonas adyacentes.
También se debe informar a los pacientes que los colirios, si se usan incorrectamente, pueden contaminarse con bacterias que, se sabe, frecuentemente producen infecciones oculares. El uso de colirios contaminados puede producir daño grave en el ojo, y posteriormente, pérdida de visión.
1. Antes de abrir el frasco por primera vez, asegúrese que el tapón esté intacto.
2. Abra el frasco girando el tapón hacia la izquierda.
3. Incline la cabeza y tire suavemente del párpado inferior hacia abajo para formar una bolsa entre el ojo y el párpado.
4. Mantenga el frasco hacia abajo y presione suavemente con los dedos pulgar e índice el centro del frasco hasta que caiga una gota en la bolsa. NO DEJE QUE EL OJO O EL PÁRPADO TOQUEN EL GOTERO.
5. Repetir los pasos 3 y 4 en el otro ojo si su médico le ha dicho que lo haga.
Vuelva a poner el tapón en el frasco y gírelo. No lo apriete demasiado.
4.3 Contraindicaciones
Latanoprost/Timolol Combix está contraindicado en pacientes con:
- Enfermedades reactivas de las vías aéreas, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave
- Bradicardia sinusal, disfunción del nodo sinusal y bloqueo senoauricular, bloqueo aurículo-ventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos. Insuficiencia cardíaca manifiesta, shock cardiogénico.
Hipersensibilidad a los principios activos, latanoprost o timolol, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Efectos sistémicos
Al igual que ocurre con otros medicamentos oftálmicos aplicados tópicamente, timolol se absorbe sistémicamente. Debido a la presencia del componente betaadrenérgico, timolol, se pueden producir reacciones adversas cardiovasculares, pulmonares y de otro tipo iguales a las que se observan con los agentes bloqueantes beta-adrenérgicos sistémicos. La incidencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración tópica oftálmica es menor que tras la administración sistémica. Para disminuir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
Trastornos cardiacos
En pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad cardiaca coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) e hipotensión, el tratamiento con betabloqueantes debe evaluarse de
forma crítica y debe considerarse el tratamiento con otros principios activos. Los pacientes con enfermedades cardiovasculares deben ser controlados para detectar signos de agravamiento de estas enfermedades y de reacciones adversas.
Debido al efecto negativo en el tiempo de conducción, los betabloqueantes deben administrarse con precaución en pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.
Trastornos vasculares
Los pacientes con trastornos/alteraciones graves de la circulación periférica (por ejemplo, formas graves de la enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud) deben ser tratados con precaución.
Trastornos respiratorios
Tras la administración de algunos beta-bloqueantes oftálmicos, se han notificado casos de reacciones respiratorias, incluyendo muerte debida a broncoespasmo en pacientes con asma.
Latanoprost/Timolol Combix debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve/moderada, y sólo si el beneficio potencial supera al riesgo potencial.
Hipoglucemia/diabetes
Los beta-bloqueantes deben administrarse con precaución a pacientes que presentan hipoglucemias espontáneas o a pacientes con diabetes lábil, ya que los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de hipoglucemia aguda.
Los betabloqueantes también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo.
Enfermedades corneales
Los beta-bloqueantes oftálmicos pueden inducir sequedad de ojos. Los pacientes con enfermedades corneales deben ser tratados con precaución.
Otros agentes beta-bloqueantes
El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra timolol a pacientes que ya están siendo tratados con un beta-bloqueante sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser observada estrechamente. No se recomienda la utilización de dos bloqueantes beta- adrenérgicos tópicos (ver sección 4.5).
Reacciones anafilácticas
Durante el tratamiento con betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas graves a diversos alergenos, pueden ser más reactivos a los cambios repetidos con dichos alergenos y no responder a las dosis habituales de adrenalina utilizadas para tratar las reacciones anafilácticas.
Desprendimiento coroideo
Se han notificado casos de desprendimiento coroideo con la administración de un tratamiento supresor del humor acuoso (por ejemplo, timolol, acetazolamida), con posterioridad a procedimientos de filtración.
Anestesia quirúrgica
Las preparaciones de beta-bloqueantes oftálmicas pueden bloquear el efecto beta-agonista sistémico, por ejemplo de la adrenalina. El anestesista debe ser informado si al paciente se le está administrando timolol.
Tratamiento concomitante
Timolol puede interaccionar con otros medicamentos, ver también sección 4.5.
Efectos oculares
Latanoprost puede cambiar gradualmente el color de los ojos al aumentar la cantidad de pigmento marrón en el iris. De manera similar a la experiencia obtenida con el colirio de latanoprost, se observó un incremento de la pigmentación del iris en un 16-20 % del total de pacientes tratados con latanoprost/timolol durante un periodo de un año (basado en la evidencia obtenida de fotografías). Este efecto se ha observado fundamentalmente en pacientes con iris de coloración mixta, es decir, verde-marrón, amarillo-marrón o azul/gris-marrón, y se debe a un aumento del contenido de melanina en los melanocitos del estroma del iris. Normalmente, la pigmentación marrón alrededor de la pupila se extiende concéntricamente hacia la periferia de los ojos afectados, pero el iris entero o parte del mismo puede adquirir un color más marrón. En los pacientes que presentan un color de ojos homogéneamente azul, gris, verde o marrón, este cambio sólo se ha observado raramente en los ensayos clínicos realizados con latanoprost durante 2 años de tratamiento.
El cambio del color del iris ocurre de forma lenta y puede no ser perceptible durante varios meses o años y no se ha asociado con ningún síntoma ni alteración patológica.
No se ha observado un aumento posterior en la pigmentación marrón del iris tras la interrupción del tratamiento, pero el cambio de color resultante puede ser permanente.
Los nevus y las pecas del iris no se han visto afectados por el tratamiento.
No se ha observado acumulación de pigmento en la malla trabecular ni en ninguna otra parte de la cámara anterior, pero los pacientes deben ser examinados regularmente y, dependiendo de la situación clínica, el tratamiento puede suspenderse si continúa el aumento de la pigmentación del iris.
Antes de comenzar el tratamiento, se debe informar a los pacientes de la posibilidad de un cambio en el color del ojo. El tratamiento unilateral puede producir una heterocromía permanente.
No se dispone de experiencia documentada relativa al uso de latanoprost en el glaucoma inflamatorio, neovascular, crónico de ángulo cerrado o congénito, en el glaucoma de ángulo abierto de pacientes pseudofáquicos ni en el glaucoma pigmentario. Latanoprost tiene muy poco o ningún efecto sobre la pupila, pero no existe experiencia documentada en los casos de ataque agudo de glaucoma de ángulo cerrado. Por ello, en estos casos se recomienda utilizar Latanoprost/timolol Combix con precaución hasta que se disponga de una mayor experiencia.
Latanoprost debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis herpética y debería evitarse en casos de queratitis activa por herpes simple y en pacientes con antecedentes de queratitis herpética recurrente específicamente asociada con análogos de prostaglandinas.
Durante el tratamiento con latanoprost se han notificado casos de edema macular, incluyendo casos de edema macular cistoide. Estos casos corresponden principalmente a pacientes afáquicos, a pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino o a pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar un edema de mácula. Latanoprost/timolol Combix debe ser utilizado con precaución en estos pacientes.
Test antidopaje:
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene timolol , que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control del dopaje .
.<ítp.
Uso de lentes de contacto
Latanoprost/timolol Combix contiene cloruro de benzalconio, conservante que se emplea frecuentemente en los productos oftálmicos. Se ha notificado que el cloruro de benzalconio causa queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica y puede causar irritación ocular y decoloración de las lentes de contacto blandas. Se requiere hacer un estrecho seguimiento de aquellos pacientes con ojo seco o con trastornos en los que la córnea esté afectada, que utilicen Latanoprost/timolol Combix con frecuencia o durante un periodo de tiempo prolongado.
Evitar el contacto con lentes de contacto blandas.
Retirar las lentes de contacto antes de aplicar latanoprost/timolol y esperar, al menos, 15 minutos antes de volver a ponérselas.
Se sabe que decolora las lentes de contacto blandas (ver sección 4.2).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones de medicamentos con latanoprost/timolol.
Se han notificado aumentos paradójicos de la presión intraocular tras la administración concomitante por vía oftálmica de dos análogos de prostaglandinas. Por tanto, no se recomienda la utilización de dos o más prostaglandinas, análogos de prostaglandinas o derivados de prostaglandinas.
El efecto sobre la presión intraocular o los conocidos efectos sistémicos por bloqueo de los receptores beta pueden potenciarse si se administra Latanoprost/timolol Combix a pacientes que ya están siendo tratados con un bloqueante beta-adrenérgico oral, por lo que no se recomienda la utilización de dos o más bloqueantes beta-adrenérgicos por vía oftálmica.
Se ha notificado ocasionalmente midriasis como resultado del uso concomitante de timolol y epinefrina.
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones de medicamentos con timolol.
Existe un posible efecto aditivo, que produciría hipotensión y/o bradicardia marcada, si se administran simultáneamente soluciones oftálmicas beta-bloqueantes con bloqueantes de los canales de calcio orales, bloqueantes beta-adrenérgicos, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glucósidos digitálicos, parasimpaticomiméticos, guanetidina.
La reacción hipertensora ante la supresión brusca de clonidina puede potenciarse con la administración de betabloqueantes.
Los betabloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglucemiante de los agentes antidiabéticos. Los betabloqueantes pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglucemia (ver sección 4.4).
Se ha notificado un posible bloqueo sistémico de los receptores beta (p. ej., disminución de la frecuencia cardiaca, depresión) durante el tratamiento concomitante con inhibidores de CYP2D6 (p. ej., quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo
Latanoprost:
No existen datos suficientes sobre el uso de latanoprost en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.
Timolol:
No hay datos adecuados sobre el uso de timolol en mujeres embarazadas. Timolol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
Los estudios epidemiológicos no han revelado la existencia de malformaciones pero muestran un riesgo de crecimiento intrauterino tardío cuando se administran betabloqueantes por vía oral. Además se han observado en neonatos, signos y síntomas de bloqueo de los receptores beta (p. ej., bradicardia, hipotensión, distress respiratorio e hipoglucemia) cuando se administran betabloqueantes hasta el parto. Si se administra Latanoprost/timolol Combix hasta el parto, el neonato debe ser monitorizado estrechamente durante los primeros días de vida.
Por tanto, no debe utilizarse Latanoprost/timolol Combix durante el embarazo (ver sección 5.3).
Lactancia
Los beta-bloqueantes se excretan en la leche materna. Sin embargo la dosis terapéutica de timolol en solución, no es cantidad suficiente para estar presente en la leche materna y producir síntomas clínicos de bloqueo de receptores beta en el niño. Para reducir la absorción sistémica, ver sección 4.2.
Por tanto, no se debe administrar
Latanoprost y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna. Latanoprost/timolol Combix a mujeres en periodo de lactancia.
Fertilidad
Latanoprost:
No se han establecido los efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra.
Timolol:
No se han demostrado efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Latanoprost/timolol Combix sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
La instilación del colirio puede dar lugar a visión borrosa transitoria. Hasta que este efecto pase, los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
En el caso de latanoprost, la mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con el sistema ocular. En los datos procedentes de la fase de extensión de los ensayos de latanoprost/timolol, el 16% -20% de los pacientes desarrollaron un aumento de la pigmentación del iris, que puede ser permanente. En un estudio de seguridad abierto de latanoprost de 5 años de duración, el 33% de los pacientes desarrollaron pigmentación del iris (ver sección 4.4). Otras reacciones adversas oculares son, en general, transitorias y ocurren tras la administración de la dosis. En el caso de timolol, las reacciones adversas más graves son de naturaleza
sistémica, incluyendo bradicardia, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, broncoespasmo y reacciones alérgicas.
Al igual que ocurre con otros medicamento oftálmicos de aplicación tópica, timolol se absorbe en la circulación sistémica. Esto puede causar efectos sistémicos no deseables similares a los observados con los beta-bloqueantes sistémicos. La incidencia de las reacciones adversas sistémicas tras la administración oftálmica tópica es más baja que tras la administración sistémica. Las reacciones adversas enumeradas incluyen reacciones observadas dentro de la clase de beta-bloqueantes oftálmicos.
A continuación se enumeran las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con latanoprost/timolol, observadas en los ensayos clínicos.
Las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, de la siguiente manera:
Muy frecuentes (>1/10)
Frecuentes (>1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema nervioso:
Poco frecuentes: cefalea.
Trastornos oculares:
Muy frecuentes: aumento de la pigmentación del iris.
Frecuentes: irritación ocular (incluyendo escozor, quemazón y picor), dolor ocular.
Poco frecuentes: hiperemia ocular, conjuntivitis, visión borrosa, aumento del lagrimeo, blefaritis, alteraciones en la córnea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Poco frecuentes: erupción cutánea, prurito.
Se han notificado reacciones adversas adicionales, específicas de la utilización individual de cada uno de los componentes de latanoprost/timolol, tanto en ensayos clínicos como en notificaciones espontáneas y en las referencias bibliográficas disponibles.
En el caso de latanoprost, son las siguientes:
Infecciones e infestaciones:
Queratitis herpética
Trastornos del sistema nervioso:
Mareo
Trastornos oculares:
Cambios en las pestañas y del vello (aumento de la longitud, grosor, pigmentación y cantidad), erosiones epiteliales puntiformes, edema periorbitario, iritis/uveítis, edema macular (en pacientes afáquicos, en pacientes pseudofáquicos con roturas en la cápsula posterior del cristalino, o en pacientes con factores de
riesgo conocidos de edema macular), sequedad ocular, queratitis, edema de la córnea y erosiones en la córnea, crecimiento desviado de las pestañas, provocando a veces irritación ocular, quiste en el iris.
Trastornos cardíacos:
Agravamiento de la angina en pacientes con enfermedad preexistente, palpitaciones.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Asma, exacerbación de asma, disnea.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Oscurecimiento de la piel palpebral.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Artralgia, dolor muscular.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Dolor torácico.
En el caso de timolol, son las siguientes:
Trastornos del sistema inmunológico:
Reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema, urticaria, erupciones locales y generalizadas, prurito, reacción anafiláctica.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:
Hipoglucemia
Trastornos psiquiátricos:
Insomnio, depresión, pesadillas, pérdida de memoria Trastornos del sistema nervioso:
Síncope, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, aumento de los signos y síntomas de miastenia gravis, mareos, parestesia, cefalea.
Trastornos oculares:
Signos y síntomas de irritación ocular (p. ej., quemazón, escozor, picor, lagrimeo, enrojecimiento), blefaritis, queratitis, visión borrosa y desprendimiento coroideo tras cirugía de filtración (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), disminución de la sensibilidad de la córnea, sequedad de ojos, erosión corneal, ptosis, diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto:
Tinnitus
Trastornos cardíacos:
Bradicardia, dolor torácico, palpitaciones, edema, arritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, bloqueo aurículo-ventricular, parada cardíaca, insuficiencia cardiaca.
Trastornos vasculares:
Hipotensión, fenómeno de Raynaud pies y manos fríos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
Broncoespasmo (particularmente en pacientes con una enfermedad broncoespástica preexistente), disnea, tos.
Trastornos gastrointestinales:
Disgeusia, náuseas, dispepsia, diarrea, sequedad de boca, dolor abdominal, vómitos.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de la psoriasis, erupción cutánea.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:
Mialgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:
Disfunción sexual, disminución de la libido.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Astenia/fatiga
4.9 Sobredosis
No se dispone de datos en seres humanos en relación con una sobredosis con Latanoprost/timolol Combix. Los síntomas de sobredosis sistémica con timolol son:
Bradicardia, hipotensión, broncoespasmo y parada cardíaca. Si se produjeran estos síntomas, se debe realizar un tratamiento sintomático y de soporte. Los estudios realizados han demostrado que timolol no se dializa fácilmente.
Aparte de la irritación ocular y de la hiperemia conjuntival, no se conocen otros efectos adversos oculares o sistémicos debidos a sobredosis con latanoprost.
La siguiente información puede ser útil en caso de ingestión accidental por vía oral de latanoprost: Tratamiento:
Lavado gástrico si es necesario. Realizar un tratamiento sintomático. Latanoprost sufre un extenso metabolismo de primer paso hepático. La perfusión intravenosa de 3 microgramos/kg en voluntarios sanos no produjo síntomas, pero una dosis de 5,5 - 10 microgramos/kg produjo náuseas, dolor abdominal, mareos, fatiga, sofocos y sudoración. Estos síntomas fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron sin tratamiento en 4 horas después de finalizar la perfusión.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico
Oftalmológicos -agentes betabloqueantes-timolol, en combinación. Código ATC: S01ED51
Mecanismo de acción
Latanoprost/Timolol Combix 50 microgramos/ml + 5 mg/ml colirio en solución contiene dos principios activos: latanoprost y maleato de timolol. Estos dos principios activos disminuyen la presión intraocular (PIO) elevada por mecanismos de acción diferentes, y el efecto combinado produce una reducción de la PIO mayor que la de cualquiera de los dos principios activos administrados por separado.
Latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2alfa, es un agonista selectivo del receptor prostanoide FP, que reduce la PIO aumentando el drenaje del humor acuoso. El principal mecanismo de acción consiste en un aumento del drenaje uveoescleral. Además, se ha observado que en el hombre existe un cierto aumento en el drenaje a través de la vía convencional (disminución de la resistencia trabecular a la salida del humor acuoso). Latanoprost carece de efectos significativos sobre la producción de humor acuoso, la barrera hemato-acuosa o la circulación sanguínea intraocular. El tratamiento crónico ocular con latanoprost en monos a los que se había realizado una extracción extracapsular del cristalino no afectó a los vasos sanguíneos retinianos, como se demostró mediante angiografías fluoresceínicas. Durante el tratamiento a corto plazo, latanoprost no indujo una pérdida de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos.
Timolol es un agente bloqueante de los receptores adrenérgicos beta-1 y beta-2 (no selectivo), que carece de actividad significativa simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio o estabilizadora de membrana. Timolol reduce la PIO disminuyendo la formación de humor acuoso en el epitelio ciliar.
No se ha establecido claramente el mecanismo de acción exacto, pero probablemente consista en la inhibición del aumento de la síntesis de AMP cíclico producido por un estímulo betaadrenérgico endógeno. No se ha encontrado que timolol afecte de un modo significativo a la permeabilidad de la barrera hemato-acuosa a las proteínas plasmáticas. En los conejos, después de un tratamiento crónico, timolol carecía de efectos sobre el flujo sanguíneo ocular regional.
Efectos farmacodinámicos
Efectos clínicos:
En los estudios de determinación de la dosis realizados, latanoprost/timolol produjo disminuciones significativamente mayores de la PIO diurna media, al compararlo con latanoprost y timolol administrados una vez al día en monoterapia. En dos ensayos clínicos bien controlados, doblemente enmascarados, de seis meses de duración, el efecto reductor de la PIO de latanoprost/timolol se ha comparado con la monoterapia con latanoprost y timolol, en pacientes con una PIO igual o superior a 25 mmHg. Después de un periodo continuado de 2 a 4 semanas de tratamiento con timolol (en el que se obtuvo una disminución media de la PIO de 5 mmHg desde el inicio de la inclusión de pacientes), se observaron descensos adicionales de la PIO diurna media de 3,1 con latanoprost/timolol, 2,0 con latanoprost y 0,6 mmHg con timolol (dos veces al día), tras 6 meses de tratamiento con latanoprost y timolol (dos veces al día), respectivamente. El efecto reductor de la PIO producido por latanoprost/timolol se mantuvo a lo largo de las prolongaciones abiertas de estos estudios realizadas durante un periodo de 6 meses.
Los datos existentes sugieren que la administración vespertina es más eficaz en la reducción de la PIO que la administración matutina. No obstante, cuando se considere realizar una recomendación de administración vespertina o matutina, se debe tener en cuenta el estilo de vida del paciente, así como el posible cumplimiento por parte del mismo.
En caso de que la combinación fija no sea suficientemente eficaz, los resultados de los estudios indican que la administración por separado de timolol dos veces al día y de latanoprost una vez al día puede ser eficaz.
La acción de la latanoprost/timolol se inicia en menos de 1 hora y el efecto máximo se produce entre las seis y las ocho horas siguientes. Después de la administración de múltiples tratamientos, se ha demostrado que existe un efecto reductor adecuado de la PIO durante un periodo máximo de 24 horas tras la administración de la dosis.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Latanoprost
Latanoprost es un profármaco en forma de éster isopropílico, inactivo por sí mismo, pero que después de su hidrólisis por las estearasas de la córnea se transforma en ácido de latanoprost, que es la molécula biológicamente activa.
El profármaco se absorbe bien a través de la córnea y todo el fármaco que llega al humor acuoso se hidroliza durante su paso a través de la córnea.
Los estudios realizados en humanos indican que la concentración máxima en el humor acuoso, de unos 15 a 30 ng/ml, se alcanza aproximadamente a las dos horas tras la administración tópica de latanoprost solo.
Tras la administración tópica en ojos de mono, latanoprost se distribuye fundamentalmente por el segmento anterior, la conjuntiva y los párpados.
El aclaramiento plasmático del ácido de latanoprost es de 0,40 l/h/kg y su volumen de distribución es pequeño (0,16 l/kg), dando lugar a una semivida plasmática corta, de 17 minutos. La biodisponibilidad sistémica del ácido de latanoprost tras la administración oftálmica tópica es del 45%. La unión del ácido de latanoprost a las proteínas plasmáticas es del 87%.
En el ojo no se produce prácticamente ningún metabolismo del ácido de latanoprost. El metabolismo principal tiene lugar en el hígado. En los estudios con animales los principales metabolitos, 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor, ejercen una actividad biológica nula o débil, y su excreción tiene lugar fundamentalmente en orina.
Timolol
La concentración máxima de timolol en el humor acuoso se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración tópica del colirio. Parte de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose una concentración plasmática máxima de 1 ng/ml a los 10-20 minutos tras la administración tópica de una gota de colirio en cada ojo una vez al día (300 microgramos/día). La semivida plasmática de timolol es de aproximadamente 6 horas. Timolol se metaboliza extensamente en el hígado. Los metabolitos se excretan en la orina junto con una parte de timolol inalterado.
Latanoprost/timolol
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre latanoprost y timolol, aunque, transcurridas de 1 a 4 horas tras la administración de latanoprost/timolol, y en comparación con la monoterapia, se ha observado un aumento de, aproximadamente el doble, en la concentración de ácido de latanoprost en el humor acuoso.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El perfil de seguridad ocular y sistémica de los dos principios activos, está bien establecido. No se observaron efectos adversos oculares o sistémicos en conejos tratados tópicamente con la combinación fija o con la administración concomitante de soluciones oftálmicas de latanoprost y de timolol. Los estudios
sobre farmacología de seguridad, genotoxicidad y carcinogenicidad realizados con cada uno de los componentes no revelaron riesgos especiales para los seres humanos. Latanoprost no afectó a la curación de las heridas de la córnea en los ojos de conejos, mientras que timolol sí inhibió el proceso en los ojos de conejo y de mono cuando se administró con una frecuencia superior a una vez al día.
Para latanoprost no se han establecido efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en ratas ni potencial teratogénico en ratas y conejos. No se observó embriotoxicidad en ratas después de dosis intravenosas de hsata 250 microgramos/kg/día. Sin embargo, las dosis iguales o superiores a 5 microgramos/kg/día de latanoprost (aproximadamente 100 veces la dosis clínica) produjeron toxicidad embriofetal en conejos, caracterizada por un aumento en la incidencia de resorciones tardías y abortos, así como por una reducción en el peso de los fetos. Timolol no mostró efectos sobre la fertilidad masculina y femenina en ratas, ni potencial teratogénico en ratones, ratas y conejos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Cloruro de sodio
Cloruro de benzalconio
Dihidrógeno fosfato sódico monohidrato
Fosfato disódico anhidro
Ácido clorhídrico 0,1N (para ajuste de pH a 6,0)
Hidróxido de sodio 0,1N (para ajuste de pH a 6,0)
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Los estudios in vitro realizados han mostrado que se produce una precipitación cuando latanoprost/ timolol se mezcla con colirios que contienen timerosal. Si dichos medicamentos se utilizan concomitantemente con Latanoprost/timolol Combix, los colirios se deben administrar con un intervalo de al menos cinco minutos.
6.3 Periodo de validez
Frasco cerrado: 2 años.
Tras la primera apertura del frasco: 4 semanas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
Tras la primera apertura del frasco:
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar el frasco en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frasco de LDPE con gotero de LDPE y tapón de rosca de HDPE.
Cada frasco gotero contiene 2,5 ml de solución.
Presentaciones:
Envase conteniendo 1 frasco de 2,5 ml
Envase conteniendo 3 frascos de 2,5 ml Envase conteniendo 6 frascos de 2,5 ml
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación Precauciones especiales de eliminación
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Combix, S.L.U.
C/ Badajoz, 2. Edificio 2
28223 Pozuelo de Alarcón (Madrid)
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
76.163
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Junio de 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2012
13 de 13