FICHA TECNICA

KETOISDIN® Comprimidos y Suspensión Ketoconazol

1 .    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

KETOISDIN®

2 .    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene : 200 mg de ketoconazol Cada ml de suspensión contiene: 20 mg de ketoconazol Para excipientes, ver 6.1.

3    . FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos blancos, circulares, planos con cantos biselados, ranurados.

Suspensión oral de color rosa.

4    . DATOS CLINICOS

4.1 .Indicaciones terapéuticas

-    Infecciones de la piel, pelo y uñas, inducidas por dermatofitos y/o levaduras (dermatofitosis, onicomicosis, Candida perionyxis, pityriasis versicolor, pityriasis capitis, Pityrosporum folliculitis, candidiasis mucocutáneas crónicas), siempre que estas infecciones no puedan ser tratadas localmente por la extensión o lugar de las lesiones, la profundidad de la afectación de la piel o por no haber respondido a los tratamientos antifúngicos locales.

-    Infecciones del tracto gastrointestinal producidas por levaduras.

-    Candidiasis vaginal recurrente, en los casos crónicos, cuando no responden al tratamiento local.

-    Infecciones micóticas sistémicas, como candidiasis sistémica, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis.

-    Tratamiento profiláctico de pacientes inmunocomprometidos (por herencia, por enfermedad o por fármacos), con mayor riesgo frente a las infecciones por hongos.

Ketoconazol no se difunde de forma adecuada en el SNC. Por tanto las meningitis de origen

fúngico no deben ser tratadas con Ketoconazol por via oral.

4.2 .Posología y forma de administración

KETOISDIN deberá administrarse durante las comidas para lograr su máxima absorción.

Tratamiento curativo

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

Adultos :

-    Infecciones de piel, gastrointestinales y sistémicas :

1 comprimido (200 mg) o 2 cucharaditas de 5 ml (200 mg) de suspensión, una vez al día, durante el transcurso de una comida. Si no se obtuviese la respuesta adecuada, la dosis deberá incrementarse a 2 comprimidos (400 mg) o 4 cucharaditas de 5 ml (400 mg) de suspensión, una vez al día.

-    Candidiasis vaginal : 2 comprimidos (400 mg) o 4 cucharaditas de 5 ml (400 mg) de suspensión, una vez al día durante el transcurso de alguna de las comidas.

Niños :

-    De peso menor de 15 kg : 1 ml de suspensión (20 mg), tres veces al día, durante el transcurso de algunas de las comidas.

-    Entre 15 y 30 kg : 1 cucharadita de 5 ml (100 mg) de suspensión o medio comprimido, en una sola dosis, junto con una comida.

-    Más de 30 kg : La misma dosis que para los adultos.

Tratamiento profiláctico de pacientes inmunocomprometidos :

Adultos : 2 comprimidos (400 mg) o 4 cucharadas de 5 ml de suspensión (400 mg) al día.

Niños peso > 15 kg : 4 - 8 mg/kg ó 0,2 - 0,4 ml de suspensión/kg (1 ml = 20 mg) o de medio a 1 comprimido, una vez al día junto con la comida

La duración usual del tratamiento es:

-    Candidiasis vaginal: 5 días consecutivos.

-    Micosis cutáneas inducidas por dermatofitos : aproximadamente 4 semanas.

-    Pityriasis versicolor : 10 días.

-    Micosis cutáneas y orales inducidas por Candida : 2 -3 semanas.

-    Infecciones del cuero cabelludo: 1 - 2 meses.

-    Infecciones de las uñas: 6 - 12 meses, dependiendo de la velocidad del crecimiento de la uña; se deberá esperar hasta que la uña afectada haya crecido por completo.

-    Candidiasis sistémicas: 1 - 2 meses.

-    Paracoccidiomicosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis: la duración óptima de la terapia es de 3 - 6 meses.

En general, este esquema debe continuar sin interrupción, hasta al menos 1 semana después de que todos los síntomas hayan desaparecido, y hasta que los cultivos den resultados negativos.

4.3 .Contraindicaciones

KETOISDIN está contraindicado en las siguientes situaciones:

-    pacientes con hipersensibilidad conocida a Ketoconazol o a alguno de sus excipientes.

-    pacientes con enfermedad hepática aguda o crónica.

-    No se prescribirá KETOISDIN a pacientes embarazadas a no ser que sea estrictamente

necesario y los beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.

-    Durante la lactancia materna.

-    Esta contraindicada la co-administración de KETOISDIN con sustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, mizolastina, cisaprida, dofetilida, quinidina o pimozida ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden dar lugar a una prolongación de QTc y, en raras ocasiones, torsades de pointes.

-    La co-administración con domperidona está contraindicada ya que la combinación puede dar lugar a una prolongación del QTc.

-    Co-administración con triazolam y midazolam oral.

-    Co-administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4 tales como simvastatina y lovastatina.

Ver también 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

4.4 .Advertencias y precauciones especiales de empleo

Toxicidad hepática

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos con un desenlace fatal o que hayan requerido un transplante de hígado (ver 4.8 Reacciones adversas). Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana.

En todos los pacientes que reciban KETOISDIN se deberá considerar un control de la función hepática (ver Monitorización de la función hepática).

Se deben dar instrucciones a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náusea, vómitos, fatiga, ictericia, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes, el tratamiento deberá ser interrumpido inmediatamente y se realizará un análisis de la función hepática.

En pacientes con un aumento de los enzimas hepáticos, o que hayan experimentado toxicidad hepática con otros fármacos, el tratamiento no deberá ser iniciado a menos que el beneficio esperado sea superior al riesgo de lesión hepática. En estos casos, es necesario monitorizar los enzimas hepáticos.

En los casos en los que no comprometa la vida del paciente y que requieran largos periodos de tratamiento, se deberá realizar una evaluación del beneficio-riesgo antes de la administración de ketoconazol.

Monitorización de la función hepática

En todos los pacientes que reciben tratamiento con KETOISDIN se debe considerar la monitorización de la función hepática. Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y en intervalos frecuentes durante el tratamiento.

Monitorización de la función adrenal

En voluntarios que recibieron dosis diarias de 400 mg y más, ketoconazol redujo la respuesta del cortisol a la estimulación de la ACTH. Por lo tanto, la función adrenal deberá ser vigilada en pacientes con insuficiencia adrenal, o con función adrenal en el límite, y en pacientes sometidos a stress prolongados (cirugía mayor, cuidados intensivos, etc.).

Uso en niños

Es muy limitada la utilización documentada de KETOISDIN en niños con un peso inferior de 15 kg. Por lo tanto, no se recomienda administrar KETOISDIN a niños pequeños.

Disminución de la acidez gástrica

La absorción se altera cuando la acidez gástrica está disminuida. En pacientes que reciben simultáneamente fármacos que neutralizan la acidez (por ejemplo: hidróxido de aluminio) estos deberían de ser administrados por lo menos dos horas después de haber tomado KETOISDIN En pacientes con aclorhidria, tales como ciertos pacientes con SIDA, y en pacientes en tratamiento con supresores de la secreción ácida (por ejemplo: antagonistas-H₂, inhibidores de la bomba de protones), es recomendable administrar KETOISDIN junto con una bebida de cola.

Porfiria

Se ha visto que ketoconazol es porfirogénico en sistemas in vitro, or lo que se recomienda precaución cuando se prescriba a pacientes con porfiria hepática aguda.

Potencial de interacción con fármacos

KETOISDIN tiene un potencial, clínicamente importante de interaccionar con otros fármacos (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

4.5 .Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

1.    Fármacos que afectan al metabolismo de ketoconazol

Fármacos inductores enzimáticos tales como rifampicina, rifabutin, carbamacepina, isoniazida y fenitoina reducen significativamente la biodisponibilidad de ketoconazol.

Fármacos que afectan la acidez gástrica: ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Ritonavir aumenta la biodisponibilidad de ketoconazol. Por tanto, cuando se administren concomitantemente, se debe de considerar la reducción de la dosis de ketoconazol.

2.    Efectos del ketoconazol sobre el metabolismo de otros fármacos:

Ketoconazol puede inhibir el metabolismo de los fármacos metabolizados por ciertos enzimas P450 hepáticos, especialmente los de la familia CYP 3A. Esto puede dar como resultado un aumento y/o una prolongación de sus efectos incluidos los secundarios.

Ejemplos:

Fármacos que están contraindicados durante el tratamiento con ketoconazol:

- Esta contraindicada la co-administración de KETOISDIN con sustratos del CYP3A4 como terfenadina, astemizol, mizolastina, cisaprida, dofetilida, quinidina o pimozida ya que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos pueden dar lugar a una prolongación de QTc y, en raras ocasiones, torsades de pointes.

-    La co-administración con domperidona está contraindicada ya que la combinación puede dar

lugar a una prolongación del QTc.

-    La co-administración con triazolam y midazolam oral está contraindicada debido a una

respuesta farmacodinámica exagerada y prolongada.

-    Co-administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por el CYP3A4 tales como simvastatina y lovastatina.

Fármacos que deben ser utilizados con precaución cuyos niveles plasmáticos, efecto o efectos secundarios deberían de ser monotorizados. Si se coadministran con ketoconazol, su dosis, si es necesario debería reducirse:

-    Alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina)

-    Anticoagulantes orales;

-    Inhibidores de la proteasa HIV tales como indinavir y saquinavir;

-    Ciertos agentes antineoplásicos tales como alcaloides de la vinca, busulfan y docetaxel;

-    Bloqueadores del canal del calcio metabolizados por CYP3A4 tales como dihidropirinidas y probablemente verapamil;

-    Ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimus y rapamicina = sirolimus;

-    Otros: digoxina, carbamacepina, buspirona, alfentanilo, sildenafil, alprazolam, brotilzolam, midazolam IV, rifabutin, metilprednisolona, trimetrexato, ebastina y reboxetina.

Se han comunicado casos excepcionales de reacciones tipo disulfiram con el alcohol, caracterizadas por sofocos, erupción cutánea, edema periférico, náuseas y dolor de cabeza, por lo tanto se evitará el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento. Todos los síntomas desaparecen al cabo de pocas horas.

4.6 . Embarazo y lactancia

Embarazo

Ketoconazol induce oligodactilia y sindactilia en ratas a dosis de 80 mg/kg. (ver 5.3.Datos preclínicos sobre seguridad).

No se han realizado estudios sobre su utilización en mujeres embarazadas. Por lo tanto, KETOISDIN no deberá administrarse durante el embarazo, a menos que los beneficios potenciales justifiquen el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Ketoconazol se excreta en la leche, por lo que las mujeres sometidas al tratamiento no deberán hacer uso de la lactancia natural.

4.7 . Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria

No se han observado.

4.8 . Reacciones adversas

En cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se clasificaron según la frecuencia, utilizando el siguiente convenio:

Muy frecuente (>1/10), frecuente (>1/100, <1/10); Poco frecuente (>1/1000, <1/100), raras (> 1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados.

En los ensayos clínicos con ketoconazol oral, las experiencias adversas más importantes fueron las siguientes:

Trastornos hematológicos y del sistema linfático

•    Raros: trombocitopenia;

Trastornos del Sistema Nervioso Central

•    Poco frecuentes: dolor de cabeza, mareos y fotofobia

•    Raros: parestesia;

Trastornos gastrointestinales

•    Frecuentes: nausea y vómitos, dolor abdominal

•    Poco frecuentes: diarrea, dispepsia;

Trastornos hepatobiliares

•    Poco frecuentes: aumento reversible en las enzimas hepáticas.

Trastornos de los tejidos epidérmicos y subcutáneos

•    Frecuentes: prurito

•    Poco frecuentes: rash, alopecia;

Sistema reproductivo y trastornos de las mamas

•    Poco frecuentes: ginecomastia reversible (con dosis superiores a la dosis terapéutica

recomendada de 200 o 400 mg diarios)

•    Raros: impotencia

Basándose en la experiencia post-comercialización, las siguientes reacciones adversas también han sido comunicadas:

Trastornos del sistema inmune

•    Muy raros: reacciones alérgicas incluyendo casos aislados de shock anafiláctico.

Trastornos del Sistema Nervioso Central

•    Muy raros: aumento reversible de la presión intracraneal (por ejemplo: papiledema, hinchazón de la fontanela en bebés);

Trastornos hepatobiliares

•    Muy raros: hepatotoxicidad grave, incluyendo ictericia, hepatitis, necrosis hepática confirmada mediante biopsia, insuficiencia hepática incluyendo casos que han resultado en transplante o muerte (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo);

Trastornos de los tejidos epidérmicos y subcutáneos

•    Muy raros: urticaria;

Sistema reproductivo y trastornos de las mamas

•    Muy raros: trastornos menstruales, oligospermia (con dosis superiores a la dosis terapéutica

recomendada de 200 o 400 mg diarios).

A los niveles terapéuticos de 200 mg, una vez al día, se ha observado un descenso transitorio de los niveles plasmáticos de testosterona. Los niveles de testosterona se normalizan dentro de las 24 horas después de la administración de ketoconazol. Durante terapia prolongada a este nivel de dosis, usualmente los niveles de testosterona no difieren significativamente de los controles.

4.9 . Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para ketoconazol.

En caso de sobredosis accidental, el tratamiento consiste en medidas de soporte. Durante las primeras horas después de la ingestión puede realizarse un lavado gástrico. Si se considera apropiado puede administrarse carbón activado.

5 . PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Clasificación farmacoterapéutica: Antimicóticos para uso sistémico, derivados del imidazol. Código ATC: J02A B02

Ketoconazol es un derivado dioxolano - imidazol sintético, con actividad fungicida o fungistática frente a dermatofitos, levaduras (Candida, Pityrosporum, Torulopsis, Cryptococus), hongos dimórficos y eumicetos. Otros organismos menos sensibles son: Aspergillus spp; Sporothrix schenckii, algunos Dematiaceae, Mucor spp y otros fitomicetos, excepto Entomophthorales.

Ketoconazol inhibe la biosíntesis de ergosterol en hongos y cambia la composición de otros componentes lipídicos en la membrana.

Los datos de algunos estudios clínicos farmacocinéticos/farmacodinámicos y estudios de interacción de fármacos sugieren que la dosis oral con ketoconazol de 200 mg dos veces al día durante 3-7 días puede dar lugar a un aumento pequeño del intervalo QTc: se observo en niveles plasmáticos pico de ketoconazol un aumento máximo medio de aproximadamente 6 a 12 mseg, después de 1-4 horas tras la administración de ketoconazol. Esta pequeña prolongación del intervalo QTc, sin embargo, no se considera clínicamente relevante.

5.2 . Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El ketoconazol es un agente dibásico débil y, por lo tanto, requiere un medio ácido para su disolución y absorción.

Al cabo de 1 a 2 horas de la administración oral de una dosis única de 200 mg tomada junto con la comida, se alcanzan niveles plasmáticos pico de aproximadamente 3,5pg / ml. La eliminación plasmática subsecuente es bifásica, con una semivida plasmática de 2 horas durante las primeras 10 horas, y posteriormente 8 horas.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas "in vitro" es de alrededor del 99 %, principalmente a la fracción albúmina. Solamente una parte insignificante de ketoconazol alcanza el Líquido Cefalo-raquideo (LCR).

Metabolismo

Después de su absorción del tracto gastrointestinal, ketoconazol se metaboliza transformándose en varios metabolitos inactivos. La principal vía metabólica identificada es la oxidación y degradación de los anillos piperazina e imidazol, O - dealquilación oxidativa e hidroxilación aromática.

Excreción

Alrededor del 13 % de la dosis se excreta en orina, de la cual un 2 - 4 % es fármaco inalterado. La excreción se realiza principalmente por vía biliar dentro del tracto gastrointestinal.

5..3. Datos Preclínicos sobre seguridad

Ketoconazol, ha sido analizado en una batería estándar de estudios de seguridad no clínicos.

Los efectos hepatotóxicos fueron observados en un estudio a 12 meses con dosis repetidas en perros. En un estudio a 18 meses con dosis repetidas en ratas se observaron cambios levemente patológicos en riñones, glándula suprarenal, y ovarios. Además, las ratas hembras mostraron un aumento de la fragilidad ósea. El Nivel de Efecto Adverso No Observable (NOAEL) en ambos estudios fue de 10 mg/kg/día.

En estudios de reproducción, a dosis tóxicas maternales muy altas (80 mg/kg/día y superiores), ketoconazol deterioró la fertilidad femenina en la rata y produjo efectos embriotóxicos y teratogénicos (oligodactilia y sindactilia) en los cachorros. Con 40 mg/kg en ratas y conejos, ketoconazol se observó desprovisto de embriotoxicidad, teratogenicidad y efectos sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en ratones a cualquier dosis probada hasta un máximo de 160 mg/kg.

Ketoconazol no es carcinogénico o genotóxico.

Estudios electrofisiológicos han mostrado que ketoconazol inhibe el componente de activación rápido de la corriente de potasio rectificadora del retraso cardíaco, prolonga la duración del potencial de acción, y puede prolongar el intervalo QTc.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    . Lista de excipientes

Comprimidos:    Almidón, lactosa, povidona, celulosa microcristalina, silice coloidal

anhidra y estearato magnésico

Suspensión:    Sacarosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica,

benzoato sódico, sacarina sódica, saborizante crema de cerezas, lauril sulfato sódico, ácido cítrico monohidratado, eritrosina y agua purificada

6.2    . Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3    . Período de validez

5 años para ambas formas farmacéuticas.

6.4    . Precauciones especiales de conservación

Mantener entre 15° - 30° C.

Los comprimidos deben almacenarse en lugar seco.

Mantener fuera del alcance de los niños.

6.5    . Naturaleza y contenido del recipiente

KETOISDIN comprimidos: envases con 10 y 30 comprimidos.

KETOISDIN suspensión: frascos con 30 y 100 ml de suspensión, junto con cucharita dosificadora.

6.6    . Instrucciones de uso / manipulación

Para una dosificación correcta de la suspensión, utilizar la cucharita dosificadora que se adjunta en el envase.

7 . TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

ISDIN, S.A.

Avda. Diagonal, 520 08006 Barcelona

8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

KETOISDIN comprimidos: 55.815

KETOISDIN suspensión: 56.651

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Enero 2000

10. FECHA DE REVISION DEL TEXTO

Febrero 2004

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios