FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lamotrigina Amneal 25 mg comprimidos dispersables EFG Lamotrigina Amneal 50 mg comprimidos dispersables EFG Lamotrigina Amneal 100 mg comprimidos dispersables EFG Lamotrigina Amneal 200 mg comprimidos dispersables EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido dispersable de Lamotrigina Amneal 25 mg contiene 25 mg de lamotrigina.

Cada comprimido dispersable de Lamotrigina Amneal 50 mg contiene 50 mg de lamotrigina.

Cada comprimido dispersable de Lamotrigina Amneal 100 mg contiene 100 mg de lamotrigina.

Cada comprimido dispersable de Lamotrigina Amneal 200 mg contiene 200 mg de lamotrigina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido dispersable.

Comprimido dispersable de 25 mg

Comprimidos no recubiertos de color blanco a blanquecino, cuadrados con las esquinas redondeadas, marcados con “H” en la cara multifacetada y “80” en la cara lisa.

Las dimensiones son 6,5 x 6,5 mm.

Comprimido dispersable de 50 mg

Comprimidos no recubiertos de color blanco a blanquecino, cuadrados con las esquinas redondeadas, marcados con “H” en la cara multifacetada y “79” en la cara lisa.

Las dimensiones son 8 x 8 mm.

Comprimido dispersable de 100 mg

Comprimidos no recubiertos de color blanco a blanquecino, cuadrados con las esquinas redondeadas, marcados con “H” en la cara multifacetada y “78” en la cara lisa.

Las dimensiones son 10,5 x 10,5 mm.

Comprimido dispersable 200 mg

Comprimidos no recubiertos de color blanco a blanquecino, cuadrados con las esquinas redondeadas, marcados con “H” en la cara multifacetada y “77” en la cara lisa.

Las dimensiones son 13 x 13 mm.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Epilepsia:

Adultos y adolescentes de 13 años en adelante

•    Tratamiento complementario o en monoterapia de crisis parciales y crisis generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas.

•    Crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Lamotrigina está indicado como tratamiento complementario pero puede utilizarse como fármaco antiepiléptico (FAE) de inicio en el síndrome de Lennox-Gastaut.

.<56?.

Sflh

an

Niños y adolescentes de edades comprendidas entre 2 y 12 años

•    Tratamiento complementario de crisis parciales y crisis generalizadas, incluyendo crisis tónico-clónicas y crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

•    Monoterapia de crisis de ausencia típica.

Trastorno bipolar:

Adultos de 18 años en adelante

•    Prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar tipo I que experimenten predominantemente episodios depresivos (ver sección 5.1).

Lamotrigina Amneal no está indicado para el tratamiento agudo de episodios maniacos o depresivos.

4.2 Posología y forma de administración

Los comprimidos dispersables de Lamotrigina Amneal pueden masticarse, disolverse en una pequeña cantidad de agua (al menos la suficiente para cubrir el comprimido) o tragarse enteros con un poco de agua.

Si la dosis calculada de lamotrigina (por ejemplo para el tratamiento de epilepsia en niños o en pacientes con insuficiencia hepática) no equivale a comprimidos enteros, la dosis que se debe administrar es la correspondiente al número más bajo de comprimidos enteros.

En los casos en los que no sea factible conseguir la dosis con este medicamento, existen disponibles otras concentraciones, formas farmacéuticas y medicamentos.

Reinicio del tratamiento

Cuando se reinicie la terapia con Lamotrigina Amneal en pacientes que hayan suspendido el tratamiento por cualquier motivo, el médico debe valorar la necesidad de realizar una escalada de dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento, ya que el riesgo de que se produzca una erupción cutánea grave está relacionado con la administración de dosis iniciales elevadas y con la realización de escaladas de dosis superiores a las recomendadas para lamotrigina (ver sección 4.4). Cuanto mayor sea el intervalo de tiempo desde la última dosis, más se debe considerar la realización de una escalada de la dosis para alcanzar la dosis de mantenimiento. Cuando el intervalo de tiempo desde la retirada de lamotrigina sobrepase en cinco veces la semivida de eliminación del medicamento (ver sección 5.2), generalmente se debe volver a realizar una escalada a la dosis de mantenimiento de Lamotrigina Amneal, de acuerdo con la pauta posológica recomendada.

No se recomienda reiniciar el tratamiento con Lamotrigina Amneal en el caso de pacientes que previamente hayan interrumpido el tratamiento con lamotrigina debido a la aparición de erupciones cutáneas asociadas al tratamiento, a menos de que el beneficio potencial supere claramente al riesgo.

Epilepsia

La escalada de dosis recomendada y la dosis de mantenimiento para adultos y adolescentes de 13 años en adelante (Tabla 1) y para niños y adolescentes de entre 2 y 12 años (Tabla 2) se muestran a continuación. No se debe superar la dosis inicial ni la subsiguiente escalada de dosis debido al riesgo de que se produzca una erupción cutánea (ver sección 4.4).

Cuando se abandone el tratamiento con fármacos antiepilépticos (FAEs) administrados de forma concomitante, o cuando se añadan otros FAEs a tratamientos que ya contienen lamotrigina, se debe tener en cuenta el efecto de la administración o retirada de estos fármacos sobre la farmacocinética de lamotrigina (ver sección 4.5).

Tabla 1: Adultos y adolescentes de 13 años en adelante - pauta de tratamiento recomendada en epilepsia.

Pauta de tratamiento	Semanas 1+2	Semanas 3+4	Dosis de mantenimiento habitual
Monoterapia:	25 mg/día (una vez al día)	50 mg/día (una vez al día)	100 - 200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 50 -100 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. Algunos pacientes han necesitado tomar 500 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Terapia complementaria CON valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse con valproato con independencia del uso concomitante con otros medicamentos	12,5 mg/día (comprimido de 25 mg administrado en días alternos)	25 mg/día (una vez al día)	100 - 200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 25 - 50 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima.
Terapia complementaria SIN valproato y CON inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse sin valproato, pero puede utilizarse con: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir	50 mg/día (una vez al día)	100 mg/día (divididos en dos dosis)	200 - 400 mg/día (divididos en dos dosis) Para alcanzar la dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 100 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima. Algunos pacientes han necesitado tomar 700 mg/día para alcanzar la respuesta deseada.
Terapia complementaria SIN valproato y SIN inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse con otros medicamentos que no inhiban o induzcan la glucuronidación de lamotrigina de manera significativa	25 mg/día (una vez al día)	50 mg/día (una vez al día)	100-200 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis) Para alcanzar las dosis de mantenimiento, se puede aumentar la dosis en 50-100 mg como máximo, cada una o dos semanas hasta que se alcance la respuesta óptima.
En pacientes que toman medicamentos de lamotrigina (ver sección 4.5), se debe utili administración conjunta de lamotrigina coi		os que se desconoce la interacción farmacocinética con sar la pauta de tratamiento recomendada para la i valproato.

Se debe controlar el peso del niño para asegurar que se mantiene la dosis terapéutica y en caso de que se produzcan cambios en el peso del paciente, la dosis debe ajustarse. Es probable que los pacientes con edad comprendida entre dos y seis años requieran la dosis de mantenimiento más alta del rango recomendado.

Una vez se haya alcanzado el control epiléptico con el tratamiento complementario, los FAEs administrados de forma concomitante pueden ser retirados y los pacientes pueden continuar en monoterapia con Lamotrigina Amneal.

Debe tenerse en cuenta que con la presentación de comprimidos dispersables de 5 mg de lamotrigina no es posible iniciar el tratamiento con lamotrigina de forma exacta utilizando las guías de dosificación recomendadas en pacientes pediátricos que pesen menos de 17 kg.

Nota: Para Lamotrigina Amneal esta concentración no está autorizada en España

Niños menores de 2 años

La información de la que se dispone sobre la eficacia y seguridad de lamotrigina como terapia complementaria de crisis parciales en niños de edades comprendidas entre 1 mes y 2 años es limitada (ver sección 4.4). No se dispone de información en niños menores de 1 mes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Lamotrigina Amneal en niños menores de 2 años. En caso de que, en base a las necesidades clínicas, se tomara la decisión de iniciar el tratamiento en esta población, deben consultarse las secciones 4.4, 5.1 y 5.2.

Trastorno bipolar

En las siguientes tablas se describe la escalada de dosis recomendada y la dosis de mantenimiento para adultos de 18 años de edad en adelante. El régimen de transición supone la realización de una escalada de dosis de lamotrigina hasta que se alcance una dosis de mantenimiento estable a lo largo de 6 semanas (Tabla 3) después de lo cual, si está clínicamente indicado, se pueden retirar los otros fármacos psicótropos y/o FAEs que se estén administrando. (Tabla 4). Los ajustes de dosis tras añadir otros fármacos psicótropos y/o FAEs se detallan a continuación (Tabla 5). No se deben superar la dosis inicial ni la subsiguiente escalada de dosis debido al riesgo de que se produzca una erupción cutánea (ver sección 4.4).

Tabla 3: Adultos de 18 años en adelante - escalada de dosis recomendada hasta alcanzar una dosis diaria total de mantenimiento estable en el tratamiento del trastorno bipolar

Pauta de tratamiento	Semana 1 + 2	Semana 3 + 4	Semana 5	Dosis de estabilización (Semana 6)*
Monoterapia con lamotrigina O terapia complementaria SIN valproato y SIN inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse con otros medicamentos que no inhiban o induzcan la glucuronidación de lamotrigina de manera significativa	25 mg/día (una vez al día)	50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis)	100 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis)	200 mg/día - dosis habitual para lograr una respuesta óptima (una vez al día o divididos en dos dosis) Rango de dosis 100 - 400 mg/día empleadas en ensayos clínicos

Terapia complementaria CON valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):_

Esta pauta posológica debe utilizarse con valproato con independencia del uso concomitante con otros medicamentos	12,5 mg/día (comprimido de 25 mg administrado en días alternos)	25 mg/día (una vez al día)	50 mg/día (una vez al día o divididos en dos dosis)	100 mg/día - dosis habitual para lograr una respuesta óptima (una vez al día o divididos en dos dosis) Puede utilizarse una dosis máxima de 200 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica
Terapia complementaria SIN valproato y CON inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse sin valproato, pero puede utilizarse con: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir	50 mg/día (una vez al día)	100 mg/día (divididos en dos dosis)	200 mg/día (divididos en dos dosis)	300 mg/día en la semana 6, aumentando a la dosis habitual de 400 mg/día en la semana 7, si fuera necesario, para alcanzar la respuesta óptima (divididos en dos dosis)
En pacientes que toman fármacos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5), se debe utilizar la escalada de dosis recomendada para la administración conjunta de lamotrigina con valproato.

* La dosis de estabilización a alcanzar será modificada dependiendo de la respuesta clínica.

Tabla 4: Adultos a partir de 18 años - dosis diaria total de mantenimiento estable, seguida de la retirada de fármacos concomitantes en el tratamiento del trastorno bipolar Una vez que se ha logrado la dosis diaria de mantenimiento estable, el resto de los fármacos administrados conjuntamente pueden retirarse, según se describe a continuación:

Pauta de tratamiento	Dosis actual de estabilización de lamotrigina (anterior a la retirada)	Semana 1 (inicio de la retirada)	Semana 2	A partir de la semana 3 *
Retirada de valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina- ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina:
Cuando se retire el valproato, la dosis de lamotrigina debe aumentar hasta el doble de la dosis de estabilización, sin superar un incremento de más de 100 mg/semana	100 mg/día	200 mg/día	Mantener esta dosis (200 mg/día) (divididos en 2 dosis)
	200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día	Mantener esta dosis (400 mg/día)
Retirada de inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina:
Esta pauta posológica debe utilizarse cuando se retiren los siguientes fármacos: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir	400 mg/día	400 mg/día	300 mg/día	200 mg/día
	300 mg/día	300 mg/día	225 mg/día	150 mg/día
	200 mg/día	200 mg/día	150 mg/día	100 mg/día
Retirada de fármacos que NO inhiben o inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse cuando se retiren otros medicamentos que no inhiban o induzcan la glucuronidación de lamotrigina de manera significativa	Mantener la dosis alcanzada en la escalada de dosis (200 mg/día; divididos en dos dosis) (rango de dosis 100 - 400 mg/día)
En pacientes que toman fármacos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5), la pauta de tratamiento recomendada para lamotrigina es mantener inicialmente la dosis actual y ajustarla en base a la respuesta clínica.
* Si es necesario, la dosis se puede aumentar a 400 mg/día.

fifi»?

Tabla 5: Adultos a partir de 18 años - ajuste de la dosis diaria de lamotrigina tras añadir otros fármacos para el tratamiento del trastorno bipolar

No se dispone de experiencia clínica en el ajuste de la dosis diaria de lamotrigina tras añadir otros fármacos. Sin embargo, en base a los estudios de interacción realizados con otros fármacos, se pueden hacer las siguientes recomendaciones:

Pauta de tratamiento	Dosis actual de estabilización de lamotrigina (antes de la adición)	Semana 1 (empezando con la adición)	Semana 2	A partir de la semana 3
Adición de valproato (inhibidor de la glucuronidación de lamotrigina- ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina:
Esta pauta posológica debe utilizarse cuando se añada valproato con independencia del uso concomitante de otros medicamentos	200 mg/día	100 mg/día	Mantener esta dosis (100 mg/día)
	300 mg/día	150 mg/día	Mantener esta dosis (150 mg/día)
	400 mg/día	200 mg/día	Mantener esta dosis (200 mg/día)
Adición de inductores de glucuronidación de lamotrigina en pacientes que NO toman valproato (ver sección 4.5), dependiendo de la dosis original de lamotrigina:
Esta pauta posológica debe utilizarse cuando se añadan los siguientes fármacos, sin valproato: fenitoína carbamazepina fenobarbital primidona rifampicina lopinavir/ritonavir	200 mg/día	200 mg/día	300 mg/día	400 mg/día
	150 mg/día	150 mg/día	225 mg/día	300 mg/día
	100 mg/día	100 mg/día	150 mg/día	200 mg/día
Adición de fármacos que NO inhiben o inducen significantemente la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.5):
Esta pauta posológica debe utilizarse cuando se añadan otros medicamentos que no inhiban o induzcan la glucuronidación de lamotrigina de manera significativa	Mantener la dosis alcanzada en la escalada de dosis (200 mg/día; rango de dosis 100 - 400 mg/día)
En pacientes que toman medicamentos de los que se desconoce la interacción farmacocinética con lamotrigina (ver sección 4.5) se debe utilizar la pauta de tratamiento recomendada para la administración conjunta de lamotrigina con valproato.

Discontinuación de Lamotrigina Amneal en pacientes con trastorno bipolar En los ensayos clínicos, no se observó un aumento de la incidencia, gravedad o tipo de reacciones adversas producidas tras la finalización brusca del tratamiento con lamotrigina en comparación con placebo. Por lo tanto, los pacientes pueden interrumpir el tratamiento con Lamotrigina Amneal sin realizar una reducción gradual de la dosis.

Niños y adolescentes menores de 18 años

No se recomienda el uso de Lamotrigina Amneal en niños menores de 18 años de edad debido a la falta de datos de seguridad y eficacia (ver sección 4.4).

Recomendaciones generales de dosificación de Lamotrigina Amneal en poblaciones especiales de pacientes

Mujeres en tratamiento con anticonceptivos hormonales

El uso de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 pg/150 pg) aumenta aproximadamente el doble el aclaramiento de lamotrigina dando lugar a una disminución de los niveles de lamotrigina. Después de realizar la escalada de dosis, puede que sean necesarias dosis de mantenimiento más altas de lamotrigina (hasta incluso el doble) para conseguir una respuesta terapéutica máxima. Durante la semana libre de tratamiento con la píldora, se ha observado un aumento de los niveles de lamotrigina de hasta el doble. Los efectos adversos relacionados con la dosis no pueden ser excluidos. Por lo tanto, se recomienda como terapia anticonceptiva de primera línea, la utilización de anticonceptivos sin una semana libre de píldora (por ejemplo, uso de anticonceptivos hormonales administrados de forma continua o el uso de métodos no hormonales; ver secciones 4.4 y 4.5).

Inicio de tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que ya estén tomando la dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO estén tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina En la mayoría de los casos será necesario incrementar la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta incluso el doble (ver secciones 4.4 y 4.5). Desde el inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, se recomienda incrementar la dosis de lamotrigina de 50 a 100 mg/día cada semana, dependiendo de la respuesta clínica individual. No se debe superar este incremento de dosis, salvo que la respuesta clínica justifique la utilización de incrementos mayores. Se recomienda realizar mediciones de las concentraciones séricas de lamotrigina antes y después del inicio del tratamiento con anticonceptivos hormonales, para confirmar que la concentración basal de lamotrigina se mantiene. En caso necesario, deberá modificarse adecuadamente la dosis de lamotrigina. En aquellas mujeres que tomen anticonceptivos hormonales cuya pauta posológica incluya una semana libre de toma del anticonceptivo, se debe llevar a cabo una monitorización de los niveles séricos de lamotrigina durante la tercera semana de tratamiento p.ej.: en los días 15 a 21 del ciclo del anticonceptivo. Por lo tanto, se recomienda como terapia anticonceptiva de primera línea, la utilización de anticonceptivos sin una semana libre de toma del anticonceptivo (por ejemplo, uso de anticonceptivos hormonales administrados de forma continua o el uso de métodos no hormonales; ver secciones 4.4 y 4.5).

Cese del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que estén en tratamiento con dosis de mantenimiento de lamotrigina y NO estén tomando inductores de la glucuronidación de lamotrigina

En la mayoría de los casos será necesario reducir la dosis de mantenimiento de lamotrigina hasta incluso la mitad de la dosis (ver sección 4.4 y 4.5). Se recomienda una reducción gradual de la dosis diaria de lamotrigina de 50-100 mg cada semana (no excediendo el 25 % de la dosis diaria total por semana) durante un período de 3 semanas, a menos que la respuesta clínica indique otra cosa. Se recomienda realizar mediciones de las concentraciones séricas de lamotrigina antes y después del cese del tratamiento con anticonceptivos hormonales, para confirmar que la concentración basal de lamotrigina se mantiene. En mujeres que deseen dejar de tomar anticonceptivos hormonales cuya pauta posológica incluye una semana de intervalo libre de toma del anticonceptivo se debe llevar a cabo una monitorización de los niveles séricos de lamotrigina durante la tercera semana de tratamiento p.ej.: en los días 15 a 21 del ciclo del anticonceptivo. Las muestras para la evaluación de los niveles de lamotrigina después del cese permanente de la píldora anticonceptiva no se deben recoger durante la primera semana tras el cese de la píldora.

Inicio de tratamiento con lamotrigina en pacientes que estén tomando anticonceptivos hormonales La escalada de dosis debe seguir las pautas normales recomendadas descritas en las tablas.

Inicio y cese del tratamiento con anticonceptivos hormonales en pacientes que estén en tratamiento con dosis de mantenimiento de lamotrigina y TOMEN inductores de la glucuronidación de lamotrigina

Puede no ser necesario realizar ajustes de la dosis de mantenimiento recomendada de lamotrigina.

Uvo con atazanavir/ritonavir

No deberían ser necesarios ajustes en la escalada de dosis recomendada de lamotrigina cuando lamotrigina se añade a un tratamiento existente con atazanavir/ritonavir. En los pacientes que ya estén recibiendo dosis de mantenimiento de lamotrigina y no estén recibiendo inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina si se añade atazanavir/ritonavir, o disminuir dicha dosis si se interrumpe el tratamiento con atazanavir/ritonavir. Se debe realizar una monitorización de los niveles plasmáticos de lamotrigina antes y durante 2 semanas después de iniciar o interrumpir el tratamiento con atazanavir/ritonavir, para evaluar si es necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina (ver sección 4.5).

Uvo con lopinavir/ritonavir

No deberían ser necesarios ajustes en la escalada de dosis recomendada de lamotrigina cuando lamotrigina se añade a un tratamiento existente con lopinavir/ritonavir. En los pacientes que ya estén recibiendo dosis de mantenimiento de lamotrigina y no estén recibiendo inductores de la glucuronidación, puede ser necesario aumentar la dosis de lamotrigina si se añade lopinavir/ritonavir, o disminuir dicha dosis si se interrumpe el tratamiento con lopinavir/ritonavir. Se debe realizar una monitorización de los niveles plasmáticos de lamotrigina antes y durante 2 semanas después de iniciar o interrumpir el tratamiento con lopinavir/ritonavir, para evaluar si es necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina (ver sección 4.5).

Pervonav de edad avanzada (máv de 65 añov)

No es necesario realizar ningún ajuste de la posología con respecto a la pauta recomendada. La farmacocinética de lamotrigina en este grupo de edad no varía significativamente con respecto a la población adulta no mayor de 65 años (ver sección 5.2).

Invuficiencia renal

Se debe tener precaución al administrar lamotrigina a pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia renal terminal, la dosis inicial de lamotrigina debe tener en cuenta la medicación concomitante que esté tomando el paciente; en los pacientes con insuficiencia renal significativa pueden ser eficaces dosis de mantenimiento reducidas (ver sección 4.4 y 5.2).

Invuficiencia hepática

Las dosis iniciales, las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben reducir generalmente en aproximadamente un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh) y en un 75 % en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de la clasificación Child-Pugh). Las dosis posteriores utilizadas en la escalada de dosis y las dosis de mantenimiento se deben ajustar en función de la respuesta clínica (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Erupción cutánea

Se han comunicado casos de reacciones adversas cutáneas, que han ocurrido generalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento. La mayoría de las erupciones cutáneas son leves y autolimitadas, sin embargo también se han comunicado casos de erupciones cutáneas graves que requirieron hospitalización y la discontinuación de lamotrigina.

fifi»?

Estas reacciones han incluido erupciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (ver sección 4.8).

En estudios con adultos en los que se utilizaron las recomendaciones de dosificación de lamotrigina actuales, la incidencia de erupciones cutáneas graves es aproximadamente de 1 de cada 500 pacientes con epilepsia. Aproximadamente la mitad de estos casos se han notificado como Síndrome de Stevens-Johnson (1 de cada 1.000). En ensayos clínicos en pacientes con trastorno bipolar, la incidencia de erupción cutánea grave es aproximadamente 1 de cada 1.000.

El riesgo de erupciones cutáneas graves en niños es mayor que en los adultos. Los datos disponibles de una serie de estudios sugieren que la incidencia de erupciones cutáneas asociadas con hospitalización en niños epilépticos varía de 1 de cada 300 a 1 de cada 100.

En niños, la presentación inicial de una erupción cutánea se puede confundir con una infección, siendo los médicos los que deben considerar la posibilidad de que se esté produciendo una reacción adversa al tratamiento de lamotrigina en los niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas de tratamiento.

Adicionalmente, el riesgo global que se produzca erupción cutánea parece estar fuertemente asociado con:

•    la administración de dosis iniciales de lamotrigina elevadas y realizar una escalada de dosis con dosis por encima de las recomendadas (ver sección 4.2)

•    uso concomitante de valproato (ver sección 4.2 y 4.5).

Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes con antecedentes de alergia o erupciones cutáneas a otros FAEs, ya que la frecuencia de la aparición de erupciones cutáneas no graves tras el tratamiento con lamotrigina, fue aproximadamente 3 veces superior en estos pacientes, en comparación con los que no tenían dichos antecedentes.

Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen una erupción cutánea deben ser examinados lo antes posible y se les debe retirar el tratamiento con lamotrigina inmediatamente, a menos que la erupción esté claramente no relacionada con el tratamiento con lamotrigina. Se recomienda que no se reinicie el tratamiento con lamotrigina en pacientes que hayan interrumpido el tratamiento debido a la aparición de erupciones cutáneas asociada al tratamiento previo con lamotrigina, a menos que el beneficio potencial supere claramente el riesgo. Si el paciente ha desarrollado SSJ, NET o DRESS con el uso de lamotrigina, no se deberá volver a reinstaurar el tratamiento con lamotrigina en ningún caso.

También se han comunicado casos de erupción cutánea como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos que incluyeron fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías en sangre e hígado (ver sección 4.8). El síndrome de hipersensibilidad muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente, dar lugar a coagulación intravascular diseminada y a fallo multiorgánico. Es importante resaltar que pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo fiebre, linfadenopatía) incluso cuando la erupción cutánea no es evidente. En el caso de que aparezcan dichos signos y síntomas, se debe examinar al paciente inmediatamente y se debe interrumpir el tratamiento con lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.

Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio

Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes en tratamiento con FAEs para varias indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo con FAEs también mostró un pequeño incremento del riesgo de ideación y comportamiento suicida.

No se conoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo para lamotrigina.

Por lo tanto, se debe monitorizar la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y valorar el tratamiento adecuado. Se debe avisar tanto a los pacientes como a las personas que cuidan de los pacientes, acerca de la necesidad de buscar asistencia médica en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.

En los pacientes con trastorno bipolar puede producirse un empeoramiento de los síntomas depresivos y/o tendencias suicidas emergentes, con independencia de que estén tomando medicación para el trastorno bipolar, incluyendo tratamiento con lamotrigina. Por lo tanto, los pacientes que estén en tratamiento con lamotrigina para el trastorno bipolar deben ser estrechamente vigilados para detectar un empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas, especialmente al inicio del tratamiento y cuando se realicen cambios/ajustes en la dosis. Algunos pacientes, incluyendo los que presentan antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes, y aquellos pacientes que presentan un grado significativo de ideación suicida anterior al inicio del tratamiento, pueden presentar un mayor riesgo de tener pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben monitorizarse cuidadosamente durante el tratamiento.

Se recomienda precaución al cambiar el régimen de tratamiento, incluyendo la posible discontinuación de la medicación, en pacientes que experimenten un empeoramiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o ideación/comportamiento suicida emergente, especialmente si estos síntomas son severos, de brusca aparición o si no formaban parte de los síntomas que presentaba el paciente.

Anticonceptivos hormonales

Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la eficacia de lamotrigina:

El uso de una combinación de etinilestradiol/levonorgestrel (30 pg/150 pg) aumenta aproximadamente el doble el aclaramiento de lamotrigina dando lugar a una disminución de los niveles de lamotrigina (ver sección 4.5). El descenso de los niveles de lamotrigina se ha asociado con una pérdida del control de las crisis epilépticas. Para conseguir una respuesta terapéutica máxima, en la mayoría de los casos, tras la escalada de dosis puede que sea necesaria la administración de dosis de mantenimiento más altas de lamotrigina (hasta el doble). Cuando se suspende el tratamiento con anticonceptivos hormonales, el aclaramiento de lamotrigina puede reducirse a la mitad. Los incrementos en las concentraciones de lamotrigina pueden estar asociados con efectos adversos relacionados con la dosis. Se debe monitorizar a los pacientes al respecto.

En mujeres que no están tomando un inductor de la glucuronidación de lamotrigina y están tomando un anticonceptivo hormonal que incluye una semana sin medicación (semana de intervalo "libre de toma de anticonceptivo"), durante esa semana se producirán incrementos graduales transitorios en los niveles de lamotrigina (ver sección 4.2). Los cambios en los niveles de lamotrigina de este tipo pueden asociarse con efectos adversos. Por lo tanto, se recomienda como tratamiento anticonceptivo de primera línea, la utilización de anticonceptivos sin semana de intervalo libre de toma de anticonceptivo (por ejemplo, uso de anticonceptivos hormonales administrados de forma continua o el uso de métodos no hormonales).

No se han estudiado las interacciones entre lamotrigina y otros anticonceptivos orales o tratamientos de terapia hormonal sustitutiva, aunque la administración de estos medicamentos puede modificar de forma similar los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina.

Efectos de lamotrigina sobre la eficacia de los anticonceptivos hormonales:

En un estudio de interacción con 16 voluntarias sanas ha mostrado que cuando se administran en combinación lamotrigina y un anticonceptivo hormonal (etinilestradiol/levonorgestrel) hay un modesto aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y cambios en los niveles séricos de FSH y LH (ver sección 4.5). El impacto de estos cambios en la actividad ovulatoria del ovario es desconocido.

Sin embargo, no se puede excluir la posibilidad de que estos cambios produzcan una disminución en la eficacia anticonceptiva en pacientes que tomen preparados hormonales y lamotrigina de forma

simultánea. Por lo tanto, se debe instar a las pacientes a comunicar rápidamente a su médico cualquier cambio producido en el patrón de sangrado menstrual, por ej. sangrado intermenstrual.

Dihidrofolato reductasa

La lamotrigina tiene un ligero efecto inhibidor de la enzima ácido dihidrofólico reductasa y, por lo tanto, existe la posibilidad de que interfiera con el metabolismo del folato durante un tratamiento a largo plazo (ver sección 4.6). Sin embargo, durante el tratamiento prolongado en seres humanos, lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, ni en el volumen corpuscular medio, ni en las concentraciones de folato en suero o en los glóbulos rojos durante un período de 1 año, ni en las concentraciones de folato en los glóbulos rojos durante un período de 5 años.

Insuficiencia renal

En estudios de dosis única en sujetos con insuficiencia renal en fase terminal, las concentraciones plasmáticas de lamotrigina no se alteraron significativamente. Sin embargo, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal puesto que es esperable que se produzca la acumulación del metabolito glucurónido.

Pacientes que estén en tratamiento con otros medicamentos que contienen lamotrigina No se debe administrar Lamotrigina Amneal a pacientes que están siendo tratados con otros medicamentos que contengan lamotrigina sin consultarlo previamente con el médico.

Desarrollo en niños

No se dispone de datos del efecto de lamotrigina sobre el crecimiento, maduración sexual y cognitiva, desarrollo emocional y desarrollo del comportamiento en niños.

Precauciones relacionadas con la epilepsia

Como ocurre con otros FAEs, la retirada brusca de lamotrigina puede dar lugar a la aparición de crisis convulsivas por un efecto rebote. La dosis de lamotrigina se debe reducir de forma gradual durante un período de dos semanas, a menos que por motivos de seguridad (p. ej. aparición de erupción cutánea), se requiera una retirada brusca de la misma.

Se han descrito casos en la literatura en los que las crisis convulsivas graves, incluyendo el status epilepticus, pueden dar lugar a rabdomiolisis, fallo multiorgánico y coagulación intravascular diseminada, a veces con resultado mortal. Casos similares han ocurrido en asociación con el uso de lamotrigina.

Se puede observar un empeoramiento clínicamente significativo de la frecuencia de crisis convulsivas, en lugar de una mejoría. En pacientes que presenten más de un tipo de crisis, debe valorarse el beneficio observado en el control de un tipo de crisis concreto respecto al empeoramiento de cualquier otro tipo de crisis.

La administración de lamotrigina puede empeorar las crisis mioclónicas.

Hay datos que sugieren que las respuestas de la administración de lamotrigina en combinación con inductores enzimáticos son menores que las respuestas obtenidas con la administración de lamotrigina junto con fármacos antiepilépticos que no sean inductores enzimáticos. La razón de este efecto no está clara.

En niños que estén tomando lamotrigina para el tratamiento de las crisis de ausencia típica, puede que la eficacia del tratamiento no se mantenga en todos los pacientes.

Precauciones relacionadas con el trastorno bipolar

Niños y adolescentes menores de 18 años:

gfch

an

El tratamiento con antidepresivos se asocia con un incremento del riesgo de pensamiento y comportamiento suicida en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Se ha comprobado que las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina son las UDP-glucuronil transferasas. No hay evidencias de que la administración de lamotrigina produzca una inducción o inhibición clínicamente significativas de las enzimas responsables del metabolismo oxidativo hepático de fármacos y es poco probable que se produzcan interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P-450. Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo pero el efecto es modesto y es poco probable que tenga consecuencias clínicas significativas.

Tabla 6: Efectos de otros fármacos sobre la glucuronidación de lamotrigina

Fármacos que inhiben significativamente la glucuronidación de lamotrigina	Fármacos que inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina	Fármacos que no inhiben ni inducen significativamente la glucuronidación de lamotrigina
Valproato	Fenitoína Carbamazepina Fenobarbital Primidona Rifampicina Lopinavir/ritonavir Etinilestradiol/ levonorgestrel en combinación** Atazanavir/ritonavir*	Oxcarbazepina Felbamato Gabapentina Levetiracetam Pregabalina Topiramato Zonisamida Litio Bupropion Olanzapina

* Para las recomendaciones de dosis (ver sección 4.2).

** No se han estudiado otros tratamientos hormonales sustitutivos y anticonceptivos orales, aunque éstos podrían afectar de manera similar a los parámetros farmacocinéticos de lamotrigina (ver sección 4.2 y 4.4).

Interacciones con fármacos antiepilépticos

Valproato inhibe la glucuronidación de lamotrigina, reduce el metabolismo de lamotrigina y aumenta casi al doble el valor medio de la semivida de lamotrigina. En pacientes que se encuentren en tratamiento concomitante con valproato, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

Algunos fármacos antiepilépticos (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona), inducen las enzimas responsables del metabolismo hepático de fármacos, inducen la glucuronidación de lamotrigina y aumentan el metabolismo de lamotrigina. En pacientes que se encuentren en tratamiento concomitante con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o primidona, se debe utilizar el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

Se han comunicado efectos adversos que afectan al sistema nervioso central, incluyendo mareo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas, en pacientes en tratamiento con carbamazepina tras la introducción de lamotrigina. Estos efectos adversos habitualmente desaparecen cuando se reduce la dosis de carbamazepina. Se ha observado un efecto similar en un estudio con voluntarios adultos sanos a los que se les administró lamotrigina y oxcarbazepina, pero no se han estudiado los posibles efectos de una reducción en la dosificación.

gfch

an

Existen comunicaciones en la literatura médica de casos en los que la administración concomitante de lamotrigina y oxcarbazepina produjo una disminución de los niveles de lamotrigina. Sin embargo, en un estudio prospectivo realizado con voluntarios adultos sanos a los que se les administraron 200 mg de lamotrigina y 1.200 mg de oxcarbazepina, la oxcarbazepina no alteró el metabolismo de lamotrigina y viceversa. Por lo tanto, en pacientes que reciben terapia concomitante con oxcarbazepina, se debe usar la pauta de tratamiento para lamotrigina en terapia añadida sin valproato y sin inductores de la glucuronidación de lamotrigina (ver sección 4.2).

En un estudio realizado con voluntarios sanos, la administración conjunta de felbamato (1.200 mg dos veces al día) junto con lamotrigina (100 mg dos veces al día durante 10 días) no produjo efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamotrigina.

Sobre la base de un análisis retrospectivo de los niveles plasmáticos de lamotrigina en pacientes que recibieron lamotrigina con y sin gabapentina, la administración concomitante de gabapentina no parece que modifique el aclaramiento aparente de lamotrigina.

Las potenciales interacciones entre levetiracetam y lamotrigina se evaluaron mediante determinación de las concentraciones séricas de ambos fármacos durante los ensayos clínicos controlados con placebo. Estos datos indican que lamotrigina no afecta a la farmacocinética de levetiracetam y viceversa.

Las concentraciones plasmáticas mínimas de lamotrigina en estado de equilibrio no se vieron afectadas por la administración concomitante de pregabalina (200 mg 3 veces al día). No existen interacciones farmacocinéticas entre lamotrigina y pregabalina.

Topiramato no modifica las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. La administración de lamotrigina dio lugar a un aumento de las concentraciones de topiramato del 15 %.

En un estudio en pacientes con epilepsia, la administración conjunta de zonisamida (200-400 mg/día) y lamotrigina (150 -500 mg/día) durante 35 días, no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de lamotrigina.

Aunque se han comunicado cambios en las concentraciones plasmáticas de otros FAEs, los estudios controlados no han mostrado evidencias de que lamotrigina afecte a las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos que se administran concomitantemente. Los resultados procedentes de estudios in vitro indican que lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos de su lugar de unión a las proteínas.

Interacciones con otros agentes psicoactivos

La farmacocinética del litio, tras la administración de 2 g de gluconato de litio anhidro, dos veces al día durante seis días, a 20 sujetos sanos, no se vio alterada por la administración concomitante de 100 mg/día de lamotrigina.

La administración de dosis orales múltiples de bupropión no tuvo ningún efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de lamotrigina administrada en dosis única a 12 sujetos, en los que solamente se observó un ligero incremento en el en el área bajo la curva (AUC) del glucurónido de lamotrigina.

En un estudio realizado en voluntarios adultos sanos, la administración de 15 mg de olanzapina produjo una reducción en el área bajo la curva (AUC) y la concentración plasmática máxima (C_max) de lamotrigina en un promedio del 24 % y del 20 %, respectivamente. Un efecto de esta magnitud no se espera en general que sea clínicamente relevante. La administración de 200 mg de lamotrigina no afectó la farmacocinética de olanzapina.

fifi»?

La administración de dosis orales múltiples de 400 mg al día de lamotrigina no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de risperidona administrada en una única dosis de 2 mg a 14 voluntarios adultos sanos. Tras la administración conjunta de 2 mg de risperidona con lamotrigina, 12 de los 14 voluntarios comunicaron somnolencia en comparación con 1 de cada 20 cuando se administró sólo risperidona, y no se comunicó ningún caso cuando se administró solo lamotrigina.

Los estudios in vitro indicaron que la formación del principal metabolito de lamotrigina, el 2-N-glucurónido, se vio mínimamente inhibida por la incubación conjunta con amitriptilina, bupropión, clonazepam, haloperidol o lorazepam. Los resultados de las pruebas in vitro también sugirieron que es poco probable que el metabolismo de lamotrigina se vea inhibido por clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona. Además, un estudio del metabolismo de bufuralol utilizando preparaciones de microsomas hepáticos humanos sugirió que lamotrigina no reduce el aclaramiento de fármacos metabolizados predominantemente por el CYP2D6.

Interacciones con anticonceptivos hormonales

Efectos de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina En un estudio con 16 voluntarias, la administración de la píldora anticonceptiva combinada con 30 pg de etinilestradiol/150 pg levonorgestrel causó un aumento del aclaramiento oral de lamotrigina de aproximadamente el doble, dando lugar a una reducción media del AUC y la C_max de lamotrigina del 52 % y 39 %, respectivamente. Las concentraciones séricas de lamotrigina aumentaron de forma gradual durante la semana de "intervalo libre de toma de anticonceptivo", siendo las concentraciones pre-dosis al final de dicha semana, de media, aproximadamente dos veces superior que durante el período de terapia concomitante (ver sección 4.4). No son necesarios ajustes en la pauta de la escalada de dosis recomendada de lamotrigina únicamente por el uso de anticonceptivos hormonales, pero la dosis de mantenimiento de lamotrigina necesita ser aumentada o disminuida en la mayoría de los casos cuando se inicia o se interrumpe el uso de anticonceptivos orales (ver sección 4.2).

Efectos de lamotrigina en la _farmacocinética de anticonceptivos hormonales En un estudio con 16 voluntarias, una dosis de 300 mg de lamotrigina en estado de equilibrio estacionario no produjo ningún efecto en la farmacocinética del componente etinilestradiol de una píldora anticonceptiva oral de combinación. Se observó un modesto aumento en el aclaramiento del componente levonorgestrel, dando lugar a una reducción media del AUC y C_max de levonorgestrel del 19 % y 12 %, respectivamente. Las medidas realizadas durante el estudio de los niveles sanguíneos de FSH, LH y estradiol, indicaron cierta pérdida de la supresión de la actividad hormonal ovárica en algunas mujeres, aunque las medidas de los niveles séricos de progesterona indicaron que no había evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 pacientes. Se desconoce el impacto de este modesto aumento en el aclaramiento de levonorgestrel y de los cambios en los niveles séricos de FSH y LH sobre la actividad ovulatoria ovárica (ver sección 4.4). No se han realizado estudios de estos efectos con otras dosis de lamotrigina diferentes a 300 mg/día, ni con otros preparados hormonales femeninos.

Interacciones con otros fármacos

En un estudio realizado en 10 voluntarios varones, rifampicina produjo un incremento en el aclaramiento y una disminución en la semivida de lamotrigina debido a la inducción de las enzimas hepáticas responsables de la glucuronidación. Los pacientes en tratamiento concomitante con rifampicina, deben seguir el régimen de tratamiento adecuado (ver sección 4.2).

En un estudio realizado con voluntarios sanos, lopinavir/ritonavir redujo a la mitad las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, probablemente por inducción de la glucuronidación. En pacientes que reciben terapia concomitante con lopinovir/ritonavir debe utilizarse el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

En un estudio realizado con voluntarios adultos sanos, la administración de atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) durante 9 días redujo el AUC y la C_max de lamotrigina (dosis única de 100 mg), de

media, en un 32 % y 6 % respectivamente. En pacientes que reciben terapia concomitante con atazanavir/ritonavir debe utilizarse el régimen de tratamiento apropiado (ver sección 4.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Riesgo relacionado con fármacos antiepilépticos en general

Las mujeres que estén en edad fértil deben recibir consejo de un especialista. Cuando una mujer esté planeando quedarse embarazada se debe reevaluar la necesidad del tratamiento con FAEs. En mujeres que se encuentren en tratamiento para la epilepsia, debe evitarse la interrupción brusca del tratamiento con FAEs ya que ésto podría dar lugar a la aparición de convulsiones que podrían tener graves consecuencias para la madre y el feto.

El riesgo de malformaciones congénitas se ve incrementado de 2 a 3 veces en los recién nacidos de madres tratadas con FAEs, en comparación con la incidencia esperada en la población general del 3 % aproximadamente. Los defectos notificados de forma más frecuente son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y defectos del tubo neural.

La terapia con múltiples FAEs se ha asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que el uso en monoterapia, por lo que ésta debe ser utilizada siempre que sea posible.

Riesgo relacionado con lamotrigina

Embarazo

Los datos post-comercialización obtenidos de varios registros de embarazo prospectivos han documentado los resultados en más de 2.000 mujeres expuestas a lamotrigina en monoterapia durante el primer trimestre del embarazo. En general, estos datos no sugieren un incremento sustancial del riesgo de malformaciones congénitas importantes, aunque los datos son todavía demasiado limitados para excluir un moderado incremento en el riesgo de fisuras orales. Los estudios en animales han mostrado toxicidad en el desarrollo (ver sección 5.3).

En el caso de que se considere necesario el tratamiento con lamotrigina durante el embarazo, se recomienda administrar la menor dosis terapéutica posible.

Lamotrigina tiene un ligero efecto inhibidor de la enzima ácido dihidrofólico reductasa, por lo que teóricamente podría producir un aumento del riesgo de daño embriofetal debido a la reducción de los niveles de ácido fólico (ver sección 4.4). Se puede considerar la administración de ácido fólico en mujeres que estén planeando quedarse embarazadas y en mujeres embarazadas, durante las primeras etapas del embarazo.

Los cambios fisiológicos que se producen durante el embarazo pueden afectar a los niveles de lamotrigina y/o a su efecto terapéutico. Ha habido informes de disminución de los niveles plasmáticos de lamotrigina durante el embarazo con un riesgo potencial de pérdida del control de las crisis epilépticas. Después del nacimiento los niveles de lamotrigina pueden aumentar rápidamente con el riesgo de aparición de efectos adversos relacionados con la dosis. Por lo tanto, las concentraciones séricas de lamotrigina deben ser monitorizadas antes, durante y después del embarazo, así como poco después del nacimiento. Si es necesario, se debe adaptar la dosis para mantener la concentración sérica de lamotrigina en el mismo nivel que antes del embarazo, o adaptarla de acuerdo a la respuesta clínica.

Además, las reacciones adversas relacionadas con la dosis deben monitorizarse después del nacimiento.

Lactancia

Los datos indican que lamotrigina pasa a la leche materna en concentraciones muy variables, dando lugar a niveles totales de lamotrigina en los niños de hasta aproximadamente el 50 % de los de la

madre. Por lo tanto, en algunos niños alimentados con lecha materna las concentraciones séricas de lamotrigina pueden alcanzar niveles a los que pueden aparecer efectos farmacológicos. En un grupo limitado de niños expuestos, no se observaron efectos adversos.

Debe valorarse el posible beneficio de la lactancia materna frente al potencial riesgo de efectos adversos para el recién nacido. En el caso de que una mujer decida alimentar con leche materna mientras está en tratamiento con lamotrigina, se debe monitorizar la aparición de efectos adversos en el recién nacido.

Fertilidad

Experimentos con animales no revelaron trastornos en la fertilidad por lamotrigina (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a que existe una variación individual en la respuesta a todas las terapias con fármacos antiepilépticos, los pacientes que tomen lamotrigina para el tratamiento de la epilepsia deben consultar a su médico sobre aspectos específicos relacionados con la conducción y epilepsia.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Dos estudios realizados en voluntarios han demostrado que el efecto de lamotrigina en la coordinación fina visomotora, movimiento de los ojos, balanceo del cuerpo y los efectos subjetivos sedantes no se diferenciaron del placebo. En ensayos clínicos con lamotrigina, se han comunicado efectos adversos de carácter neurológico tales como mareo y diplopía. Por lo tanto, los pacientes deben observar cómo les afecta el tratamiento con lamotrigina antes de conducir o de utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se han dividido en secciones específicas para epilepsia y para trastorno bipolar, basándose en los datos actualmente disponibles. Sin embargo, cuando se evalúe el perfil global de seguridad de lamotrigina, deben consultarse ambas secciones.

Se ha utilizado el criterio siguiente para la clasificación de la frecuencia de las reacciones adversas:

Muy frecuentes: (> 1/10)

Frecuentes: (> 1/100 a < 1/10)

Poco frecuentes: (> 1/1.000 a < 1/100)

Raras: (> 1/10.000 a < 1/1.000)

Muy raras: (< 1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Epilepsia:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy raras:    anomalías hematológicas incluyendo neutropenia, leucopenia anemia,

trombocitopenia, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis.

Frecuencia no conocida: linfadenopatía.

Las anomalías hematológicas y la linfadenopatía pueden o no estar asociadas con el síndrome de hipersensibilidad (ver trastornos del sistema inmunológico**).

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: síndrome de hipersensibilidad** (incluyendo síntomas tales como fiebre, linfadenopatía, edema facial, anomalías de la sangre e hígado, coagulación intravascular diseminada, fallo multiorgánico).

** La erupción cutánea también se ha notificado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos entre los que se incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías de la sangre e hígado. El síndrome de hipersensibilidad muestra un amplio espectro de gravedad clínica y en raras ocasiones puede producir coagulación intravascular diseminada y fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción cutánea no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfadenopatía). Si tales signos y síntomas aparecen, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y se debe suspender el tratamiento con lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:    agresividad, irritabilidad.

Muy raras:    confusión, alucinaciones, tics.

Trastornos del sistema nervioso Durante ensayos clínicos en monoterapia:

Muy frecuentes: dolor de cabeza.

Frecuentes:    somnolencia, insomnio, mareo, temblor.

Poco frecuentes: ataxia.

Raros:    nistagmo

Durante otra experiencia clínica:

Muy frecuentes: somnolencia, ataxia, mareo, dolor de cabeza.

Frecuentes:    nistagmo,    temblor, insomnio.

Muy raras:    agitación,    inestabilidad, alteraciones    del movimiento, empeoramiento de la

enfermedad de Parkinson, efectos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento en la frecuencia de convulsiones.

Frecuencia no conocida: meningitis aséptica.

Se ha notificado que la administración de lamotrigina puede empeorar los síntomas en pacientes con enfermedad de Parkinson pre-existente, y ha habido informes aislados de efectos extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin esta enfermedad subyacente.

Trastornos oculares

Durante ensayos clínicos en monoterapia:

Poco frecuentes: diplopía, visión borrosa.

Durante otra experiencia clínica:

Muy frecuentes: diplopía, visión borrosa.

Raras:    conjuntivitis.

Trastornos gastrointestinales:

Durante ensayos clínicos en monoterapia:

Frecuentes:    náuseas, vómitos, diarrea.

Durante otra experiencia clínica:

Muy frecuentes:    náuseas, vómitos.

Frecuentes:    diarrea.

La disfunción hepática normalmente aparece en asociación con reacciones de hipersensibilidad, pero también se han comunicado casos aislados sin la aparición de signos manifiestos de hipersensibilidad.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Raras:    síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), (ver sección 4.4).

Muy raras:    necrolisis epidérmica tóxica (NET), (ver sección 4.4).

Frecuencia no conocida: Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos doble ciego en terapia añadida en adultos, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un 10 % de los pacientes tratados con lamotrigina y en un 5 % de los pacientes a los que se administró placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento con lamotrigina en un 2 % de los pacientes. La erupción cutánea, normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente dentro de las 8 semanas siguientes al comienzo del tratamiento y desaparece al retirar lamotrigina (ver sección 4.4).

Se han comunicado casos de erupciones cutáneas graves potencialmente amenazantes para la vida, que incluyen el síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell). Aunque la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del tratamiento con lamotrigina, algunos pacientes experimentan lesiones cutáneas irreversibles, y ha habido casos raros de muerte asociada (ver sección 4.4).

El riesgo global de aparición de erupciones cutáneas parece estar fuertemente asociado con:

•    dosis iniciales elevadas de lamotrigina y pautas de escalada de dosis del tratamiento con lamotrigina superiores a las recomendadas (ver sección 4.2)

•    uso concomitante de valproato (ver sección 4.2).

La erupción cutánea también se ha comunicado como parte de un síndrome de hipersensibilidad asociado con un patrón variable de síntomas sistémicos (ver Trastornos del sistema inmunológico**).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy raras:    reacciones de tipo lupus.

Posible riesgo de trastornos óseos

Se han notificado casos de disminución de la densidad ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes con tratamiento prolongado con Lamotrigina. El mecanismo por el cual Lamotrigina afecta al metabolismo óseo se desconoce.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Frecuentes:    cansancio.

Trastorno Bipolar:

Para conocer el perfil de seguridad global de lamotrigina, las reacciones adversas indicadas a continuación, se deben considerar junto con las mencionadas en la sección de Epilepsia

Trastornos del sistema nervioso:

Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Muy frecuentes: cefalea.

Frecuentes:    agitación, somnolencia, mareo.

Trastornos gastrointestinales:

Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Frecuentes:    sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Muy frecuentes: erupción cutánea.

Raras:    síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), (ver sección 4.4).

Muy raras:    necrolisis epidérmica tóxica (NET), (ver sección 4.4).

Frecuencia no conocida: Reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (ver sección 4.4).

Cuando se considera el conjunto de todos los estudios realizados en trastorno bipolar (controlados y no controlados) con lamotrigina, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 12 % de los pacientes en tratamiento con lamotrigina. Mientras que, si se consideran sólo los ensayos clínicos controlados en pacientes con trastorno bipolar, las erupciones cutáneas ocurrieron en el 8 % de los pacientes que tomaban lamotrigina y en el 6 % de los pacientes que tomaban placebo.

Trastornos musculoesqueléticos, y del tejido conjuntivo:

Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Frecuentes:    artralgia.

Posible riesgo de trastornos óseos

Se han notificado casos de disminución de la densidad ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas en pacientes con tratamiento prolongado con Lamotrigina. El mecanismo por el cual Lamotrigina afecta al metabolismo óseo se desconoce.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Durante los ensayos clínicos en trastorno bipolar:

Frecuentes:    dolor, dolor de espalda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis entre 10 y 20 veces superiores a la dosis terapéutica máxima. La sobredosis ha dado lugar a la aparición de síntomas entre los que se incluyen nistagmo, ataxia, alteración de la conciencia y coma.

Tratamiento

En caso de sobredosis, el paciente debe ingresarse en un hospital y se le debe aplicar el tratamiento de soporte adecuado. Si está indicado, debe llevarse a cabo una terapia dirigida a reducir la absorción (carbón activado). Deben tomarse otras medidas según estén clínicamente indicadas No hay experiencia con la hemodiálisis como tratamiento de la sobredosis. En seis voluntarios con insuficiencia renal, el 20 % de lamotrigina fue eliminado del organismo durante una sesión de 4 horas de hemodiálisis (ver sección 5.2).

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiepilépticos, otros antiepilépticos. Código ATC: N03AX09 Mecanismo de acción:

Los resultados de los estudios farmacodinámicos sugieren que lamotrigina es un bloqueante dependiente de uso y voltaje de los canales de sodio voltaje dependientes. Inhibe la descarga repetitiva sostenida de las neuronas e inhibe la liberación de glutamato (el neurotransmisor que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas). Es probable que estos efectos contribuyan a las propiedades anticonvulsionantes de lamotrigina.

En cambio, los mecanismos por los que lamotrigina ejerce su acción terapéutica en el trastorno bipolar no se han establecido, aunque la interacción con los canales de sodio voltaje dependientes es probable que sea importante.

Efectos farmacodinámicos

En estudios diseñados para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos empleando dosis de 240 mg de lamotrigina administrada a voluntarios sanos, no se diferenciaron de los obtenidos empleando placebo, en tanto que, 1.000 mg de fenitoína y 10 mg de diazepam alteraron notablemente la coordinación fina visual motora y movimientos oculares, incrementaron el balanceo corporal y produjeron efectos sedativos subjetivos.

En otro estudio, dosis únicas por vía oral de 600 mg de carbamazepina, alteraron significativamente la coordinación fina visual motora y movimientos oculares incrementando tanto el balanceo corporal como la frecuencia cardiaca, mientras que los resultados obtenidos con dosis de lamotrigina de 150 y 300 mg no se diferenciaron de los resultados obtenidos con placebo.

Eficacia y seguridad clínica en niños de edades comprendidas entre 1 y 24 meses

La eficacia y seguridad de la terapia añadida en las crisis parciales, en pacientes de 1 a 24 meses de edad ha sido evaluada en un pequeño estudio de retirada de tratamiento, doble ciego controlado con placebo. El tratamiento fue iniciado en 177 pacientes, con una pauta de ajuste de la dosis similar a la de niños de entre 2 y 12 años.

La dosis más baja disponible es la de lamotrigina 2 mg, por lo tanto la pauta de dosis estándar fue adaptada en algunos casos durante la fase de ajuste de la dosis (por ejemplo, mediante la administración de un comprimido de 2 mg en días alternos, cuando la dosis calculada fuera menor de 2 mg). Los niveles séricos se midieron al final de la segunda semana de ajuste de la dosis y la dosis siguiente se redujo o no se aumentó si la concentración superaba los 0,41 pg/ml, concentración esperada en adultos en este punto. Fueron necesarias reducciones de dosis hasta el 90 % en algunos pacientes al final de la segunda semana. Treinta y ocho pacientes que respondieron al tratamiento (>

40 % reducción de la frecuencia de crisis) fueron aleatorizados a placebo o continuaron el tratamiento con lamotrigina. La proporción de pacientes con fracaso del tratamiento fue del 84 %

(16/19 pacientes) en el grupo de placebo y un 58 % (11/19 pacientes) en el grupo de lamotrigina. La diferencia no fue estadísticamente significativa: 26,3 %, CI 95 % -2,6 %<> 50,2 %, p = 0,07.

Un total de 256 pacientes de entre 1 y 24 meses de edad fueron expuestos a lamotrigina en un rango de dosis de 1 a 15 mg/kg/día durante un máximo de 72 semanas. El perfil de seguridad de lamotrigina en niños de entre 1 mes a 2 años de edad fue similar al de niños de mayor edad con la excepción de que se comunicaron empeoramientos clínicamente significativos de las crisis epilépticas (> = 50 %), con más frecuencia en niños menores de 2 años de edad (26 %) en comparación con niños mayores (14 %).

Eficacia y seguridad clínica en el síndrome de Lennox-Gastaut

No hay datos para la monoterapia en crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut

Eficacia clínica en la prevención de trastornos del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar

La eficacia de lamotrigina en la prevención del trastorno del estado de ánimo en pacientes con trastorno bipolar tipo I ha sido evaluada en dos estudios.

El estudio SCAB2003 fue multicéntrico, doble ciego, de doble simulación, controlado con placebo y litio, aleatorizado, a dosis fija, para la evaluación a largo plazo de la prevención de recaídas y recurrencia de depresión y/o manía en pacientes con trastorno bipolar tipo I que hubieran experimentado episodios de depresión mayor recientes o durante la inclusión en el estudio. Una vez estabilizados con lamotrigina en monoterapia o terapia añadida, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a uno de los 5 grupos de tratamiento: lamotrigina (50, 200, 400 mg/día), litio (niveles en suero de 0,8 a 1,1 mMol/l) o placebo durante un máximo de 76 semanas (18 meses). La variable principal fue "Tiempo hasta una intervención debido a un episodio del trastorno del ánimo (TIME)", donde las intervenciones fueron farmacoterapia adicional o terapia electroconvulsiva (ECT). El estudio SCAB2006 tuvo un diseño similar al estudio SCAB2003, pero se diferenciaba del estudio SCAB2003 en la evaluación de una dosis flexible de lamotrigina (100 a 400 mg/día) e incluía pacientes con trastorno bipolar tipo I que hubieran experimentado episodios de manía recientes o durante la inclusión en el estudio. Los resultados se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7: Resumen de los resultados de los estudios de investigación de la eficacia de lamotrigina en la prevención de trastornos del estado del ánimo en pacientes con trastorno bipolar I

'Proporción' de pacientes sin eventos en la semana 76
	Estudio SCAB2003 Bipolar I			Estudio SCAB2006 Bipolar I
Criterios de inclusión	Episodios de depresión mayor			Episodios de manía mayor
	Lamotrigina	Litio	Placebo	Lamotrigina	Litio	Placebo
Sin intervención	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valor p en la prueba Log rank	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Sin depresión	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valor p en la prueba Log rank	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Sin manía	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valor p en la prueba Log rank	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

En análisis de apoyo del tiempo hasta el primer episodio depresivo y el tiempo hasta el primer episodio maniaco/hipomaniaco o episodios mixtos, los pacientes tratados con lamotrigina tuvieron tiempos significativamente mayores hasta el primer episodio de depresión que los pacientes tratados con placebo, y las diferencias de tratamiento con respecto al tiempo hasta la aparición de episodios maniacos/hipomaniacos o episodios mixtos no fueron estadísticamente significativas

La eficacia de lamotrigina en combinación con estabilizadores del estado del ánimo no ha sido estudiada adecuadamente.

Estudio del efecto de lamotrigina en la conducción cardiaca

Un estudio con voluntarios sanos adultos evaluó los efectos de dosis repetidas de lamotrigina (de hasta 400 mg/día) sobre la conducción cardiaca, evaluada mediante ECG de 12 derivaciones. No hubo un efecto clínicamente significativo de lamotrigina sobre el intervalo QT en comparación con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Lamotrigina se absorbe completa y rápidamente en el intestino sin efecto significativo de metabolismo de primer paso. El pico de concentraciones plasmáticas se produce aproximadamente 2,5 horas tras la administración oral del fármaco. El tiempo hasta conseguir la concentración máxima se retrasa ligeramente después de ingerir alimentos aunque la extensión de la absorción no se ve afectada. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrio estacionario, pero dentro del mismo individuo las concentraciones varían muy poco.

Distribución

La unión de lamotrigina a proteínas plasmáticas es de alrededor del 55 %. Es muy poco probable que el desplazamiento de las proteínas plasmáticas diera lugar a toxicidad.

El volumen de distribución es de 0,92 a 1,22 l/kg.

Biotransformación

Las UDP-glucuronil transferasas han sido identificadas como las enzimas responsables del metabolismo de lamotrigina.

Lamotrigina induce su propio metabolismo de forma modesta dependiendo de la dosis. Sin embargo, no existe evidencia de que lamotrigina afecte a la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos y los datos sugieren que las interacciones entre lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P₄₅₀ son poco probables.

Eliminación

El aclaramiento plasmático aparente en sujetos sanos es de 30 ml/min. El aclaramiento de lamotrigina es principalmente metabólico con eliminación posterior del conjugado glucurónido en orina. Menos del 10 % se excreta inalterado en orina. Sólo alrededor del 2 % del material relacionado con el fármaco se excreta en heces. El aclaramiento y la semivida son independientes de la dosis. Se estima que la semivida plasmática aparente en sujetos sanos es de aproximadamente 33 horas (intervalo de 14 a 103 horas). En un estudio de sujetos con el Síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio aparente se redujo en un 32 % comparado con los controles normales aunque los valores estaban dentro del rango para la población general.

La semivida de eliminación de la lamotrigina se ve notablemente afectada por la medicación concomitante. La semivida media se reduce aproximadamente a 14 horas cuando se administró con fármacos inductores de la glucuronidación tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a una media de 70 horas aproximadamente cuando se administra conjuntamente con valproato solo (ver sección 4.2).

Linealidad

La farmacocinética de lamotrigina es lineal hasta 450 mg, la dosis única más alta probada.

Poblaciones especiales Niños

El aclaramiento ajustado al peso corporal es mayor en niños que en adultos, con los valores más altos en niños menores de cinco años. La semivida de lamotrigina es generalmente más corta en niños que en adultos con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra con fármacos inductores enzimáticos tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a valores medios de 45 a 50 horas cuando se administra conjuntamente con valproato solo (ver sección 4.2).

Niños con edades comprendidas entre 2 y 26 meses

En 143 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 2 y 26 meses, con un peso entre 3 y 16 kg, que recibieron dosis orales por kg de peso corporal similares a las de niños mayores de 2 años, hubo una reducción del aclaramiento en comparación con niños de mayor edad con el mismo peso corporal.

La semivida media estimada fue de 23 horas en niños menores de 26 meses con terapia de inducción enzimática, de 136 horas cuando se les coadministró valproato y de 38 horas en pacientes tratados sin inhibidores/inductores enzimáticos. La variabilidad interindividual del aclaramiento oral fue mayor en el grupo de pacientes pediátricos de 2 a 26 meses (47 %). La predicción de los niveles de concentración sérica en niños de 2 a 26 meses estuvo en general en el mismo rango que la de los niños mayores, aunque es probable el observar niveles más altos de la concentración máxima (C_max) en algunos niños con un peso corporal por debajo de 10 kg.

Pacientes de edad avanzada

Los resultados obtenidos a partir de un análisis farmacocinético poblacional, que incluyó tanto adultos jóvenes como pacientes de edad avanzada con epilepsia, procedentes de los mismos ensayos, indicaron que el aclaramiento de lamotrigina no varió en un grado clínicamente relevante. Después de administrar dosis únicas, el aclaramiento aparente disminuyó en un 12 % desde 35 ml/min a la edad de 20 años a 31 ml/min a los 70 años. La disminución tras 48 semanas de tratamiento fue del 10 %, desde 41 a 37 ml/min, entre los grupos de jóvenes y pacientes de edad avanzada. Además, se estudió la farmacocinética de lamotrigina en 12 ancianos voluntarios sanos tras la administración de una dosis única de 150 mg. El aclaramiento medio en los pacientes de edad avanzada (0,39 ml/min/kg) está dentro del intervalo de los valores de aclaramiento medio (0,31 a 0,65 ml/min/kg) obtenidos en 9 estudios con adultos no ancianos tras la administración de dosis únicas de 30 a 450 mg.

Pacientes con insuficiencia renal

Se administró una dosis única de 100 mg de lamotrigina a doce voluntarios con insuficiencia renal crónica y a otros 6 individuos sometidos a hemodiálisis. Los aclaramientos medios fueron de 0,42 ml/min/kg (insuficiencia renal crónica), 0,33 ml/min/kg (entre hemodiálisis) y 1,57 ml/min/kg (durante la hemodiálisis) comparado con 0,58 ml/min/kg en voluntarios sanos. Las semividas plasmáticas medias fueron de 42,9 horas (insuficiencia renal crónica), 57,4 horas (entre hemodiálisis) y 13,0 horas (durante la hemodiálisis), comparadas con 26,2 horas en voluntarios sanos. Como media, aproximadamente un 20 % (rango = 5,6 a 35,1) de la cantidad de lamotrigina presente en el cuerpo, se eliminó durante una sesión de cuatro horas de hemodiálisis. Para esta población de pacientes, la dosis inicial de lamotrigina se debe ajustar según la medicación concomitante que reciba el paciente; en pacientes con alteración significativa de la función renal, pueden ser eficaces dosis de mantenimiento reducidas (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática

Se realizó un estudio farmacocinético de dosis única en el que participaron 24 sujetos con grados variables de insuficiencia hepática y 12 sujetos sanos como controles. La mediana del aclaramiento aparente de lamotrigina fue de 0,31, 0,24 ó 0,10 ml/min/kg en pacientes con insuficiencia hepática de grado A, B o C (clasificación Child-Pugh), respectivamente, en comparación con 0,34 ml/min/kg en los controles sanos. Las dosis iniciales, las dosis posteriores de escalada y las dosis de mantenimiento, generalmente deberán reducirse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos basados en estudios de seguridad farmacológica, toxicidad a repetidas dosis, genotoxicidad y potencial carcinogénico, no revelan riesgos especiales para los seres humanos.

En estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo, en roedores y conejos, no se han observado efectos teratogénicos, aparte de una reducción del peso corporal y retraso en la osificación del feto, a dosis menores o similares a las esperadas dosis clínicas del fármaco. Debido a que no se pueden realizar estudios en animales a dosis superiores, debido a la gravedad de la toxicidad materna,

no se ha determinado el potencial efecto teratogénico de lamotrigina a dosis superiores a las dosis clínicas.

En ratas se ha observado un incremento en la mortalidad fetal y post-natal cuando se administró lamotrigina en etapas tardías de la gestación y a lo largo del periodo post-natal inicial. Estos efectos se observaron a dosis clínicas esperadas del fármaco.

En ratas jóvenes se observó un efecto sobre el aprendizaje en la prueba del laberinto de Biel, un ligero retraso en la separación balanoprepucial y permeabilidad vaginal y una disminución de la ganancia de peso corporal postnatal en animales F1, cuando su exposición al fármaco fue de dos veces superior a la exposición terapéutica en adultos humanos.

Los experimentos en animales no evidenciaron alteraciones en la fertilidad debidas a lamotrigina. En ratas, lamotrigina redujo los niveles de ácido fólico en el feto. Se asume que la deficiencia de ácido fólico está relacionada con un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas en animales y en seres humanos.

Lamotrigina produce una inhibición dependiente de la dosis de la corriente del canal hERG en las células embrionarias del riñón humano. La IC50 estuvo nueve veces por encima de la máxima concentración libre terapéutica. Lamotrigina no causó prolongación del intervalo QT en animales a exposiciones hasta aproximadamente dos veces la máxima concentración libre terapéutica. En un estudio clínico, no hubo efectos clínicamente significativos de lamotrigina en el intervalo QT en voluntarios sanos adultos (ver sección 5.1).

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina Carbonato de magnesio pesado Polacrilina de potasio Sucralosa Povidona (K-30)

Estearato de magnesio

Saborizante de grosella negra [maltodextrina, saborizantes artificiales, triacetina, ácido acético y caramelo (E150)]

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/Aclar/Aluminio: envases de 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100,

200 comprimidos dispersables

Frasco de HDPE: envases de 30, 90, 100 y 200 comprimidos dispersables Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson’s Quay Dublin 2 Irlanda

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

JULIO 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre de 2014