ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Komboglyze 2,5 mg/850 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2,5 mg de saxagliptina (como hidrocloruro) y 850 mg de hidrocloruro de metformina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película de color marrón claro a marrón, biconvexos, redondos, impresos con “2.5/850” en una cara y “4246” impreso en la otra, en tinta azul.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Komboglyze está indicado, junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina sola o que estén recibiendo ya tratamiento con la combinación de saxagliptina y metformina en comprimidos distintos.

Komboglyze también está indicado en combinación con insulina (es decir, tratamiento de combinación triple), junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 cuando la insulina y metformina solas no proporcionan un control glucémico adecuado.

Komboglyze también está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, tratamiento de combinación triple), junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 cuando la dosis máxima tolerada tanto de metformina como de sulfonilurea no proporcionan un control glucémico adecuado.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

En pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina sola Los pacientes no controlados adecuadamente con metformina sola deben recibir una dosis de este medicamento equivalente a la dosis diaria total de saxagliptina 5 mg, administrada como 2,5 mg dos veces al día, además de la dosis de metformina que ya estén tomando.

En pacientes que ya estén tomando saxagliptina y metformina en comprimidos distintos Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con saxagliptina y metformina en comprimidos distintos deben recibir las dosis de saxagliptina y metformina que ya estén tomando.

En _pacientes no controlados adecuadamente con un tratamiento de combinación doble de insulina y metformina, o para pacientes controlados con un tratamiento de combinación triple con insulina y metformina más saxagliptina en comprimidos distintos.

La dosis de este medicamento debe proporcionar 2,5 mg de saxagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis que ya se esté tomando. Cuando este medicamento se usa en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

En _pacientes no controlados adecuadamente con un tratamiento de combinación doble de una sulfonilurea y metformina, o _para _pacientes que cambian desde un tratamiento de combinación triple con saxagliptina, metformina y una sulfonilurea en comprimidos distintos.

La dosis de este medicamento debe proporcionar 2,5 mg de saxagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis que ya se esté tomando. Cuando este medicamento se usa en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve. Este medicamento no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Este medicamento no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.3 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Debido a que la metformina y la saxagliptina se excretan por los riñones, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada. Es necesario vigilar la función renal para prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes de 0 a <18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Komboglyze debe administrarse dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, o una historia de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4) (ver las secciones 4.4 y 4.8);

-    Cetoacidosis diabética, precoma diabético;

-    Insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección 4.4);

-    Cuadros agudos que puedan alterar la función renal, como:

-    deshidratación,

-    infección grave,

-    shock;

-    Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:

-    insuficiencia cardiaca o respiratoria,

-    infarto de miocardio reciente,

-    shock;

-    Insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 5.2);

-    Intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5);

-    Lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

Komboglyze no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de inhibidores DPP4 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda; dolor abdominal persistente y grave. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con este medicamento si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con este medicamento no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

En la experiencia post-comercialización de saxagliptina, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas de pancreatitis aguda.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato) que se puede producir por acumulación de metformina, un componente de este medicamento. Los casos de acidosis láctica que se han notificado en pacientes tratados con metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con fallo renal significativo. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo de alcohol excesivo, insuficiencia hepática y trastornos asociados a hipoxia.

Diagnóstico

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH en sangre, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/l y un aumento del desequilibrio aniónico (anión gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con este medicamento y hospitalizar al paciente de inmediato (ver sección 4.9).

Función renal

La metformina se excreta por los riñones, por lo que deben determinarse las concentraciones séricas de creatinina de forma regular:

-    al menos una vez al año en pacientes con función renal normal

-    al menos entre dos y cuatro veces al año en pacientes que presenten concentraciones séricas de creatinina en o por encima del límite superior de la normalidad y en pacientes de edad avanzada.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se recomienda especial precaución en situaciones en las que se pueda disminuir la función renal, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Cirugía

Este medicamento contiene metformina, por lo que el tratamiento debe ser interrumpido 48 horas antes de cualquier intervención quirúrgica programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, este medicamento no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas, y únicamente después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar fallo renal que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por consiguiente, este medicamento debe interrumpirse antes o en el momento de realizar la prueba y no reanudarse hasta pasadas 48 horas, y únicamente después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.5).

Alteraciones cutáneas

Se han notificado lesiones cutáneas ulcerosas y necróticas en las extremidades de monos en los estudios no clínicos de toxicología (ver sección 5.3). No se observaron lesiones cutáneas con una incidencia aumentada en los ensayos clínicos. En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de erupción en la clase de los inhibidores DPP4. La erupción también se incluye como una reacción adversa (RA) para saxagliptina (ver sección 4.8). Por lo tanto, en consonancia con los cuidados habituales del paciente diabético, se recomienda una monitorización de las alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas, ulceración o erupción.

Reacciones de hipersensibilidad

Este medicamento contiene saxagliptina, por lo que no debe utilizarse en pacientes que hayan tenido en el pasado alguna reacción de hipersensibilidad grave a un inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4).

Durante la experiencia post-comercialización, incluyendo las notificaciones espontáneas y ensayos clínicos, se han registrado las siguientes reacciones adversas con el uso de saxagliptina: reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema. Si se sospecha de una reacción grave de hipersensibilidad a saxagliptina, interrumpir este medicamento, evaluar otras causas potenciales para el acontecimiento e instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver las secciones 4.3 y 4.8).

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada Debido a que este medicamento contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Komboglyze que desarrolla valores analíticos alterados o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida), debe ser evaluado cuanto antes para descartar la presencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, valores de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe suspender este medicamento de inmediato e instaurar otras medidas correctoras adecuadas.

Insuficiencia cardíaca

En el ensayo SAVOR se observó un pequeño aumento de la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con saxagliptina en comparación con placebo, aunque no se ha establecido una relación causal (ver sección 5.1). Se debe tener precaución si se usa este medicamento en pacientes con factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca conocidos, tales como antecedentes de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal moderada a grave. Se debe advertir a los pacientes de los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y que notifiquen tales síntomas inmediatamente.

Artralgia

Se ha notificado dolor articular, que puede ser grave, en informes pos-comercialización para inhibidores DPP4 (ver sección 4.8). Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas después de la interrupción del medicamento y algunos experimentaron una recurrencia de los síntomas con la reintroducción del mismo u otro inhibidor DPP4. El inicio de los síntomas tras el comienzo del tratamiento con el fármaco puede ser rápido o puede aparecer tras periodos de tratamiento más largos. Si un paciente presenta dolor articular grave, la continuación del tratamiento con el fármaco debe ser evaluada de forma individual.

Pacientes inmunodeprimidos

Los pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes sometidos a un trasplante de órganos o pacientes diagnosticados con el síndrome de inmunodeficiencia humana, no han sido estudiados en el programa clínico de saxagliptina. Por lo tanto, no se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de saxagliptina en estos pacientes.

Uso con inductores potentes del CYP 3A4

El uso de inductores del CYP3A4 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina puede disminuir el efecto reductor de la glucemia de la saxagliptina (ver sección 4.5).

Uso con medicamentos que poseen un conocido efecto hipoglucemiante

La insulina y las sulfonilureas poseen un conocido efecto hipoglucemiante. Por lo tanto, puede que se requiera una dosis menor de insulina o sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se utilice en combinación con Komboglyze.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración conjunta de varias dosis de saxagliptina (2,5 mg dos veces al día) y metformina (1.000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la saxagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios formales de interacción con Komboglyze. A continuación se resume la información disponible sobre cada uno de los principios activos administrados.

Saxagliptina

Los datos clínicos expuestos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de manera concomitante es bajo.

El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). En los estudios in vitro, la saxagliptina y su principal metabolito no inhibieron al CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4, ni indujeron al CYP1A2, 2B6, 2C9 ni 3A4. En los ensayos llevados a cabo en sujetos sanos, ni la farmacocinética de la saxagliptina ni de su principal metabolito fueron modificados de forma significativa por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, omeprazol, antiácidos o famotidina. Además, la saxagliptina no modificó de manera significativa la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, principios activos de un anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol y norgestimato), diltiazem o ketoconazol.

La administración concomitante de saxagliptina y el inhibidor moderado del CYP3A4/5, diltiazem, aumentó la C_max y el AUC de la saxagliptina en un 63% y 2,1 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 44% y 34%, respectivamente.

La administración concomitante de saxagliptina y el potente inhibidor del CYP3A4/5, ketoconazol, aumentó la C_max y el AUC de la saxagliptina en un 62% y 2,5 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 95% y 88%, respectivamente.

La administración concomitante de saxagliptina y el potente inductor del CYP3A4/5, rifampicina, disminuyó la C_max y el AUC de la saxagliptina en un 53% y 76%, respectivamente. La exposición del metabolito activo y la inhibición de la actividad del DPP4 plasmático a lo largo del intervalo de dosificación no fueron afectadas por la rifampicina (ver sección 4.4).

La administración concomitante de saxagliptina e inductores del CYP3A4/5 distintos de la rifampicina, (tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital y fenitoína) no se ha estudiado y puede producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de la saxagliptina y un aumento de la concentración de su principal metabolito. El control glucémico debe evaluarse con atención cuando se emplee saxagliptina de forma concomitante con un inductor potente del CYP3A4.

No se han estudiado de manera específica los efectos del tabaquismo, la dieta, las hierbas medicinales o el alcohol sobre la farmacocinética de la saxagliptina.

Metformina

Combinaciones no recomendadas

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) asociado a metformina, principio activo de Komboglyze (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Las sustancias catiónicas que son eliminadas mediante secreción tubular renal (p. ej., la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada como 400 mg dos veces al día, aumentaba la exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50% y la C_max en un 81%. Por consiguiente, se debe considerar una estrecha vigilancia del control glucémico, un ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se administren conjuntamente fármacos catiónicos eliminados mediante secreción tubular renal.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, con acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por consiguiente Komboglyze debe interrumpirse antes o en el momento de realizar la prueba y no reanudarse hasta 48 horas después, y únicamente después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precauciones de empleo

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar controles más frecuentes de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se retire.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de Komboglyze o saxagliptina no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas de saxagliptina en monoterapia o en combinación con metformina (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Hay datos limitados que sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales con metformina no indican efectos perjudiciales para el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Este medicamento no debe usarse durante el embarazo. Si la paciente desea concebir o se queda embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con este medicamento e instaurará un tratamiento con insulina lo antes posible.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de saxagliptina y/o su metabolito como de metformina en la leche materna. Se desconoce si la saxagliptina se excreta en la leche materna humana, pero la metformina sí se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. Por consiguiente, este medicamento no debe utilizarse en mujeres durante el período de lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de la saxagliptina en la fertilidad humana. Se han observado efectos en la fertilidad de ratas macho y hembra con dosis altas, que produjeron signos claros de toxicidad (ver sección 5.3). Para la metformina, los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la saxagliptina o la metformina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Cuando se conduzca o utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han

notificado casos de mareo en estudios con saxagliptina. Además, se debe alertar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa Komboglyze en combinación con otros medicamentos antidiabéticos con efecto hipoglucemiante conocido (p. ej., insulina, sulfonilureas).

4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Komboglyze comprimidos, aunque sí se ha demostrado la bioequivalencia de Komboglyze con la saxagliptina y la metformina administradas conjuntamente (ver sección 5.2).

Saxagliptina

Resumen del_perfil de seguridad

4.148 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 3.021 pacientes tratados con saxagliptina, fueron aleatorizados en seis ensayos doble ciego, controlados sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico. Más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con saxagliptina en ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo la experiencia en fase de desarrollo y post-comercialización).

En un análisis conjunto de 1.681 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 882 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, aleatorizados en cinco ensayos doble ciego, controlados con placebo, sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico, la incidencia total de AAs en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina fue similar a placebo. El abandono del tratamiento debido a los AAs fue mayor en pacientes que recibieron 5 mg de saxagliptina en comparación con placebo (3,3% frente a 1,8%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se exponen las reacciones adversas notificadas en > 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo o que fueron notificadas en > 2% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y > 1% más frecuentemente en comparación con placebo.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: Muy frecuente (>1/10), Frecuente (>1/100 a <1/10), Poco frecuente (>1/1.000 a <1/100), Rara (>1/10.000 a <1/1.000) o Muy rara (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 Frecuencia de reacciones adversas por órganos y sistemas

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento Saxagliptina con metformina1
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio alto	Frecuente
Infección del tracto urinario	Frecuente
Gastroenteritis	Frecuente
Sinusitis	Frecuente
Nasofaringitis	Frecuente2
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Vómitos	Frecuente

¹ Incluye saxagliptina como tratamiento añadido a la metformina y en combinación inicial con metformina. ²Sólo en el tratamiento combinado inicial.

Experiencia post-comercialización de los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas

Tabla 2 Frecuencia de reacciones adversas adicionales por órganos y sistemas

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas1
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Frecuente
Pancreatitis	Poco frecuente
Estreñimiento	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad2 (ver las	Poco frecuente
secciones 4.3 y 4.4)
Reacciones anafilácticas incluyendo shock	Rara
anafiláctico (ver las secciones 4.3 y 4.4)
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Angioedema (ver las secciones 4.3 y 4.4)	Rara
Dermatitis	Poco frecuente
Prurito	Poco frecuente
Erupción cutánea2	Frecuente
Urticaria	Poco frecuente

¹ La estimación de las frecuencias se basa en el análisis conjunto de los ensayos clínicos con saxagliptina en monoterapia, añadida a metformina y la combinación inicial con metformina, añadida a sulfonilurea y añadida a tiazolidindiona.

² Estas reacciones también han sido identificadas en los ensayos clínicos pre-autorización, pero no cumplen los criterios de la Tabla 1.

Resultados del ensayo SAVOR

El ensayo SAVOR incluyó 8.240 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg o 2,5 mg una vez al día y 8.173 pacientes con placebo. La incidencia global de AAs en pacientes tratados con saxagliptina en este ensayo fue similar a placebo (72,5% frente a 72,2%, respectivamente).

La incidencia de acontecimientos de pancreatitis adjudicada fue 0,3% tanto en pacientes tratados con saxagliptina como en pacientes tratados con placebo.

La incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue de 1,1% tanto en los pacientes tratados con saxagliptina como en los pacientes tratados con placebo.

La incidencia global de hipoglucemia notificada (registrada en las agendas diarias de los pacientes) fue del 17,1% en sujetos tratados con saxagliptina y del 14,8% en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de sujetos con acontecimientos de hipoglucemia grave notificados durante el tratamiento (definido como un acontecimiento que requirió asistencia de otra persona) fue mayor en el grupo de saxagliptina que en el grupo con placebo (2,1% y 1,6%, respectivamente). El riesgo incrementado de hipoglucemia general e hipoglucemia grave observada en el grupo tratado con saxagliptina ocurrió principalmente en sujetos tratados con SU al inicio y no en sujetos con insulina o metformina en monoterapia al inicio. El riesgo aumentado de hipoglucemia general o grave fue observada principalmente en sujetos con A1C <7% al inicio.

Se notificó un descenso en el recuento de linfocitos en un 0,5% de los pacientes tratados con saxagliptina y en un 0,4% de los pacientes tratados con placebo.

La hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo con placebo (2,8%), con una significancia estadística nominal que favorecía a placebo [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Ver también sección5.1.

Descripción de reacciones adversas

Los AAs, considerados por el investigador como posiblemente relacionados con el fármaco y notificados en al menos dos pacientes más tratados con saxagliptina 5 mg en comparación con el control, se describen más adelante en función del régimen de tratamiento.

En monoterapia: mareo (frecuente) y fatiga (frecuente).

Añadida a metformina: dispepsia (frecuente) y mialgia (frecuente).

En combinación inicial con metformina: gastritis (frecuente), artralgia* (poco frecuente), mialgia (poco frecuente) y disfunción eréctil (poco frecuente).

Añadida a metformina y una sulfonilurea: mareos (frecuente), cansancio (frecuente) y flatulencia (frecuente).

* La artralgia también se ha notificado durante la vigilancia pos-comercialización (ver sección 4.4).

Hipoglucemia

Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia; la determinación simultánea de la glucemia no fue necesaria. La incidencia de hipoglucemia notificada con saxagliptina 5 mg frente a placebo administrados como tratamiento añadido a la metformina fue del 5,8% frente al 5%. La incidencia de hipoglucemias notificadas fue del 3,4% en los pacientes sin tratamiento previo tratados con saxagliptina 5 mg más metformina, y del 4,0% en los pacientes que tomaron metformina sola. Cuando se utilizó en adición a la insulina (con o sin metformina), la incidencia global de hipoglucemia notificada fue de 18,4% para saxagliptina 5 mg y 19,9% para placebo.

Cuando se utilizó añadida a metformina más una sulfonilurea, la incidencia global de hipoglucemia notificada fue de 10,1% para saxagliptina 5 mg y del 6,3% para placebo.

Exploraciones complementarias

En todos los ensayos clínicos, la incidencia de AAs en las pruebas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observó un ligero descenso del número absoluto de linfocitos. A partir de una cifra inicial media absoluta de linfocitos de aproximadamente 2.200 células/^l, se observó en el análisis combinado controlado con placebo un descenso medio de aproximadamente 100 células/^l, en relación con el placebo. La media absoluta de linfocitos permaneció estable con un tratamiento diario de hasta 102 semanas de duración. Los descensos en el número de linfocitos no se asociaron a reacciones adversas clínicamente significativas. Se desconoce la relevancia clínica de este descenso en el número de linfocitos, en relación con el placebo.

Metformina

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización

La Tabla 3 presenta las reacciones adversas por clasificación de órgano y sistema y por frecuencia absoluta. Las categorías de frecuencia se basan en la información contenida en el Resumen de las Características del Producto de metformina disponible en la Unión Europea.

Tabla 3 Frecuencia de reacciones adversas de la metformina identificadas a partir de ensayos clínicos y datos post-comercialización

Sistema de clasificación de órganos    Frecuencia

Reacción adversa

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos relativos a la sobredosis de Komboglyze.

Saxagliptina

Se ha comprobado que la saxagliptina se tolera bien, sin ningún efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc o la frecuencia cardíaca con dosis orales de hasta 400 mg al día durante 2 semanas (80 veces la dosis recomendada). En caso de sobredosis, se emprenderán las medidas de soporte pertinentes en función del estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito principal pueden ser eliminados con hemodiálisis (23% de la dosis durante 4 horas).

Metformina

Una gran sobredosis o los riesgos concomitantes de la metformina pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, Código ATC: A10BD10.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Komboglyze combina dos medicamentos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: la saxagliptina, un inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4) y el hidrocloruro de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Saxagliptina

La saxagliptina es un inhibidor de DPP4 sumamente potente (Ki:1,3 nM), selectivo, reversible y competitivo. La administración de saxagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 inhibió la actividad enzimática de DPP4 durante un periodo de 24 horas. Tras una sobrecarga oral de glucosa, esta inhibición de DPP4 provocó un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes de las hormonas incretinas activas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), un descenso de las concentraciones de glucagón y un aumento de la capacidad de respuesta de las células beta glucosa dependientes, con lo que aumentaron las concentraciones de insulina y de péptido C. El aumento de insulina producido por las células beta del páncreas y la disminución de glucagón producida por las células alfa del páncreas se asociaron a concentraciones menores de la glucosa en ayunas y a una reducción de la fluctuación del nivel de glucosa tras una sobrecarga oral de glucosa o tras una comida. Saxagliptina mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandiales de los pacientes con diabetes tipo 2.

Metformina

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar por tres mecanismos:

-    por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenolisis en el músculo;

-    aumentando ligeramente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periféricas de glucosa;

-    retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a medio o largo plazo: la metformina reduce los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad

Más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con saxagliptina en ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo la experiencia en fase de desarrollo y post-comercialización).

Saxagliptina en combinación con metformina para el control glucémico

La administración conjunta de saxagliptina y metformina se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina sola y en pacientes no tratados anteriormente no controlados adecuadamente sólo con dieta y ejercicio. El tratamiento con saxagliptina 5 mg una vez al día produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas de la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucemia en ayunas (GPA) y la glucemia posprandial (GPP) en comparación con placebo combinado con metformina (como tratamiento inicial o añadido). Se observaron reducciones de la A1c en todos los subgrupos incluyendo género, edad, raza e IMC basal. La reducción del peso corporal en los grupos de tratamiento con saxagliptina en combinación con metformina fue similar a la observada en los grupos que recibieron metformina sola. La saxagliptina combinada con metformina no se asoció a variaciones significativas respecto al valor inicial de los lípidos séricos en ayunas en comparación con metformina sola.

Saxagliptina añadida al tratamiento con metformina

Se llevó a cabo un ensayo de adición a la metformina controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina, en combinación con metformina, en pacientes con un control glucémico insuficiente (HbA1c 7-10%) sólo con metformina. La saxagliptina (n=186) mejoró significativamente la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con placebo (n=175). Las mejoras en la HbAlc, la GPP y GPA después del tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina se mantuvieron hasta la Semana 102. El cambio de la HbA1c con 5 mg de saxagliptina más metformina (n=31), en comparación con placebo más metformina (n=15), fue de -0,8% en la Semana 102.

Saxagliptina administrada dos veces al día como tratamiento añadido a la metformina Se realizó un estudio controlado con placebo de 12 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina 2,5 mg dos veces al día como tratamiento añadido a metformina en pacientes que no habían logrado un control glucémico adecuado (HbA1c del 7-10%) con metformina sola. Al cabo de 12 semanas, el grupo de saxagliptina (n=74) había conseguido una mayor reducción media de la HbA1c con respecto al momento basal que el grupo de placebo (n=86) (-0,6% frente a -0,2%, respectivamente, diferencia de -0,34%, para un valor basal de HbA1c del 7,9% en el grupo de saxagliptina y del 8,0% en el grupo de placebo), y una mayor reducción GPA (-13,73 mg/dl frente a -4,22 mg/dl, pero sin significado estadístico (p=0,12; 95% IC [-21,68; 2,66]).

Saxagliptina añadida a metformina en comparación con sulfonilurea añadida a metformina Se llevó a cabo un ensayo de 52 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (428 pacientes), frente a sulfonilurea (glipizida, 5 mg con titulación, si fuera necesaria hasta 20 mg, dosis media de 15 mg) en combinación con metformina (430 pacientes) en 858 pacientes con control glucémico insatisfactorio (HbA1c de 6,5%-10%) con metformina sola.

La dosis media de metformina fue de aproximadamente 1.900 mg en cada grupo de tratamiento. Después de 52 semanas, los grupos de saxagliptina y glipizida presentaron reducciones medias similares en la HbA1c desde los valores iniciales en el análisis por protocolo (-0,7% frente a -0,8%, respectivamente, valor inicial medio de la HbA1c de 7,5% en ambos grupos). En el análisis por intención de tratar se obtuvieron resultados similares. La reducción en la GPA fue ligeramente menor en el grupo con saxagliptina y hubo más abandonos (3,5% frente a 1,2%) debido a falta de eficacia de acuerdo con el criterio de la GPA durante las primeras 24 semanas de estudio. La saxagliptina se asoció también a una proporción significativamente menor de pacientes con hipoglucemia,

3% (19 episodios en 13 sujetos) frente a 36,3% (750 episodios en 156 pacientes) con glipizida. Los pacientes tratados con saxagliptina registraron una reducción significativa del peso corporal desde su valor inicial, frente a un aumento del peso en los pacientes que recibieron glipizida (-1,1 frente a +1,1 kg).

Saxagliptina añadida a metformina en comparación con sitagliptina añadida a metformina Se llevó a cabo un ensayo de 18 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (403 pacientes), frente a sitagliptina 100 mg en combinación con metformina (398 pacientes) en 801 pacientes con control glucémico insatisfactorio con metformina sola. Después de 18 semanas, la saxagliptina fue no-inferior a la sitagliptina en cuanto a la reducción media en la HbA1c desde los valores iniciales tanto en el análisis por protocolo como en el conjunto completo de análisis. Las reducciones medias en la HbA1c desde los valores iniciales, respectivamente para saxagliptina y sitagliptina en el análisis primario por protocolo fueron de -0,5% (media y mediana) y -0,6% (media y mediana). En el conjunto completo de análisis confirmatorios, las reducciones medias fueron de -0,4% y -0,6% respectivamente para saxagliptina y sitagliptina, con medianas de las reducciones de -0,5% en ambos grupos.

Saxagliptina en combinación con metformina como tratamiento inicial

Se llevó a cabo un ensayo de 24 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina 5 mg, en combinación con metformina, como tratamiento inicial en combinación en pacientes que no hubieran sido tratados anteriormente, con un control glucémico insatisfactorio (HbA1c 8-12%). El tratamiento inicial en combinación de saxagliptina 5 mg más metformina (n=306), proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con saxagliptina (n=317) o metformina (n=313) solas como tratamiento inicial. Se observaron reducciones en la HbA1c desde los valores iniciales hasta la Semana 24 en todos los subgrupos evaluados (definidos según los valores iniciales de la HbA1c), observándose mayores reducciones en pacientes con un valor inicial de HbA1c >10% (ver Tabla 4). Las mejoras en la HbA1c, la GPP y la GPA después del tratamiento inicial con saxagliptina 5 mg más metformina se mantuvieron hasta la Semana 76. El cambio de la

HbAlc con 5 mg de saxagliptina más metformina (n=177), en comparación con metformina más placebo (n=147), fue de -0,5% en la Semana 76.

Saxagliptina añadida a insulina en tratamiento de combinación (con o sin metformina)

Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con una dosis estable de insulina (valor inicial medio: 54,2 Unidades) en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbAlc >7,5% y <11%) con insulina sola (n=141) o con insulina en combinación con una dosis estable de metformina (n=314). Saxagliptina 5 mg añadida a insulina con o sin metformina, proporcionó mejoras significativas tras 24 semanas en la HbAlc y la GPP en comparación con placebo añadido a insulina con o sin metformina. Se consiguieron reducciones similares en la HbAlc frente a placebo en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg añadida a insulina independientemente del uso de metformina (-0,4% para ambos subgrupos). Las mejoras en la HbAlc desde los valores iniciales se mantuvieron en el grupo con saxagliptina añadida a insulina en comparación con el grupo con placebo añadido a insulina con o sin metformina en la Semana 52. El cambio en la HbAlc para el grupo con saxagliptina (n=244) en comparación con placebo (n=l24) fue de-0,4% en la Semana 52.

Saxagliptina añadida a metformina y sulfonilurea en tratamiento de combinación Un total de 257 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina (5 mg una vez al día) en combinación con metformina más sulfonilurea (SU) en pacientes con control glucémico inadecuado (HbAlc >7% y <l0%). Saxagliptina (n=l27) proporcionó mejoras significativas en la HbAlc y la GPP en comparación con el placebo (n=l28). El cambio en la HbAlc con saxagliptina en comparación con placebo fue -0,7% en la semana 24.

Tabla 4 Principales resultados de eficacia en estudios de tratamiento de combinación de saxagliptina y metformina, controlados con placebo

Valor	Cambio medio1	Cambio medio en
medio	desde el valor	HbA1c (%) corregido
inicial de	inicial de HbA1c	con placebo (IC del
HbA1c	(%)	95%)
(%)

Estudios de tratamiento añadido/combinación inicial con metformina

2

24 semanas

Saxa 5 mg diarios, añadida a metformina más sulfonilurea:

Estudio D1680L00006 (n=257)_8,4_-0,7_-0,7 (-0,9; -0,5)²

n = pacientes aleatorizados

¹    Cambio medio ajustado desde el valor inicial ajustado al valor inicial (ANCOVA).

²    p<0,0001 en comparación con placebo.

³    La dosis de metformina se aumentó de 500 a 2.000 mg al día dependiendo de la tolerancia.

⁴    El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos que reciben saxagliptina 5 mg + metformina y metformina sola (p<0,0001).

⁵    El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos que reciben saxagliptina 5 mg + metformina y metformina sola.

⁶    p-valor = 0,0063 (entre comparaciones de grupos significativos con a = 0,05).

Estudio sobre la Evaluación de Saxagliptina a partir de los Resultados Vasculares registrados en pacientes con diabetes mellitus-Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR)

SAVOR fue un ensayo de resultados CV en 16.492 pacientes con HbA1c >6,5% y <12% (12.959 con enfermedad CV establecida; 3.533 sólo con múltiples factores de riesgo) que fueron aleatorizados a saxagliptina (n=8.280) o placebo (n=8.212) además de cuidados estándar regionales de HbA1c y factores de riesgo CV. La población del estudio incluyó aquellos >65 años (n=8.561) y > 75 años (n=2.330), con la función renal normal o insuficiencia renal leve (n=13.916) así como insuficiencia renal moderada (n=2.240) o grave (n=336).

La variable principal de seguridad (no-inferioridad) y eficacia (superioridad) fue una variable compuesta que consistía en tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los acontecimientos adversos CV graves (AACG): muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus isquémico no mortal.

Tras un seguimiento medio de 2 años, el ensayo alcanzó su variable principal de la seguridad, demostrando que saxagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con placebo cuando se añade al tratamiento de base actual.

No se observó ningún beneficio sobre la AACG o sobre la mortalidad por cualquier causa.

Tabla 5: Variables clínicas principal y secundaria por grupo de tratamiento en el ensayo SAVOR*

	Saxagliptina (N=8.280)		Placebo (N=8.212)
Variable	Sujetos con acontecimientos n (%)	Tasa de acontecimientos por 100 pacientes-año	Sujetos con acontecimientos n (%)	Tasa de acontecimientos por 100 pacientes-año	Razón de riesgos (95% CI)f
Variable principal compuesta: AACG	613 (7,4)	3,76	609 (7,4)	3,77	1.00 (0,89; 1,12)^ #
Variable secundaria compuesta: AACG adicional	1059 (12,8)	6,72	1034 (12,6)	6,60	1,02 (0,94; 1,11)1
Mortalidad por cualquier causa	420 (5,1)	2,50	378 (4,6)	2,26	1,11 (0,96; 1,27)1

* Población con intención de tratar

t Razón de riesgos (HR) ajustada a la categoría basal de la función renal basal y a la categoría basal de riesgo de enfermedad CV.

*    Valor de p <0,001 para no-inferioridad (basado en HR <1,3) en comparación con placebo.

§ Valor de p = 0,99 para superioridad (basado en HR <1,0) en comparación con placebo.

#    Acontecimientos acumulados de forma consistente en el tiempo, y la tasa de acontecimientos con saxagliptina y placebo no se diferenciaron de forma notable en el tiempo.

¹ Significancia no evaluada.

Uno de los componentes de la variable secundaria compuesta, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con más frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo de placebo (2,8%), con una significación estadística nominal favoreciendo al placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Los factores clínicamente relevantes que predicen el aumento del riesgo relativo con el tratamiento con saxagliptina no pudieron identificarse de forma definitiva. Los sujetos con un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente del tratamiento asignado, podían ser identificados por los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca tales como historia previa de insuficiencia cardíaca o función renal alterada. Sin embargo, los sujetos del grupo de saxagliptina con una historia de insuficiencia cardíaca o función renal alterada al inicio no presentaron un aumento del riesgo relativo en comparación con el grupo placebo para las variables primarias o secundarias compuestas o la mortalidad por cualquier causa.

Otra variable secundaria, la mortalidad por cualquier causa, ocurrió con una frecuencia del 5,1% en el grupo de saxagliptina y 4,6% en el grupo placebo (ver Tabla 5). Las muertes CV estuvieron equilibradas entre todos los grupos de tratamiento. Hubo un desequilibrio numérico en las muertes no CV, con más eventos en el grupo de saxagliptina (1,8%) que con que en el de placebo (1,4%) [HR= 1,27; (95% IC 1,00, 1,62); P = 0,051].

En un análisis exploratorio, el A1C fue menor con saxagliptina en comparación con placebo.

Metformina

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha demostrado el efecto beneficioso a largo plazo del control glucémico intensivo en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta demostró:

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 acontecimientos/1.000 paciente-años) frente a dieta sola (43,3 acontecimientos/1.000 paciente-años), p=0,0023, y frente a los grupos de tratamiento combinado con sulfonilurea e insulina en monoterapia

(40,1 acontecimientos/1.000 paciente-años); p=0.0034;

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 acontecimientos/1.000 paciente-años, dieta sola

12,7 acontecimientos/1.000 paciente-años; p=0,017;

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina

13.5    acontecimientos/1.000 paciente-años frente a dieta sola

20.6    acontecimientos/1.000 paciente-años (p=0,011), y frente a los grupos de sulfonilurea combinada e insulina en monoterapia con 18,9 acontecimientos/1.000 paciente-años (p=0.021);

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina

11 acontecimientos/1.000 paciente-años, dieta sola 18 acontecimientos/1.000 paciente-años,

(p=0,01).

Pacientes de edad avanzada

En los subgrupos mayores de 65 y mayores de 75 años de edad del ensayo SAVOR, la eficacia y seguridad fue consistente con la población general del estudio.

GENERATION fue un ensayo de control glucémico de 52 semanas en 720 pacientes de edad

avanzada, la edad media fue de 72,6 años; 433 sujetos (60,1%) eran <75 años de edad y

287 sujetos (39,9%) eran >75 años de edad. La variable principal fue la proporción de pacientes que

alcanzó una HbAlc <7% sin hipoglucemia confirmada o grave. No pareció haber ninguna diferencia en el porcentaje que respondió: 37,9% (saxagliptina) y 38,2% (glimepirida) alcanzaron la variable principal. Un menor porcentaje de pacientes en el grupo de saxagliptina (44,7%) en comparación con el grupo de glimepirida (54,7%) alcanzó el objetivo de HbA1c del 7,0%. Un menor porcentaje de pacientes en el grupo de saxagliptina (1,1%) en comparación con el grupo de glimepirida (15,3%) experimentó un acontecimiento de hipoglucemia confirmada o grave.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Komboglyze en los diferentes grupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos han demostrado que el tratamiento combinado con comprimidos de Komboglyze es bioequivalente a la administración simultánea de las dosis correspondientes de saxagliptina e hidrocloruro de metformina administradas en comprimidos distintos.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los principios activos de Komboglyze.

Saxagliptina

La farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito principal fueron similares en los sujetos sanos y en los pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción

La saxagliptina se absorbió rápidamente después de la administración oral en ayunas, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) de saxagliptina y su metabolito principal en 2 y 4 horas (T_max), respectivamente. Los valores C_max y AUC de la saxagliptina y su metabolito principal aumentaron de forma proporcional con el incremento de la dosis de saxagliptina y esta proporcionalidad en la dosis se observó en dosis de hasta 400 mg. Tras la administración de una sola dosis de 5 mg de saxagliptina vía oral a individuos sanos, la media de la AUC de los valores plasmáticos de la saxagliptina y de su metabolito principal, representó 78 ng h/mL y 214 ng h/mL, respectivamente. Los valores C_max correspondientes en el plasma fueron de 24 ng/mL y 47 ng/mL, respectivamente. Los coeficientes de variación intraindividual de la C_max y de la AUC de la saxagliptina fueron menores del 12%.

La inhibición de la actividad de DPP4 plasmática por la saxagliptina durante al menos 24 horas después de la administración oral de la saxagliptina se debe a la elevada potencia, gran afinidad y unión prolongada al sitio activo.

Interacción con alimentos

El alimento presentó efectos relativamente discretos sobre la farmacocinética de la saxagliptina en individuos sanos. La administración con alimentos (una comida rica en grasas) no modificó la C_max de saxagliptina y aumentó el AUC en un 27%, en comparación con el estado en ayunas. El tiempo que tardó la saxagliptina en alcanzar la Cmax (Tmax) se prolongó aproximadamente en 0,5 horas con el alimento, en comparación con el ayuno. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

Distribución

La fijación in vitro de la saxagliptina y su metabolito principal a las proteínas del suero humano es despreciable. Por lo tanto, no se espera que los cambios en los niveles de las proteínas en sangre en distintos estadíos de la enfermedad (por ej., alteración renal o hepática) alteren la disposición de la saxagliptina.

Biotransformación

La biotransformación de la saxagliptina está mediada, sobre todo, por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor selectivo, reversible competitivo de la DPP4, la mitad de potente que la saxagliptina.

Eliminación

Los valores de la semi-vida plasmática terminal media (t_1/2) de la saxagliptina y su metabolito principal fueron de 2,5 horas y 3,1 horas, respectivamente, y el valor medio de t_1/2 para la inhibición de la DPP4 plasmática fue de 26,9 horas. La saxagliptina se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Tras la administración de una dosis única de 50 mg de ¹⁴C-saxagliptina, el 24%, el 36% y el 75% de la dosis se excretó en la orina en forma de saxagliptina, su principal metabolito y radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (-230 mL/min) resultó mayor que la velocidad de filtración glomerular media estimada (-120 mL/min), lo que sugiere cierta excreción renal activa. Los valores del aclaramiento renal del metabolito principal fueron comparables a la velocidad de filtración glomerular estimada. Un total del 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces, representando la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o, del medicamento no absorbido en el tubo digestivo.

Linealidad

La C_max y el AUC de la saxagliptina y su principal metabolito aumentaron proporcionalmente a la dosis de saxagliptina. No se observó ningún acúmulo apreciable ni de saxagliptina ni de su principal metabolito con la administración una vez al día, repetida con cualquier dosis. No se observó ninguna dependencia ni del tiempo ni de la dosis del aclaramiento de la saxagliptina ni de su principal metabolito durante 14 días de administración una vez al día con dosis de saxagliptina que oscilaron desde 2,5 mg a 400 mg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un ensayo abierto, con dosis única, para evaluar la farmacocinética de una dosis oral de 10 mg de saxagliptina en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con la de sujetos que tenían una función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal leve (> 50 a < 80 ml/min), moderada (> 30 a < 50 ml/min), o grave (19-30 ml/min), las exposiciones a saxagliptina fueron 1,2; 1,4 y 2,1 veces mayores, respectivamente, y las exposiciones a BMS-510849 fueron 1,7; 2,9 y 4,5 veces mayores, respectivamente, que las observadas en sujetos con función renal normal (> 80 ml/min).

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh), moderada (Clase B de Child-Pugh) o grave (Clase C de Child-Pugh), las exposiciones a saxagliptina fueron 1,1; 1,4 y 1,8 veces más elevadas, respectivamente, y las exposiciones al BMS-510849 fueron de 22%, 7% y 33% menores, respectivamente, que los observados en sujetos sanos.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Los pacientes de edad avanzada (65-80 años) presentaron un AUC de saxagliptina aproximadamente un 60% mayor que los pacientes jóvenes (18-40 años). Esto no se considera clínicamente significativo, por lo que no se recomienda ajustar la dosis de este medicamento únicamente en función de la edad.

Metformina

Absorción

Después de administrar una dosis oral de metformina, se alcanza el C_ax en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de metformina de 500 mg equivale aproximadamente al 50-60% en sujetos sanos. Después de administrar una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se presupone que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. Con las dosis y pautas habituales de administración de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan en un plazo de 24-48 h y son generalmente inferiores a 1 ^g/ml. En ensayos clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina (C_max) no sobrepasaron los 4 ^g/ml, ni siquiera con las dosis máximas.

Interacción con los alimentos

El alimento reduce y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima un 40% menor, una reducción del 25% en el AUC y una prolongación de 35 min en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se difunde por los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El V_d medio fue de 63-276 l.

Biotransformación

La metformina se excreta inalterada por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de administrar una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal se deteriora, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de metformina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Administración conjunta de saxagliptina y metformina

Se ha realizado un estudio de 3 meses en perros y estudios sobre el desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos con la combinación de saxagliptina y metformina.

La administración conjunta de saxagliptina y metformina a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no tuvo efectos embrioletales ni teratogénicos en ninguna de las especies cuando se administraron a dosis que producen exposiciones sistémicas (AUC) de entre 100 y 10 veces la dosis humana máxima recomendada (DHR 5 mg de saxagliptina y 2.000 mg de metformina), respectivamente, en ratas; y 249 y 1,1 veces la DHR en conejos. En ratas, la toxicidad leve para el desarrollo se limitó a un aumento de la incidencia de osificación tardía (“costillas onduladas”); la toxicidad materna asociada se limitó a una disminución del peso de 5-6% durante los días 13 a 18 de gestación, y las consiguientes reducciones en el consumo materno de alimentos. En conejos, la administración conjunta fue mal tolerada en muchas madres, provocando muerte, agonía o abortos. Sin embargo, en las madres supervivientes con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones poco importantes del peso corporal durante los días 21 a 29 de gestación; y la toxicidad para el desarrollo asociada en estas camadas se limitó a reducciones del peso corporal fetal del 7% y a una incidencia baja de osificación diferida del hioides del feto.

Se realizó un estudio de 3 meses en perros con la combinación de saxagliptina y metformina. No se observó toxicidad de la combinación con exposiciones AUC 68 y 1,5 veces la DHR para saxagliptina y metformina, respectivamente.

No se han realizado estudios en animales con la combinación de los productos presentes en Komboglyze para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis y la pérdida de fertilidad. Los siguientes datos se basan en los resultados obtenidos en estudios realizados con saxagliptina y metformina por separado.

Saxagliptina

En los monos cinomolgos, la saxagliptina produjo lesiones cutáneas reversibles (costras, úlceras y necrosis) en las extremidades (cola, dedos, escroto y/o nariz) a dosis >3 mg/kg/día. El valor sin efecto (VSE) de las lesiones es de 1 y 2 veces la exposición en humanos para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la dosis humana recomendada (DHR) de 5 mg/día.

Se desconoce la importancia clínica de estas lesiones cutáneas, sin embargo, no se han observado hallazgos clínicos equivalentes a las lesiones cutáneas en monos en los ensayos clínicos en humanos con saxagliptina.

Se han notificado hallazgos de hiperplasia linfoide no progresiva mínima en bazo, nódulos linfoides y médula ósea relacionados con el sistema inmune sin secuelas adversas en todas las especies estudiadas a exposiciones a partir de 7 veces la DHR.

Saxagliptina produjo toxicidad gastrointestinal en perros incluyendo deposiciones sanguinolentas/mucoides y enteropatía a dosis mayores con un VSE 4 y 2 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente a la DHR.

Saxagliptina no fue genotóxica en una serie convencional de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. No se observó potencial carcinogénico en los ensayos de carcinogenicidad de dos años de duración en ratones y ratas.

Se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis altas que produjeron claros signos de toxicidad. La saxagliptina no fue teratogénica a ninguna de las dosis evaluadas en ratas o conejos. A dosis altas en ratas, la saxagliptina provocó una reducción de la osificación (un retraso del desarrollo) de la pelvis fetal y una disminución del peso corporal fetal (en presencia de toxicidad materna) con un VSE 303 y 30 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR. En conejos, los efectos de la saxagliptina se limitaron a alteraciones óseas mínimas observadas sólo con dosis tóxicas maternas (VSE 158 y 224 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR). En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la saxagliptina disminuyó el peso de las crías a dosis maternas tóxicas, con un VSE 488 y 45 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR. El efecto sobre los pesos corporales de las crías se observó hasta el día postnatal 92 y 120 en hembras y machos, respectivamente.

Metformina

Los datos de los estudios no clínicos de la metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Povidona K30 Estearato de magnesio

Recubrimiento Alcohol polivinílico Macrogol 3350 Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Tinta de impresión Barniz Shellac

Laca de aluminio carmín índigo (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de Alu/Alu.

Tamaños de envase de 14, 28, 56 y 60 comprimidos recubiertos con película en blísters no precortados.

Envases múltiples conteniendo 112 (2 envases de 56) y 196 (7 envases de 28) comprimidos recubiertos con película en blísters no precortados.

60x1 comprimidos recubiertos con película en blísters precortados de dosis unitarias.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/731/001

EU/1/11/731/002

EU/1/11/731/003

EU/1/11/731/004

EU/1/11/731/005

EU/1/11/731/006

EU/1/11/731/013

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de noviembre 2011 Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Komboglyze 2,5 mg/1.000 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 2,5 mg de saxagliptina (como hidrocloruro) y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimidos recubiertos con película de color amarillo pálido a amarillo claro, biconvexos, ovalados, impresos con “2.5/1000” en una cara y “4247” impreso en la otra, en tinta azul.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Komboglyze está indicado, junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina sola o que estén recibiendo ya tratamiento con la combinación de saxagliptina y metformina en comprimidos distintos.

Komboglyze también está indicado en combinación con insulina (es decir, tratamiento de combinación triple), junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 cuando la insulina y metformina solas no proporcionan un control glucémico adecuado.

Komboglyze también está indicado en combinación con una sulfonilurea (es decir, tratamiento de combinación triple), junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes adultos de 18 años o mayores con diabetes mellitus tipo 2 cuando la dosis máxima tolerada tanto de metformina como de sulfonilurea no proporcionan un control glucémico adecuado.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

En _pacientes no controlados adecuadamente con la dosis máxima tolerada de metformina sola Los pacientes no controlados adecuadamente con metformina sola deben recibir una dosis de este medicamento equivalente a la dosis diaria total de saxagliptina 5 mg, administrada como 2,5 mg dos veces al día, además de la dosis de metformina que ya estén tomando.

En _pacientes que ya estén tomando saxagliptina y metformina en comprimidos distintos Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con saxagliptina y metformina en comprimidos distintos deben recibir las dosis de saxagliptina y metformina que ya estén tomando.

En pacientes no controlados adecuadamente con un tratamiento de combinación doble de insulina y metformina, o _para_pacientes controlados con un tratamiento de combinación triple con insulina y metformina más saxagliptina en comprimidos distintos.

La dosis de este medicamento debe proporcionar 2,5 mg de saxagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis que ya se esté tomando. Cuando este medicamento se usa en combinación con insulina, puede ser necesaria una dosis menor de insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

En _pacientes no controlados adecuadamente con un tratamiento de combinación doble de una sulfonilurea y metformina, o _para _pacientes que cambian desde un tratamiento de combinación triple con saxagliptina, metformina y una sulfonilurea en comprimidos distintos.

La dosis de este medicamento debe proporcionar 2,5 mg de saxagliptina dos veces al día (dosis diaria total de 5 mg) y una dosis de metformina similar a la dosis que ya se esté tomando. Cuando este medicamento se usa en combinación con una sulfonilurea, puede ser necesaria una dosis menor de la sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.4).

Poblaciones especiales Insuficiencia renal

No se recomienda ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal leve. Este medicamento no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Este medicamento no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.3 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada (> 65 años)

Debido a que la metformina y la saxagliptina se excretan por los riñones, este medicamento debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada. Es necesario vigilar la función renal para prevenir la acidosis láctica asociada a la metformina, especialmente en pacientes de edad avanzada (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes de 0 a <18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Komboglyze debe administrarse dos veces al día con las comidas para reducir las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a la metformina.

4.3 Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1, o una historia de reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema, a cualquier inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4) (ver las secciones 4.4 y 4.8);

-    Cetoacidosis diabética, precoma diabético;

-    Insuficiencia renal moderada y grave (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min) (ver sección 4.4);

-    Cuadros agudos que puedan alterar la función renal, como:

-    deshidratación,

-    infección grave,

-    shock;

-    Enfermedad aguda o crónica que pueda causar hipoxia tisular, como:

-    insuficiencia cardiaca o respiratoria,

-    infarto de miocardio reciente,

-    shock;

-    Insuficiencia hepática (ver las secciones 4.2 y 5.2);

-    Intoxicación etílica aguda, alcoholismo (ver sección 4.5);

-    Lactancia (ver sección 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

Komboglyze no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis aguda

Se ha asociado el uso de inhibidores DPP4 al riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda; dolor abdominal persistente y grave. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con este medicamento; si se confirma pancreatitis aguda, el tratamiento con este medicamento no se debe reiniciar. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

En la experiencia post-comercialización de saxagliptina, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas de pancreatitis aguda.

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave (elevada mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato) que se puede producir por acumulación de metformina, un componente de este medicamento. Los casos de acidosis láctica que se han notificado en pacientes tratados con metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con fallo renal significativo. La incidencia de acidosis láctica puede y debe reducirse evaluando también otros factores de riesgo asociados, como diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo de alcohol excesivo, insuficiencia hepática y trastornos asociados a hipoxia.

Diagnóstico

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. Los hallazgos diagnósticos de laboratorio son disminución del pH en sangre, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/l y un aumento del desequilibrio aniónico (anión gap) y del cociente lactato/piruvato. Si se sospecha acidosis metabólica, se debe suspender el tratamiento con este medicamento y hospitalizar al paciente de inmediato (ver sección 4.9).

Función renal

La metformina se excreta por los riñones, por lo que deben determinarse las concentraciones séricas de creatinina de forma regular:

-    al menos una vez al año en pacientes con función renal normal

-    al menos entre dos y cuatro veces al año en pacientes que presenten concentraciones séricas de creatinina en o por encima del límite superior de la normalidad y en pacientes de edad avanzada.

El deterioro de la función renal en pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Se recomienda especial precaución en situaciones en las que se pueda disminuir la función renal, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o diurético o al iniciar un tratamiento con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

Cirugía

Este medicamento contiene metformina, por lo que el tratamiento debe ser interrumpido 48 horas antes de cualquier intervención quirúrgica programada con anestesia general, espinal o epidural. En general, este medicamento no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas, y únicamente después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal.

Administración de medios de contraste yodados

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar fallo renal que se ha asociado a acidosis láctica en pacientes tratados con metformina. Por consiguiente, este medicamento debe interrumpirse antes o en el momento de realizar la prueba y no reanudarse hasta pasadas 48 horas, y únicamente después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.5).

Alteraciones cutáneas

Se han notificado lesiones cutáneas ulcerosas y necróticas en las extremidades de monos en los estudios no clínicos de toxicología (ver sección 5.3). No se observaron lesiones cutáneas con una incidencia aumentada en los ensayos clínicos. En la experiencia post-comercialización se han notificado casos de erupción en la clase de los inhibidores DPP4. La erupción también se incluye como una reacción adversa (RA) para saxagliptina (ver sección 4.8). Por lo tanto, en consonancia con los cuidados habituales del paciente diabético, se recomienda una monitorización de las alteraciones cutáneas, tales como formación de ampollas, ulceración o erupción.

Reacciones de hipersensibilidad

Este medicamento contiene saxagliptina, por lo que no debe utilizarse en pacientes que hayan tenido en el pasado alguna reacción de hipersensibilidad grave a un inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4).

Durante la experiencia post-comercialización, incluyendo las notificaciones espontáneas y ensayos clínicos, se han registrado las siguientes reacciones adversas con el uso de saxagliptina: reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema. Si se sospecha de una reacción grave de hipersensibilidad a saxagliptina, interrumpir este medicamento, evaluar otras causas potenciales para el acontecimiento e instaurar un tratamiento alternativo para la diabetes (ver las secciones 4.3 y 4.8).

Cambio en la situación clínica de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada Debido a que este medicamento contiene metformina, un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada con Komboglyze que desarrolla valores analíticos alterados o enfermedad clínica (especialmente enfermedad no concreta y mal definida), debe ser evaluado cuanto antes para descartar la presencia de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos y cetonas en suero, glucemia y, si está indicado, valores de pH, lactato, piruvato y metformina en sangre. Si aparece cualquier tipo de acidosis, se debe suspender este medicamento de inmediato e instaurar otras medidas correctoras adecuadas.

Insuficiencia cardíaca

En el ensayo SAVOR se observó un pequeño aumento de la tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con saxagliptina en comparación con placebo, aunque no se ha establecido una relación causal (ver sección 5.1). Se debe tener precaución si se usa este medicamento en pacientes con factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca conocidos, tales como antecedentes de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal moderada a grave. Se debe advertir a los pacientes de los síntomas característicos de la insuficiencia cardíaca y que notifiquen tales síntomas inmediatamente.

Artralgia

Se ha notificado dolor articular, que puede ser grave, en informes pos-comercialización para inhibidores DPP4 (ver sección 4.8). Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas después de la interrupción del medicamento y algunos experimentaron una recurrencia de los síntomas con la reintroducción del mismo u otro inhibidor DPP4. El inicio de los síntomas tras el comienzo del tratamiento con el fármaco puede ser rápido o puede aparecer tras periodos de tratamiento más largos. Si un paciente presenta dolor articular grave, la continuación del tratamiento con el fármaco debe ser evaluada de forma individual.

Pacientes inmunodeprimidos

Los pacientes inmunodeprimidos, tales como pacientes sometidos a un trasplante de órganos o pacientes diagnosticados con el síndrome de inmunodeficiencia humana, no han sido estudiados en el programa clínico de saxagliptina. Por lo tanto, no se ha establecido el perfil de seguridad y eficacia de saxagliptina en estos pacientes.

Uso con inductores potentes del CYP 3A4

El uso de inductores del CYP3A4 tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína y rifampicina puede disminuir el efecto reductor de la glucemia de la saxagliptina (ver sección 4.5).

Uso con medicamentos que poseen un conocido efecto hipoglucemiante

La insulina y las sulfonilureas poseen un conocido efecto hipoglucemiante. Por lo tanto, puede que se requiera una dosis menor de insulina o sulfonilurea para disminuir el riesgo de hipoglucemia cuando se utilice en combinación con Komboglyze.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración conjunta de varias dosis de saxagliptina (2,5 mg dos veces al día) y metformina (1.000 mg dos veces al día) no alteró significativamente la farmacocinética de la saxagliptina ni de la metformina en pacientes con diabetes tipo 2.

No se han realizado estudios formales de interacción con Komboglyze. A continuación se resume la información disponible sobre cada uno de los principios activos administrados.

Saxagliptina

Los datos clínicos expuestos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas con medicamentos administrados de manera concomitante es bajo.

El metabolismo de la saxagliptina está mediado principalmente por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). En los estudios in vitro, la saxagliptina y su principal metabolito no inhibieron al CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4, ni indujeron al CYP1A2, 2B6, 2C9 ni 3A4. En los ensayos llevados a cabo en sujetos sanos, ni la farmacocinética de la saxagliptina ni de su principal metabolito fueron modificados de forma significativa por metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, omeprazol, antiácidos o famotidina. Además, la saxagliptina no modificó de manera significativa la farmacocinética de la metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, simvastatina, principios activos de un anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol y norgestimato), diltiazem o ketoconazol.

La administración concomitante de saxagliptina y el inhibidor moderado del CYP3A4/5, diltiazem, aumentó la C_max y el AUC de la saxagliptina en un 63% y 2,1 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 44% y 34%, respectivamente.

La administración concomitante de saxagliptina y el potente inhibidor del CYP3A4/5, ketoconazol, aumentó la C_max y el AUC de la saxagliptina en un 62% y 2,5 veces, respectivamente y los valores correspondientes para el metabolito activo disminuyeron en un 95% y 88%, respectivamente.

La administración concomitante de saxagliptina y el potente inductor del CYP3A4/5, rifampicina, disminuyó la C_max y el AUC de la saxagliptina en un 53% y 76%, respectivamente. La exposición del metabolito activo y la inhibición de la actividad del DPP4 plasmático a lo largo del intervalo de dosificación no fueron afectadas por la rifampicina (ver sección 4.4).

La administración concomitante de saxagliptina e inductores del CYP3A4/5 distintos de la rifampicina, (tales como carbamazepina, dexametasona, fenobarbital y fenitoína) no se ha estudiado y puede producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de la saxagliptina y un aumento de la concentración de su principal metabolito. El control glucémico debe evaluarse con atención cuando se emplee saxagliptina de forma concomitante con un inductor potente del CYP3A4.

No se han estudiado de manera específica los efectos del tabaquismo, la dieta, las hierbas medicinales o el alcohol sobre la farmacocinética de la saxagliptina.

Metformina

Combinaciones no recomendadas

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación etílica aguda (especialmente en el caso de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática) asociado a metformina, principio activo de Komboglyze (ver sección 4.4). Debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que contengan alcohol.

Las sustancias catiónicas que son eliminadas mediante secreción tubular renal (p. ej., la cimetidina) pueden interaccionar con la metformina al competir por los sistemas comunes de transporte tubular renal. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales demostró que la cimetidina, administrada como 400 mg dos veces al día, aumentaba la exposición sistémica a metformina (AUC) en un 50% y la C_max en un 81%. Por consiguiente, se debe considerar una estrecha vigilancia del control glucémico, un ajuste de dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento de la diabetes cuando se administren conjuntamente fármacos catiónicos eliminados mediante secreción tubular renal.

La administración intravascular de medios de contraste yodados en estudios radiológicos puede causar insuficiencia renal, con acumulación de metformina y riesgo de acidosis láctica. Por consiguiente Komboglyze debe interrumpirse antes o en el momento de realizar la prueba y no reanudarse hasta 48 horas después, y únicamente después de haber evaluado de nuevo la función renal y comprobado que es normal (ver sección 4.4).

Combinaciones que requieren precauciones de empleo

Los glucocorticoides (administrados por vía sistémica y local), los agonistas beta-2 y los diuréticos poseen actividad hiperglucémica intrínseca. Se debe informar al paciente y realizar controles más frecuentes de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento con este tipo de medicamentos. En caso necesario, se debe ajustar la dosis del antihiperglucémico durante el tratamiento con el otro medicamento y cuando éste se retire.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

El uso de Komboglyze o saxagliptina no se ha estudiado en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a dosis altas de saxagliptina en monoterapia o en combinación con metformina (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Hay datos limitados que sugieren que el uso de metformina en mujeres embarazadas no está asociado a un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales con metformina no indican efectos perjudiciales para el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Este medicamento no debe usarse durante el embarazo. Si la paciente desea concebir o se queda embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con este medicamento e instaurará un tratamiento con insulina lo antes posible.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado la excreción tanto de saxagliptina y/o su metabolito como de metformina en la leche materna. Se desconoce si la saxagliptina se excreta en la leche materna humana, pero la metformina sí se excreta en la leche materna humana en pequeñas cantidades. Por consiguiente, este medicamento no debe utilizarse en mujeres durante el período de lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No se ha estudiado el efecto de la saxagliptina en la fertilidad humana. Se han observado efectos en la fertilidad de ratas macho y hembra con dosis altas, que produjeron signos claros de toxicidad (ver sección 5.3). Para la metformina, los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de la saxagliptina o la metformina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Cuando se conduzca o utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han

notificado casos de mareo en estudios con saxagliptina. Además, se debe alertar a los pacientes acerca del riesgo de hipoglucemia cuando se usa Komboglyze en combinación con otros medicamentos antidiabéticos con efecto hipoglucemiante conocido (p. ej., insulina, sulfonilureas).

4.8 Reacciones adversas

No se han realizado ensayos clínicos terapéuticos con Komboglyze comprimidos, aunque sí se ha demostrado la bioequivalencia de Komboglyze con la saxagliptina y la metformina administradas conjuntamente (ver sección 5.2).

Saxagliptina

Resumen del perfil de seguridad

4.148 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 3.021 pacientes tratados con saxagliptina, fueron aleatorizados en seis ensayos doble ciego, controlados sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico. Más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con saxagliptina en ensayos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo la experiencia en fase de desarrollo y post-comercialización).

En un análisis conjunto de 1.681 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 882 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg, aleatorizados en cinco ensayos doble ciego, controlados con placebo, sobre seguridad y eficacia clínica, diseñados para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico, la incidencia total de AAs en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina fue similar a placebo. El abandono del tratamiento debido a los AAs fue mayor en pacientes que recibieron 5 mg de saxagliptina en comparación con placebo (3,3% frente a 1,8%).

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se exponen las reacciones adversas notificadas en > 5% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y más frecuentemente que en los pacientes tratados con placebo o que fueron notificadas en > 2% de los pacientes tratados con saxagliptina 5 mg y > 1% más frecuentemente en comparación con placebo.

Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: Muy frecuente (>1/10), Frecuente (>1/100 a <1/10), Poco frecuente (>1/1.000 a <1/100), Rara (>1/10.000 a <1/1.000) o Muy rara (<1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 Frecuencia de reacciones adversas por órganos y sistemas

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas por régimen de tratamiento Saxagliptina con metformina1
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio alto	Frecuente
Infección del tracto urinario	Frecuente
Gastroenteritis	Frecuente
Sinusitis	Frecuente
Nasofaringitis	Frecuente2
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Vómitos	Frecuente

¹ Incluye saxagliptina como tratamiento añadido a la metformina y en combinación inicial con metformina. ²Sólo en el tratamiento combinado inicial.

Experiencia _post-comercialización de los ensayos clínicos y notificaciones espontáneas

Tabla 2 Frecuencia de reacciones adversas adicionales por órganos y sistemas

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas1
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	Frecuente
Pancreatitis	Poco frecuente
Estreñimiento	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad2 (ver las	Poco frecuente
secciones 4.3 y 4.4)
Reacciones anafilácticas incluyendo shock	Rara
anafiláctico (ver las secciones 4.3 y 4.4)
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Angioedema (ver las secciones 4.3 y 4.4)	Rara
Dermatitis	Poco frecuente
Prurito	Poco frecuente
Erupción cutánea2	Frecuente
Urticaria	Poco frecuente

¹ La estimación de las frecuencias se basa en el análisis conjunto de los ensayos clínicos con saxagliptina en monoterapia, añadida a metformina y la combinación inicial con metformina, añadida a sulfonilurea y añadida a tiazolidindiona.

² Estas reacciones también han sido identificadas en los ensayos clínicos pre-autorización, pero no cumplen los criterios de la Tabla 1.

Resultados del ensayo SAVOR

El ensayo SAVOR incluyó 8.240 pacientes tratados con saxagliptina 5 mg o 2,5 mg una vez al día y 8.173 pacientes con placebo. La incidencia global de AAs en pacientes tratados con saxagliptina en este ensayo fue similar a placebo (72,5% frente a 72,2%, respectivamente).

La incidencia de acontecimientos de pancreatitis adjudicada fue 0,3% tanto en pacientes tratados con saxagliptina como en pacientes tratados con placebo.

La incidencia de reacciones de hipersensibilidad fue de 1,1% tanto en los pacientes tratados con saxagliptina como en los pacientes tratados con placebo.

La incidencia global de hipoglucemia notificada (registrada en las agendas diarias de los pacientes) fue del 17,1% en sujetos tratados con saxagliptina y del 14,8% en los pacientes tratados con placebo. El porcentaje de sujetos con acontecimientos de hipoglucemia grave notificados durante el tratamiento (definido como un acontecimiento que requirió asistencia de otra persona) fue mayor en el grupo de saxagliptina que en el grupo con placebo (2,1% y 1,6%, respectivamente). El riesgo incrementado de hipoglucemia general e hipoglucemia grave observada en el grupo tratado con saxagliptina ocurrió principalmente en sujetos tratados con SU al inicio y no en sujetos con insulina o metformina en monoterapia al inicio. El riesgo aumentado de hipoglucemia general o grave fue observada principalmente en sujetos con A1C <7% al inicio.

Se notificó un descenso en el recuento de linfocitos en un 0,5% de los pacientes tratados con saxagliptina y en un 0,4% de los pacientes tratados con placebo.

La hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con mayor frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo con placebo (2,8%), con una significancia estadística nominal que favorecía a placebo [HR = 1,27; 95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Ver también sección5.1.

Descripción de reacciones adversas

Los AAs, considerados por el investigador como posiblemente relacionados con el fármaco y notificados en al menos dos pacientes más tratados con saxagliptina 5 mg en comparación con el control, se describen más adelante en función del régimen de tratamiento.

En monoterapia: mareo (frecuente) y fatiga (frecuente).

Añadida a metformina: dispepsia (frecuente) y mialgia (frecuente).

En combinación inicial con metformina: gastritis (frecuente), artralgia* (poco frecuente), mialgia (poco frecuente) y disfunción eréctil (poco frecuente).

Añadida a metformina y una sulfonilurea: mareos (frecuente), cansancio (frecuente) y flatulencia (frecuente).

* La artralgia también se ha notificado durante la vigilancia pos-comercialización (ver sección 4.4).

Hipoglucemia

Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los informes de hipoglucemia; la determinación simultánea de la glucemia no fue necesaria. La incidencia de hipoglucemia notificada con saxagliptina 5 mg frente a placebo administrados como tratamiento añadido a la metformina fue del 5,8% frente al 5%. La incidencia de hipoglucemias notificadas fue del 3,4% en los pacientes sin tratamiento previo tratados con saxagliptina 5 mg más metformina, y del 4,0% en los pacientes que tomaron metformina sola. Cuando se utilizó en adición a la insulina (con o sin metformina), la incidencia global de hipoglucemia notificada fue de 18,4% para saxagliptina 5 mg y 19,9% para placebo.

Cuando se utilizó añadida a metformina más una sulfonilurea, la incidencia global de hipoglucemia notificada fue de 10,1% para saxagliptina 5 mg y del 6,3% para placebo.

Exploraciones complementarias

En todos los ensayos clínicos, la incidencia de AAs en las pruebas de laboratorio fue similar en pacientes tratados con 5 mg de saxagliptina en comparación con los pacientes tratados con placebo. Se observó un ligero descenso del número absoluto de linfocitos. A partir de una cifra inicial media absoluta de linfocitos de aproximadamente 2.200 células/^l, se observó en el análisis combinado controlado con placebo un descenso medio de aproximadamente 100 células/^l, en relación con el placebo. La media absoluta de linfocitos permaneció estable con un tratamiento diario de hasta 102 semanas de duración. Los descensos en el número de linfocitos no se asociaron a reacciones adversas clínicamente significativas. Se desconoce la relevancia clínica de este descenso en el número de linfocitos, en relación con el placebo.

Metformina

Datos de ensayos clínicos y datos post-comercialización

La Tabla 3 presenta las reacciones adversas por clasificación de órgano y sistema y por frecuencia absoluta. Las categorías de frecuencia se basan en la información contenida en el Resumen de las Características del Producto de metformina disponible en la Unión Europea.

Tabla 3 Frecuencia de reacciones adversas de la metformina identificadas a partir de ensayos clínicos y datos post-comercialización

Sistema de clasificación de órganos    Frecuencia

Reacción adversa

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

No se dispone de datos relativos a la sobredosis de Komboglyze.

Saxagliptina

Se ha comprobado que la saxagliptina se tolera bien, sin ningún efecto clínicamente relevante sobre el intervalo QTc o la frecuencia cardíaca con dosis orales de hasta 400 mg al día durante 2 semanas (80 veces la dosis recomendada). En caso de sobredosis, se emprenderán las medidas de soporte pertinentes en función del estado clínico del paciente. La saxagliptina y su metabolito principal pueden ser eliminados con hemodiálisis (23% de la dosis durante 4 horas).

Metformina

Una gran sobredosis o los riesgos concomitantes de la metformina pueden producir acidosis láctica. La acidosis láctica es una urgencia médica que debe tratarse en un hospital. El método más eficaz para eliminar el lactato y la metformina es la hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, Código ATC: A10BD10.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Komboglyze combina dos medicamentos antidiabéticos con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2: la saxagliptina, un inhibidor de la 4-dipeptidil peptidasa (DPP4) y el hidrocloruro de metformina, un miembro de la clase de las biguanidas.

Saxagliptina

La saxagliptina es un inhibidor de DPP4 sumamente potente (Ki:1,3 nM), selectivo, reversible y competitivo. La administración de saxagliptina en pacientes con diabetes tipo 2 inhibió la actividad

enzimática de DPP4 durante un periodo de 24 horas. Tras una sobrecarga oral de glucosa, esta inhibición de DPP4 provocó un aumento de 2 a 3 veces los niveles circulantes de las hormonas incretinas activas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), un descenso de las concentraciones de glucagón y un aumento de la capacidad de respuesta de las células beta glucosa dependientes, con lo que aumentaron las concentraciones de insulina y de péptido C. El aumento de insulina producido por las células beta del páncreas y la disminución de glucagón producida por las células alfa del páncreas se asociaron a concentraciones menores de la glucosa en ayunas y a una reducción de la fluctuación del nivel de glucosa tras una sobrecarga oral de glucosa o tras una comida. Saxagliptina mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandiales de los pacientes con diabetes tipo 2.

Metformina

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes que reduce la glucosa plasmática basal y postprandial. No estimula la secreción de insulina y, por consiguiente, no produce hipoglucemia.

La metformina puede actuar por tres mecanismos:

-    por disminución de la producción hepática de glucosa al inhibir la gluconeogénesis y la glucogenolisis en el músculo;

-    aumentando ligeramente la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periféricas de glucosa;

-    retrasando la absorción intestinal de glucosa.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno sintetasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos específicos de transportadores de membrana de glucosa (GLUT-1 y GLUT-4).

En humanos, con independencia de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a medio o largo plazo: la metformina reduce los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Eficacia clínica y seguridad

Más de 17.000 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con saxagliptina en ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo la experiencia en fase de desarrollo y post-comercialización).

Saxagliptina en combinación con metformina para el control glucémico

La administración conjunta de saxagliptina y metformina se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina sola y en pacientes no tratados anteriormente no controlados adecuadamente sólo con dieta y ejercicio. El tratamiento con saxagliptina 5 mg una vez al día produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas de la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucemia en ayunas (GPA) y la glucemia posprandial (GPP) en comparación con placebo combinado con metformina (como tratamiento inicial o añadido). Se observaron reducciones de la A1c en todos los subgrupos incluyendo género, edad, raza e IMC basal. La reducción del peso corporal en los grupos de tratamiento con saxagliptina en combinación con metformina fue similar a la observada en los grupos que recibieron metformina sola. La saxagliptina combinada con metformina no se asoció a variaciones significativas respecto al valor inicial de los lípidos séricos en ayunas en comparación con metformina sola.

Saxagliptina añadida al tratamiento con metformina

Se llevó a cabo un ensayo de adición a la metformina controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina, en combinación con metformina, en pacientes con un control glucémico insuficiente (HbA1c 7-10%) sólo con metformina. La saxagliptina (n=186) mejoró significativamente la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con placebo (n=175). Las mejoras en la HbAlc, la GPP y GPA después del tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina se mantuvieron hasta la Semana 102. El cambio de la HbA1c con 5 mg de saxagliptina más metformina (n=31), en comparación con placebo más metformina (n=15), fue de -0,8% en la Semana 102.

Saxagliptina administrada dos veces al día como tratamiento añadido a la metformina Se realizó un estudio controlado con placebo de 12 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina 2,5 mg dos veces al día como tratamiento añadido a metformina en pacientes que no habían logrado un control glucémico adecuado (HbA1c del 7-10%) con metformina sola. Al cabo de 12 semanas, el grupo de saxagliptina (n=74) había conseguido una mayor reducción media de la HbA1c con respecto al momento basal que el grupo de placebo (n=86) (-0,6% frente a -0,2%, respectivamente, diferencia de -0,34%, para un valor basal de HbA1c del 7,9% en el grupo de saxagliptina y del 8,0% en el grupo de placebo), y una mayor reducción GPA (-13,73 mg/dl frente a -4,22 mg/dl, pero sin significado estadístico (p=0,12; 95% IC [-21,68; 2,66]).

Saxagliptina añadida a metformina en comparación con sulfonilurea añadida a metformina Se llevó a cabo un ensayo de 52 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (428 pacientes), frente a sulfonilurea (glipizida, 5 mg con titulación, si fuera necesaria hasta 20 mg, dosis media de 15 mg) en combinación con metformina (430 pacientes) en 858 pacientes con control glucémico insatisfactorio (HbA1c de 6,5%-10%) con metformina sola.

La dosis media de metformina fue de aproximadamente 1.900 mg en cada grupo de tratamiento. Después de 52 semanas, los grupos de saxagliptina y glipizida presentaron reducciones medias similares en la HbA1c desde los valores iniciales en el análisis por protocolo (-0,7% frente a -0,8%, respectivamente, valor inicial medio de la HbA1c de 7,5% en ambos grupos). En el análisis por intención de tratar se obtuvieron resultados similares. La reducción en la GPA fue ligeramente menor en el grupo con saxagliptina y hubo más abandonos (3,5% frente a 1,2%) debido a falta de eficacia de acuerdo con el criterio de la GPA durante las primeras 24 semanas de estudio. La saxagliptina se asoció también a una proporción significativamente menor de pacientes con hipoglucemia,

3% (19 episodios en 13 sujetos) frente a 36,3% (750 episodios en 156 pacientes) con glipizida. Los pacientes tratados con saxagliptina registraron una reducción significativa del peso corporal desde su valor inicial, frente a un aumento del peso en los pacientes que recibieron glipizida (-1,1 frente a +1,1 kg).

Saxagliptina añadida a metformina en comparación con sitagliptina añadida a metformina Se llevó a cabo un ensayo de 18 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (403 pacientes), frente a sitagliptina 100 mg en combinación con metformina (398 pacientes) en 801 pacientes con control glucémico insatisfactorio con metformina sola. Después de 18 semanas, la saxagliptina fue no-inferior a la sitagliptina en cuanto a la reducción media en la HbA1c desde los valores iniciales tanto en el análisis por protocolo como en el conjunto completo de análisis. Las reducciones medias en la HbA1c desde los valores iniciales, respectivamente para saxagliptina y sitagliptina en el análisis primario por protocolo fueron de -0,5% (media y mediana) y -0,6% (media y mediana). En el conjunto completo de análisis confirmatorios, las reducciones medias fueron de -0,4% y -0,6% respectivamente para saxagliptina y sitagliptina, con medianas de las reducciones de -0,5% en ambos grupos.

Saxagliptina en combinación con metformina como tratamiento inicial

Se llevó a cabo un ensayo de 24 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina 5 mg, en combinación con metformina, como tratamiento inicial en combinación en pacientes que no hubieran sido tratados anteriormente, con un control glucémico insatisfactorio (HbA1c 8-12%). El tratamiento inicial en combinación de saxagliptina 5 mg más metformina (n=306), proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con saxagliptina (n=317) o metformina (n=313) solas como tratamiento inicial. Se observaron reducciones en la HbA1c desde los valores iniciales hasta la Semana 24 en todos los subgrupos evaluados (definidos según los valores iniciales de la HbA1c), observándose mayores reducciones en pacientes con un valor inicial de HbA1c >10% (ver Tabla 4). Las mejoras en la HbA1c, la GPP y la GPA después del tratamiento inicial con saxagliptina 5 mg más metformina se mantuvieron hasta la Semana 76. El cambio de la

HbAlc con 5 mg de saxagliptina más metformina (n=177), en comparación con metformina más placebo (n=147), fue de -0,5% en la Semana 76.

Saxagliptina añadida a insulina en tratamiento de combinación (con o sin metformina)

Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 24 semanas de duración, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con una dosis estable de insulina (valor inicial medio: 54,2 Unidades) en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbAlc >7,5% y <11%) con insulina sola (n=141) o con insulina en combinación con una dosis estable de metformina (n=314). Saxagliptina 5 mg añadida a insulina con o sin metformina, proporcionó mejoras significativas tras 24 semanas en la HbAlc y la GPP en comparación con placebo añadido a insulina con o sin metformina. Se consiguieron reducciones similares en la HbAlc frente a placebo en pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg añadida a insulina independientemente del uso de metformina (-0,4% para ambos subgrupos). Las mejoras en la HbAlc desde los valores iniciales se mantuvieron en el grupo con saxagliptina añadida a insulina en comparación con el grupo con placebo añadido a insulina con o sin metformina en la Semana 52. El cambio en la HbAlc para el grupo con saxagliptina (n=244) en comparación con placebo (n=l24) fue de -0,4% en la Semana 52.

Saxagliptina añadida a metformina y sulfonilurea en tratamiento de combinación Un total de 257 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un ensayo de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina (5 mg una vez al día) en combinación con metformina más sulfonilurea (SU) en pacientes con control glucémico inadecuado (HbAlc >7% y <l0%). Saxagliptina (n=l27) proporcionó mejoras significativas en la HbAlc y la GPP en comparación con el placebo (n=l28). El cambio en la HbAlc con saxagliptina en comparación con placebo fue -0,7% en la semana 24.

Tabla 4 Principales resultados de eficacia en estudios de tratamiento de combinación de saxagliptina y metformina, controlados con placebo

Valor	Cambio medio1	Cambio medio en
medio	desde el valor	HbA1c (%) corregido
inicial de	inicial de HbA1c	con placebo (IC del
HbA1c	(%)	95%)
(%)

Estudios de tratamiento añadido/combinación inicial con metformina

2

24 semanas

Saxa 5 mg diarios como    8,l    -0,7    -0,8 (-l,0; -0,6)

tratamiento añadido a metformina;

Estudio CVl8l0l4 (n=l86)

Saxa 5 mg diarios como combinación inicial con metformina; Estudio CVl8l039³

Población total (n=306)    9,4    -2,5    -0,5 (-0,7;    -0,4)⁴

Valor inicial HbAlc estrato >    l0,8    -3,3    -0,6 (-0,9;    -0,3)⁵

_l0% (n=l07)_

12 semanas

Saxa 2,5 mg dos veces al día como

tratamiento añadido a metformina;    7,9    -0,6    -0,3 (-0,6;    -0,l)

Estudio CVl8l080 (n=74)_’_’_’    ’ ’    ’

Estudios de tratamiento añadido/combinación con tratamientos adicionales_

Tratamiento añadido a insulina (+/- metformina)

Saxa 5 mg diarios, Estudio

CVl8l057:    8,7    -0,7    -0,4 (-0,6;    -0,2)²

_Población total (n=300)_

24 semanas

Saxa 5 mg diarios, añadida a metformina más sulfonilurea:

Estudio D1680L00006 (n=257)_8,4_-0,7_-0,7 (-0,9; -0,5)²

n = pacientes aleatorizados

¹    Cambio medio ajustado desde el valor inicial ajustado al valor inicial (ANCOVA).

²    p<0,0001 en comparación con placebo.

³    La dosis de metformina se aumentó de 500 a 2.000 mg al día dependiendo de la tolerancia.

⁴    El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos que reciben saxagliptina 5 mg + metformina y metformina sola (p<0,0001).

⁵    El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos que reciben saxagliptina 5 mg + metformina y metformina sola.

⁶    p-valor = 0,0063 (entre comparaciones de grupos significativos con a = 0,05).

Estudio sobre la Evaluación de Saxagliptina a partir de los Resultados Vasculares registrados en pacientes con diabetes mellitus-Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR)

SAVOR fue un ensayo de resultados CV en 16.492 pacientes con HbA1c >6,5% y <12% (12.959 con enfermedad CV establecida; 3.533 sólo con múltiples factores de riesgo) que fueron aleatorizados a saxagliptina (n=8.280) o placebo (n=8.212) además de cuidados estándar regionales de HbA1c y factores de riesgo CV. La población del estudio incluyó aquellos >65 años (n=8.561) y > 75 años (n=2.330), con la función renal normal o insuficiencia renal leve (n=13.916) así como insuficiencia renal moderada (n=2.240) o grave (n=336).

La variable principal de seguridad (no-inferioridad) y eficacia (superioridad) fue una variable compuesta que consistía en tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los acontecimientos adversos CV graves (AACG): muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus isquémico no mortal.

Tras un seguimiento medio de 2 años, el ensayo alcanzó su variable principal de la seguridad, demostrando que saxagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con placebo cuando se añade al tratamiento de base actual.

No se observó ningún beneficio sobre la AACG o sobre la mortalidad por cualquier causa.

Tabla 5: Variables clínicas principal y secundaria por grupo de tratamiento en el ensayo SAVOR*

	Saxagliptina (N=8.280)		Placebo (N=8.212)
Variable	Sujetos con acontecimientos n (%)	Tasa de acontecimientos por 100 pacientes-año	Sujetos con acontecimientos n (%)	Tasa de acontecimientos por 100 pacientes-año	Razón de riesgos (95% CI)f
Variable principal compuesta: AACG	613 (7,4)	3,76	609 (7,4)	3,77	1.00 (0,89; 1,12)^ #
Variable secundaria compuesta: AACG adicional	1059 (12,8)	6,72	1034 (12,6)	6,60	1,02 (0,94; 1,11)1
Mortalidad por cualquier causa	420 (5,1)	2,50	378 (4,6)	2,26	1,11 (0,96; 1,27)1

* Población con intención de tratar

t Razón de riesgos (HR) ajustada a la categoría basal de la función renal basal y a la categoría basal de riesgo de enfermedad CV.

*    Valor de p <0,001 para no-inferioridad (basado en HR <1,3) en comparación con placebo.

§ Valor de p = 0,99 para superioridad (basado en HR <1,0) en comparación con placebo.

#    Acontecimientos acumulados de forma consistente en el tiempo, y la tasa de acontecimientos con saxagliptina y placebo no se diferenciaron de forma notable en el tiempo.

¹ Significancia no evaluada.

Uno de los componentes de la variable secundaria compuesta, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con más frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo de placebo (2,8%), con una significación estadística nominal favoreciendo al placebo [HR = 1,27; (95% CI 1,07, 1,51); P = 0,007]. Los factores clínicamente relevantes que predicen el aumento del riesgo relativo con el tratamiento con saxagliptina no pudieron identificarse de forma definitiva. Los sujetos con un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente del tratamiento asignado, podían ser identificados por los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca tales como historia previa de insuficiencia cardíaca o función renal alterada. Sin embargo, los sujetos del grupo de saxagliptina con una historia de insuficiencia cardíaca o función renal alterada al inicio no presentaron un aumento del riesgo relativo en comparación con el grupo placebo para las variables primarias o secundarias compuestas o la mortalidad por cualquier causa.

Otra variable secundaria, la mortalidad por cualquier causa, ocurrió con una frecuencia del 5,1% en el grupo de saxagliptina y 4,6% en el grupo placebo (ver Tabla 5). Las muertes CV estuvieron equilibradas entre todos los grupos de tratamiento. Hubo un desequilibrio numérico en las muertes no CV, con más eventos en el grupo de saxagliptina (1,8%) que con que en el de placebo (1,4%) [HR= 1,27; (95% IC 1,00, 1,62); P = 0,051].

En un análisis exploratorio, el A1C fue menor con saxagliptina en comparación con placebo.

Metformina

Un estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha demostrado el efecto beneficioso a largo plazo del control glucémico intensivo en la diabetes tipo 2. El análisis de los resultados obtenidos en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta demostró:

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de complicaciones relacionadas con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 acontecimientos/1.000 paciente-años) frente a dieta sola (43,3 acontecimientos/1.000 paciente-años), p=0,0023, y frente a los grupos de tratamiento combinado con sulfonilurea e insulina en monoterapia

(40,1 acontecimientos/1.000 paciente-años); p=0.0034;

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 acontecimientos/1.000 paciente-años, dieta sola

12,7 acontecimientos/1.000 paciente-años; p=0,017;

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina

13.5    acontecimientos/1.000 paciente-años frente a dieta sola

20.6    acontecimientos/1.000 paciente-años (p=0,011), y frente a los grupos de sulfonilurea combinada e insulina en monoterapia con 18,9 acontecimientos/1.000 paciente-años (p=0.021);

-    una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina

11 acontecimientos/1.000 paciente-años, dieta sola 18 acontecimientos/1.000 paciente-años,

(p=0,01).

Pacientes de edad avanzada

En los subgrupos mayores de 65 y mayores de 75 años de edad del ensayo SAVOR, la eficacia y seguridad fue consistente con la población general del estudio.

GENERATION fue un ensayo de control glucémico de 52 semanas en 720 pacientes de edad

avanzada, la edad media fue de 72,6 años; 433 sujetos (60,1%) eran <75 años de edad y

287 sujetos (39,9%) eran >75 años de edad. La variable principal fue la proporción de pacientes que

alcanzó una HbAlc <7% sin hipoglucemia confirmada o grave. No pareció haber ninguna diferencia en el porcentaje que respondió: 37,9% (saxagliptina) y 38,2% (glimepirida) alcanzaron la variable principal. Un menor porcentaje de pacientes en el grupo de saxagliptina (44,7%) en comparación con el grupo de glimepirida (54,7%) alcanzó el objetivo de HbA1c del 7,0%. Un menor porcentaje de pacientes en el grupo de saxagliptina (1,1%) en comparación con el grupo de glimepirida (15,3%) experimentó un acontecimiento de hipoglucemia confirmada o grave.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Komboglyze en los diferentes grupos de la población pediátrica en diabetes mellitus tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los resultados de los estudios de bioequivalencia en sujetos sanos han demostrado que el tratamiento combinado con comprimidos de Komboglyze es bioequivalente a la administración simultánea de las dosis correspondientes de saxagliptina e hidrocloruro de metformina administradas en comprimidos distintos.

A continuación se reflejan las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los principios activos de Komboglyze.

Saxagliptina

La farmacocinética de la saxagliptina y de su metabolito principal fueron similares en los sujetos sanos y en los pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción

La saxagliptina se absorbió rápidamente después de la administración oral en ayunas, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (C_max) de saxagliptina y su metabolito principal en 2 y 4 horas (T_max), respectivamente. Los valores C_max y AUC de la saxagliptina y su metabolito principal aumentaron de forma proporcional con el incremento de la dosis de saxagliptina y esta proporcionalidad en la dosis se observó en dosis de hasta 400 mg. Tras la administración de una sola dosis de 5 mg de saxagliptina vía oral a individuos sanos, la media de la AUC de los valores plasmáticos de la saxagliptina y de su metabolito principal, representó 78 ngh/mL y 214 ngh/mL, respectivamente. Los valores C_max correspondientes en el plasma fueron de 24 ng/mL y 47 ng/mL, respectivamente. Los coeficientes de variación intraindividual de la C_max y de la AUC de la saxagliptina fueron menores del 12%.

La inhibición de la actividad de DPP4 plasmática por la saxagliptina durante al menos 24 horas después de la administración oral de la saxagliptina se debe a la elevada potencia, gran afinidad y unión prolongada al sitio activo.

Interacción con alimentos

El alimento presentó efectos relativamente discretos sobre la farmacocinética de la saxagliptina en individuos sanos. La administración con alimentos (una comida rica en grasas) no modificó la C_max de saxagliptina y aumentó el AUC en un 27%, en comparación con el estado en ayunas. El tiempo que tardó la saxagliptina en alcanzar la Cmax (Tmax) se prolongó aproximadamente en 0,5 horas con el alimento, en comparación con el ayuno. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

Distribución

La fijación in vitro de la saxagliptina y su metabolito principal a las proteínas del suero humano es despreciable. Por lo tanto, no se espera que los cambios en los niveles de las proteínas en sangre en distintos estadios de la enfermedad (por ej., alteración renal o hepática) alteren la disposición de la saxagliptina.

Biotransformación

La biotransformación de la saxagliptina está mediada, sobre todo, por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor selectivo, reversible competitivo de la DPP4, la mitad de potente que la saxagliptina.

Eliminación

Los valores de la semi-vida plasmática terminal media (t_1/2) de la saxagliptina y su metabolito principal fueron de 2,5 horas y 3,1 horas, respectivamente, y el valor medio de t_1/2 para la inhibición de la DPP4 plasmática fue de 26,9 horas. La saxagliptina se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Tras la administración de una dosis única de 50 mg de ¹⁴C-saxagliptina, el 24%, el 36% y el 75% de la dosis se excretó en la orina en forma de saxagliptina, su principal metabolito y radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (-230 mL/min) resultó mayor que la velocidad de filtración glomerular media estimada (-120 mL/min), lo que sugiere cierta excreción renal activa. Los valores del aclaramiento renal del metabolito principal fueron comparables a la velocidad de filtración glomerular estimada. Un total del 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces, representando la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o, del medicamento no absorbido en el tubo digestivo.

Linealidad

La C_max y el AUC de la saxagliptina y su principal metabolito aumentaron proporcionalmente a la dosis de saxagliptina. No se observó ningún acúmulo apreciable ni de saxagliptina ni de su principal metabolito con la administración una vez al día, repetida con cualquier dosis. No se observó ninguna dependencia ni del tiempo ni de la dosis del aclaramiento de la saxagliptina ni de su principal metabolito durante 14 días de administración una vez al día con dosis de saxagliptina que oscilaron desde 2,5 mg a 400 mg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un ensayo abierto, con dosis única, para evaluar la farmacocinética de una dosis oral de 10 mg de saxagliptina en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con la de sujetos que tenían una función renal normal. En sujetos con insuficiencia renal leve (> 50 a < 80 ml/min), moderada (> 30 a < 50 ml/min), o grave (19-30 ml/min), las exposiciones a saxagliptina fueron 1,2; 1,4 y 2,1 veces mayores, respectivamente, y las exposiciones a BMS-510849 fueron 1,7; 2,9 y 4,5 veces mayores, respectivamente, que las observadas en sujetos con función renal normal (> 80 ml/min).

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child-Pugh), moderada (Clase B de Child-Pugh) o grave (Clase C de Child-Pugh), las exposiciones a saxagliptina fueron 1,1; 1,4 y

1,8 veces más elevadas, respectivamente, y las exposiciones al BMS-510849 fueron de 22%, 7% y 33% menores, respectivamente, que los observados en sujetos sanos.

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

Los pacientes de edad avanzada (65-80 años) presentaron un AUC de saxagliptina aproximadamente un 60% mayor que los pacientes jóvenes (18-40 años). Esto no se considera clínicamente significativo, por lo que no se recomienda ajustar la dosis de este medicamento únicamente en función de la edad.

Metformina

Absorción

Después de administrar una dosis oral de metformina, se alcanza el C_ax en 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de metformina de 500 mg equivale aproximadamente al 50-60% en sujetos sanos. Después de administrar una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue del 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta. Se presupone que la farmacocinética de la absorción de metformina no es lineal. Con las dosis y pautas habituales de administración de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio se alcanzan en un plazo de 24-48 h y son generalmente inferiores a 1 ^g/ml. En ensayos clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina (C_max) no sobrepasaron los 4 ^g/ml, ni siquiera con las dosis máximas.

Interacción con los alimentos

El alimento reduce y retrasa ligeramente la absorción de metformina. Tras la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática máxima un 40% menor, una reducción del 25% en el AUC y una prolongación de 35 min en el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración plasmática máxima. Se desconoce la relevancia clínica de esta reducción.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina se difunde por los eritrocitos. El pico sanguíneo es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente al mismo tiempo. Los glóbulos rojos probablemente representan un compartimento secundario de distribución. El V_d medio fue de 63-276 l.

Biotransformación

La metformina se excreta inalterada por la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Después de administrar una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6,5 h. Cuando la función renal se deteriora, el aclaramiento renal disminuye en proporción al de la creatinina y, por tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de metformina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Administración conjunta de saxagliptina y metformina

Se ha realizado un estudio de 3 meses en perros y estudios sobre el desarrollo embrionario y fetal en ratas y conejos con la combinación de saxagliptina y metformina.

La administración conjunta de saxagliptina y metformina a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no tuvo efectos embrioletales ni teratogénicos en ninguna de las especies cuando se administraron a dosis que producen exposiciones sistémicas (AUC) de entre 100 y 10 veces la dosis humana máxima recomendada (DHR 5 mg de saxagliptina y 2.000 mg de metformina), respectivamente, en ratas; y 249 y 1,1 veces la DHR en conejos. En ratas, la toxicidad leve para el desarrollo se limitó a un aumento de la incidencia de osificación tardía (“costillas onduladas”); la toxicidad materna asociada se limitó a una disminución del peso de 5-6% durante los días 13 a 18 de gestación, y las consiguientes reducciones en el consumo materno de alimentos. En conejos, la administración conjunta fue mal tolerada en muchas madres, provocando muerte, agonía o abortos. Sin embargo, en las madres supervivientes con camadas evaluables, la toxicidad materna se limitó a reducciones poco importantes del peso corporal durante los días 21 a 29 de gestación; y la toxicidad para el desarrollo asociada en estas camadas se limitó a reducciones del peso corporal fetal del 7% y a una incidencia baja de osificación diferida del hioides del feto.

Se realizó un estudio de 3 meses en perros con la combinación de saxagliptina y metformina. No se observó toxicidad de la combinación con exposiciones AUC 68 y 1,5 veces la DHR para saxagliptina y metformina, respectivamente.

No se han realizado estudios en animales con la combinación de los productos presentes en Komboglyze para evaluar la carcinogénesis, la mutagénesis y la pérdida de fertilidad. Los siguientes datos se basan en los resultados obtenidos en estudios realizados con saxagliptina y metformina por separado.

Saxagliptina

En los monos cinomolgos, la saxagliptina produjo lesiones cutáneas reversibles (costras, úlceras y necrosis) en las extremidades (cola, dedos, escroto y/o nariz) a dosis >3 mg/kg/día. El valor sin efecto (VSE) de las lesiones es de 1 y 2 veces la exposición en humanos para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la dosis humana recomendada (DHR) de 5 mg/día.

Se desconoce la importancia clínica de estas lesiones cutáneas, sin embargo, no se han observado hallazgos clínicos equivalentes a las lesiones cutáneas en monos en los ensayos clínicos en humanos con saxagliptina.

Se han notificado hallazgos de hiperplasia linfoide no progresiva mínima en bazo, nódulos linfoides y médula ósea relacionados con el sistema inmune sin secuelas adversas en todas las especies estudiadas a exposiciones a partir de 7 veces la DHR.

Saxagliptina produjo toxicidad gastrointestinal en perros incluyendo deposiciones sanguinolentas/mucoides y enteropatía a dosis mayores con un VSE 4 y 2 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente a la DHR.

Saxagliptina no fue genotóxica en una serie convencional de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo. No se observó potencial carcinogénico en los ensayos de carcinogenicidad de dos años de duración en ratones y ratas.

Se observaron efectos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis altas que produjeron claros signos de toxicidad. La saxagliptina no fue teratogénica a ninguna de las dosis evaluadas en ratas o conejos. A dosis altas en ratas, la saxagliptina provocó una reducción de la osificación (un retraso del desarrollo) de la pelvis fetal y una disminución del peso corporal fetal (en presencia de toxicidad materna) con un VSE 303 y 30 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR. En conejos, los efectos de la saxagliptina se limitaron a alteraciones óseas mínimas observadas sólo con dosis tóxicas maternas (VSE 158 y 224 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR). En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la saxagliptina disminuyó el peso de las crías a dosis maternas tóxicas, con un VSE 488 y 45 veces la exposición humana para la saxagliptina y su principal metabolito, respectivamente, a la DHR. El efecto sobre los pesos corporales de las crías se observó hasta el día postnatal 92 y 120 en hembras y machos, respectivamente.

Metformina

Los datos de los estudios no clínicos de la metformina no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Povidona K30 Estearato de magnesio

Recubrimiento Alcohol polivinílico Macrogol 3350 Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Tinta de impresión Barniz Shellac

Laca de aluminio carmín índigo (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de Alu/Alu.

Tamaños de envase de 14, 28, 56 y 60 comprimidos recubiertos con película en blísters no precortados.

Envases múltiples conteniendo 112 (2 envases de 56) y 196 (7 envases de 28) comprimidos recubiertos con película en blísters no precortados.

60x1 comprimidos recubiertos con película en blísters precortados de dosis unitarias.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca AB SE-151 85 Sódertalje Suecia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/731/007

EU/1/11/731/008

EU/1/11/731/009

EU/1/11/731/010

EU/1/11/731/011

EU/1/11/731/012

EU/1/11/731/014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de noviembre 2011 Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

AstraZeneca GmbH Tinsdaler Weg 183 22880 Wedel Alemania

AstraZeneca UK Limited

Silk Road Business Park

Macclesfield

Cheshire

SK10 2NA

Reino Unido

Bristol-Myers Squibb S.r.l.

Contrada Fontana del Ceraso IT-03012 Anagni (FR)

Italia

El prospecto impreso del m