Kalydeco 150 Mg Comprimido Recubierto Con Pelicula
ANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de ivacaftor.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película contiene 167,2 mg de lactosa (como monohidrato) Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido)
Comprimidos con forma de cápsula de color azul claro, con la impresión “V 150” en tinta negra en una cara y nada en la otra (16,5 mm x 8,4 mm en la forma ovalada modificada).
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Kalydeco comprimidos está indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años de edad y mayores con un peso de 25 kg o más y con una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549No S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).
Kalydeco también está indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 18 años de edad y mayores con una mutación R117Hen el gen CFTR (ver las secciones 4.4 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado antes de iniciar el tratamiento para confirmar la presencia de una de las mutaciones de apertura del canal (clase III) anteriormente mencionadas o una mutación R117H en al menos un alelo del gen CFTR. Se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H de acuerdo con las recomendaciones clínicas locales.
Posología
Adultos, adolescentes y niños de 6 años o mayores con un peso de 25 kg o más
La dosis recomendada de Kalydeco comprimidos es de 150 mg por vía oral cada 12 horas (dosis diaria
total de 300 mg) con alimentos que contengan grasas.
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma el comprimido, se debe indicar al paciente que tome el comprimido lo antes posible y que después tome la siguiente dosis a la hora programada normal. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución mientras se utiliza Kalydeco en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día. No hay experiencia del uso de Kalydeco en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Uso concomitante de inhibidores del CYP3A
En administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis de Kalydeco se debe reducir a 150 mg dos veces a la semana (ver las secciones 4.4 y 4.5).
En administración concomitante con inhibidores moderados del CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina), la dosis de Kalydeco se debe reducir a una dosis de 150 mg una vez al día (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kalydeco en niños menores de 2 años con una mutación de apertura del canal (clase III). No se dispone de datos.
Con Kalydeco comprimidos no se puede conseguir una dosis adecuada para niños menores de 6 años con un peso inferior a 25 kg.
No se ha establecido la eficacia de Kalydeco en pacientes menores de 18 años con una mutación R117H en el gen CFTR. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.4, 4.8 y 5.1, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.
Pacientes de edad avanzada
Aunque se dispone de datos muy limitados para pacientes de edad avanzada con una mutación R117H en el gen CFTR tratados con ivacaftor en el estudio 6, no se considera necesario ajustar la dosis a menos que presenten insuficiencia hepática moderada. Se recomienda precaución en los pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver sección 5.2).
Forma de administración Vía oral.
Kalydeco se debe tomar con alimentos que contengan grasas.
Se deben evitar los alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver sección 4.5).
Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros (es decir, los pacientes no deben masticar, partir ni disolver los comprimidos).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R o una mutación R117H en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 1, 2, 5 y 6 (ver sección 5.1). Solo hay datos limitados en pacientes portadores de la mutación G551D en el gen CFTR con un porcentaje predicho de VEFj (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) inferior al 40 % (12 pacientes). Los pacientes con un porcentaje predicho de VEF1 inferior al 40 % no fueron incluidos en el estudio de pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D, estudio 5 (ver sección 5.1).
En el estudio 5 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEFj después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).
Los resultados de eficacia de un estudio de fase II en pacientes con FQ homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEF1 a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Kalydeco en estos pacientes.
No se demostró la eficacia en pacientes de 6 a 11 años con FQ que presentan una mutación R117H, aunque solo dos pacientes adolescentes se enrolaron en el estudio 6 (ver sección 5.1).
La evidencia de un efecto positivo ha demostrado ser menor en pacientes con una mutación R117H-7T que se asocia a una menor gravedad de la enfermedad (ver sección 5.1). Siempre que sea posible, se debe determinar la fase de la variante poli-T identificada con la mutación R117H, ya que puede ser un dato informativo al considerar el tratamiento en pacientes con una mutación R117H (ver sección 4.2).
Efecto en las pruebas de la función hepática
Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. En los estudios controlados con placebo (estudios 1 y 2), la incidencia del aumento de las aminotransferasas (>3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fue similar en los grupos de tratamiento con ivacaftor y con placebo (ver sección 4.8). En el subconjunto de pacientes con antecedentes médicos de aumento de las aminotransferasas, se han notificado aumentos de ALAT o ASAT con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ivacaftor en comparación con los tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática.
Los pacientes que desarrollen un aumento de las aminotransferasas deben ser controlados estrechamente hasta que remitan los valores anómalos. Se debe interrumpir la administración en los pacientes con valores de ALAT o ASAT superiores a 5 veces el LSN. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración de Kalydeco.
Insuficiencia renal
Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos de la sobreexposición. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes después de un trasplante de órganos
Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.
Interacciones con otros medicamentos
Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Los medicamentos que inhiben o inducen la actividad de CYP3A pueden interferir en la farmacocinética del ivacaftor (ver sección 4.5). Se debe ajustar la dosis de Kalydeco cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes y moderados de CYP3A (ver sección 4.2). La exposición al ivacaftor puede disminuir con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de ivacaftor (ver las sección 4.5).
Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A y puede modificar la farmacocinética de los medicamentos metabolizados a través del sistema de CYP3A. Los estudios in vitro indicaron que el ivacaftor tiene el potencial de inhibir CYP2C9. Ivacaftor es un inhibidor débil de la glicoproteína P (P-gp) y puede aumentar la exposición a los medicamentos que son sustratos de P-gp (ver sección 4.5).
Cataratas
Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor.
Lactosa
Kalydeco contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia hereditaria de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
El ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y P-gp y un posible inhibidor de CYP2C9.
Medicamentos que afectan a la farmacocinética del ivacaftor:
Inhibidores del CYP3A
Ivacaftor es un sustrato sensible del CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1 (hidroximetil-ivacaftor), aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a 150 mg dos veces a la semana si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina.
La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a 150 mg una vez al día en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados del CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina.
La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición al ivacaftor. Se deben evitar los alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco.
Inductores del CYP3A
La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente del CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta con inductores potentes del CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
El uso concomitante de inductores débiles a moderados de CYP3A (p. ej., dexametasona, prednisona a altas dosis) puede disminuir la exposición al ivacaftor y, por lo tanto, puede reducir la eficacia de ivacaftor.
Ciprofloxacino
La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición de ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando Kalydeco se administra conjuntamente con ciprofloxacino.
Medicamentos a los que afecta el ivacaftor:
Sustratos de CYP3A, P-gp o CYP2C9
En función de los resultados in vitro, ivacaftor y su metabolito, M1, tienen el potencial de inhibir CYP3A y P-gp. La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición al midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por el ivacaftor. La administración conjunta con digoxina, un sustrato de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, de forma consistente con la inhibición débil de la P-gp ejercida por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A y/o P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. Utilizar con precaución y controlar los efectos adversos asociados a las benzodiazepinas cuando se utilice concomitantemente midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam. Usar con precaución y controlar adecuadamente cuando se utilice concomitantemente digoxina, ciclosporina o tacrolimus. El ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la INR durante la administración conjunta con warfarina.
Otras recomendaciones
Se ha estudiado el ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que el ivacaftor modifique la eficacia de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.
Se ha estudiado el ivacaftor con el sustrato de CYP2C8 rosiglitazona. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a la rosiglitazona. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2C8 como la rosiglitazona.
Se ha estudiado el ivacaftor con el sustrato de CYP2D6 desipramina. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a la desipramina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2D6 como la desipramina.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con Kalydeco en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo en ratas y conejos con dosis de hasta 5 veces la dosis diaria en humanos y no han revelado indicios de daño fetal debido al ivacaftor (ver sección 5.3). Puesto que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, Kalydeco se debe utilizar durante el embarazo solamente en caso de ser claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si el ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se mostró que el ivacaftor se excreta en la leche de ratas hembras en periodo de lactancia. No se ha establecido el uso seguro de Kalydeco durante la lactancia. Kalydeco debe utilizarse únicamente durante la lactancia si el posible beneficio supera el posible riesgo.
Fertilidad
El ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas machos y hembras a dosis de 200 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 5 y 6 veces, respectivamente, la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC del ivacaftor y sus metabolitos) cuando las hembras fueron tratadas antes y durante el inicio de la gestación (ver sección 5.3). No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas machos y hembras a dosis <100 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 3 veces la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC del ivacaftor y sus metabolitos).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años y mayores que recibieron ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo de 48 semanas de duración y agrupados que ocurrieron con una incidencia de al menos un 3 % y hasta un 9 % mayor que en el grupo de placebo fueron cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 % ) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al 11,5 % de los pacientes tratados con placebo.
En pacientes de 2 años a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %).
Las reacciones adversas graves observadas en los pacientes que recibieron ivacaftor incluyeron dolor abdominal y aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).
Tabla de reacciones adversas
La tabla 1 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados con placebo) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
|
Tabla 1. Reacciones adversas en pacientes de 2 años de edad y mayores tratados con ivacaftor | ||
|
Sistema de clasificación de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección en las vías respiratorias altas |
Muy frecuentes |
|
Nasofaringitis |
Muy frecuentes | |
|
Rinitis |
Frecuentes | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Muy frecuentes |
|
Mareos |
Muy frecuentes | |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Dolor de oído |
Frecuentes |
|
Molestia en el oído |
Frecuentes | |
|
Acúfenos |
Frecuentes | |
|
Hiperemia de la membrana timpánica |
Frecuentes | |
|
Trastorno vestibular |
Frecuentes | |
|
Taponamiento del oído |
Poco frecuentes | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dolor bucofaríngeo |
Muy frecuentes |
|
Congestión nasal |
Muy frecuentes | |
|
Congestión de los senos paranasales |
Frecuentes | |
|
Eritema faríngeo |
Frecuentes | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal |
Muy frecuentes |
|
Diarrea |
Muy frecuentes | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Aumento de las aminotransferasas |
Muy frecuentes |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Exantema |
Muy frecuentes |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Bulto en la mama |
Frecuentes |
|
Inflamación de la mama |
Poco frecuentes | |
|
Ginecomastia |
Poco frecuentes | |
|
Trastorno del pezón |
Poco frecuentes | |
|
Dolor de pezón |
Poco frecuentes | |
|
Exploraciones complementarias |
Bacterias en el esputo |
Muy frecuentes |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Anomalías de laboratorio Aumento de las aminotransferasas
Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años y mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %,
1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4)
Población pediátrica
Los datos de seguridad se evaluaron en 34 pacientes de 2 a menos de 6 años, en 61 pacientes de 6 a menos de 12 años y en 94 pacientes de 12 a menos de 18 años.
El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los niños de al menos 6 años y los adolescentes y es asimismo coherente con los pacientes adultos.
Durante el estudio clínico de fase III abierto de 24 semanas de duración en 34 pacientes de 2 años a menos de 6 años (estudio 7), la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 14,7 % (5/34). Los 5 pacientes presentaron niveles máximos de ALAT o ASAT >8 veces el LSN, que volvieron a los niveles basales tras interrumpir la administración de ivacaftor gránulos. Se suspendió de forma definitiva el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En niños de 6 años a menos de 12 años, la incidencia de pacientes que presentó un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 15,0 % (6/40) en los pacientes tratados con ivacaftor y del 14,6 % (6/41) en los pacientes que recibieron placebo. Un solo paciente tratado con ivacaftor (2,5 %) en este grupo de edad presentó un aumento de ALAT y ASAT >8 veces el LSN. Los aumentos máximos en las pruebas de la función hepática (ALAT o ASAT) fueron en general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes más mayores. En casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y se reanudó posteriormente, la administración de ivacaftor se reanudó con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kalydeco. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio; código ATC: R07AX02 Mecanismo de acción
El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, el ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro en las mutaciones de apertura del canal especificadas (indicadas en la sección 4.1) con una probabilidad reducida de apertura del canal en comparación con CFTR normal. Asimismo, el ivacaftor potenció la probabilidad de apertura del canal de R117H del gen CFTR, que tiene tanto una probabilidad baja de apertura del canal como una amplitud reducida de corriente del canal (conductancia). Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva al ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.
Efectos farmacodinámicos
En los estudios 1 y 2 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, el ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de -48 mmol/l [IC del 95 % -51, -45] y de -54 mmol/l [IC del 95 % -62, -47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.
En el estudio 5, parte 1, con pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de -49 mmol/l (IC del 95 %: -57; -41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de -6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.
En el estudio 6, en pacientes de 6 años o mayores con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR, la diferencia entre tratamientos en el cambio medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta las 24 semanas de tratamiento fue de -24 mmol/l (IC del 95 % -28, -20).
Eficacia clínica y seguridad
Se ha evaluado la eficacia de Kalydeco en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEFj >40 % del predicho.
Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (por ej.: tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de solución salina hipertónica inhalada.
El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEFj era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).
El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años de edad en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEFj era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a 133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEFj inferior al 70 % del predicho en la línea base.
El criterio principal de la eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEFj hasta la semana 24 de tratamiento.
La diferencia del tratamiento entre el ivacaftor y el placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEFj desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia del tratamiento entre el ivacaftor y el placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEFj desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 1 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEFj (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 2. En ambos estudios, las mejorías en el VEFj fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.
La diferencia del tratamiento entre el ivacaftor y el placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia del tratamiento entre el ivacaftor y el placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEFj desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEFi predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (-3,8; 17,6) en el estudio 2.
Los resultados correspondientes a los criterios de valoración secundarios clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 2.
|
Tabla 2. Efecto del ivacaftor en otros criterios de valoración de la eficacia en los estudios 1 y 2 | ||||
|
Estudio 1 |
Estudio 2 | |||
|
Criterio de valoración |
Diferencia del tratamiento3 (IC del 95 %) |
Valor p |
Diferencia del tratamientoa (IC del 95 %) |
Valor p |
|
Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en CFQ-Rb (puntos)c | ||||
|
Hasta la semana 24 |
8,1 (4,7; 11,4) |
<0,0001 |
6,1 (-1,4; 13,5) |
0,1092 |
|
Hasta la semana 48 |
8,6 (5,3; 11,9) |
<0,0001 |
5,1 (-1,6; 11,8) |
0,1354 |
|
Riesgo relativo de exacerbación pulmonar | ||||
|
Hasta la semana 24 |
0,40d |
0,0016 |
NA |
NA |
|
Hasta la semana 48 |
0,46d |
0,0012 |
NA |
NA |
|
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg) | ||||
|
En la semana 24 |
2,8 (1,8; 3,7) |
<0,0001 |
1,9 (0,9; 2,9) |
0,0004 |
|
En la semana 48 |
2,7 (1,3; 4,1) |
0,0001 |
2,8 (1,3; 4,2) |
0,0002 |
|
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2) | ||||
|
En la semana 24 |
0,94 (0,62; 1,26) |
<0,0001 |
0,81 (0,34; 1,28) |
0,0008 |
|
En la semana 48 |
0,93 (0,48; 1,38) |
<0,0001 |
1,09 (0,51; 1,67) |
0,0003 |
|
Cambio medio desde el va |
or basal en las puntuaciones z | |||
|
Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48e |
0,33 (0,04; 0,62) |
0,0260 |
0,39 (0,24; 0,53) |
<0,0001 |
|
Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e |
0,33 (0,002; 0,65) |
0,0490 |
0,45 (0,26; 0,65) |
<0,0001 |
|
IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos a Diferencia del tratamiento = efecto del ivacaftor - efecto del placebo b CFQ-R: El cuestionario de la fibrosis quística-revisado es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ c Los datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ-R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años d Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar e En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC) | ||||
Estudio 5: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D El estudio 5 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años y mayores con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).
En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.
Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEFi basal >40 % (porcentaje predicho medio de VEFj del 78 % [intervalo: 43 % al 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).
En la parte 1 del estudio 5, el porcentaje predicho medio de VEFj basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor postbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEFj (criterio principal de valoración de la eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del -3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (P<0,0001).
El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 5 (incluidos los criterios secundarios del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la tabla 3. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEFj) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.
|
Tabla 3. Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR | ||
|
Cambio absoluto en el |
IMC |
Puntuación (puntos) en el |
|
porcentaje predicho de VEF1 |
(kg/m2) |
CFQ- R dominio respiratorio |
|
hasta la semana 8 |
a la semana 8 |
hasta la semana 8 |
|
Todos los pacientes (N=39) Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes | ||
|
tratados con ivacaftor frente a placebo: | ||
|
10,7 (7,3; 14,1) |
0,66 (0,34; 0,99) |
9,6 (4,5; 14,7) |
|
Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n) Los resultados se muestran como el cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8* | ||
|
Mutación (n) |
Cambio absoluto en el cloruro en el |
Cambio absoluto en el porcentaje |
|
sudor |
predicho de VEF1 | |
|
(mmol/l) |
(puntos porcentuales | |
|
a la semana 8 |
a la semana 8 | |
|
G1244E (5) |
-55 (-75; -34) |
8 (-1; 18) |
|
G1349D (2) |
-80 (-82; -79) |
20 (3; 36) |
|
G178R (5) |
-53 (-65; -35) |
8 (-1; 18) |
|
G551S (2) |
-68f |
3f |
|
G970R (4) |
-6 (-16; -2) |
3 (-1; 5) |
|
S1251N (8) |
-54 (-84; -7) |
9 (-20; 21) |
|
S1255P (2) |
-78 (-82; -74) |
3 (-1; 8) |
|
S549N (6) |
-74 (-93; -53) |
11 (-2; 20) |
|
S549R (4) |
-61ff (-71; -54) |
5 (-3; 13) |
|
* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas. | ||
|
f Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las | ||
|
8 semanas. | ||
|
ff n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor. | ||
En la parte 2 del estudio 5, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEFj tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue de 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue de -5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEFj tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEFj desde la semana 16 de la parte 2 fue de -7,4 % (5,5 %).
Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR El estudio 3 (parte A) fue un estudio de fase II, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años y mayores que eran homocigotos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEFj >40 % del predicho.
El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEFj (criterio principal de valoración de la eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de -0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para el ivacaftor frente al placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 % -0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,15).
Estudio 4: estudio de extensión abierta
En el estudio 4 los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.
Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 1 pasaron al estudio 4, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 2 pasaron al estudio 4, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.
La tabla 4 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEFi basal es el del estudio 4, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 1 y 2.
|
Tabla 4. Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF, en el estudio 4 | |||
|
Estudio original y grupo de tratamiento |
Duración del tratamiento con ivacaftor (semanas) |
Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal (puntos porcentuales) | |
|
N |
Media (DE) | ||
|
Estudio 1 | |||
|
Ivacaftor |
48* |
77 |
9,4 (8,3) |
|
144 |
72 |
9,4 (10,8) | |
|
Placebo |
0* |
67 |
-1,2 (7,8)T |
|
96 |
55 |
9,5 (11,2) | |
|
Estudio 2 | |||
|
Ivacaftor |
48* |
26 |
10,2 (15,7) |
|
144 |
25 |
10,3 (12,4) | |
|
Placebo |
0* |
22 |
-0,6 (10,1)T |
|
96 |
21 |
10,5 (11,5) | |
|
* El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración. t Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo. | |||
Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n=72) que pasaron del estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n=25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 4 (semana 48 hasta la semana 144).
Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 4, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.
Para los pacientes que pasaron del estudio 2, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.
Estudio 6: estudio en pacientes con FQ con una mutación R117H en el gen CFTR.
En el estudio 6 se evaluaron 69 pacientes de 6 años o mayores; 53 (76,8 %) de los pacientes tenían la mutación F508del en el segundo alelo. La variante poli-T de R117H confirmada fue 5T en 38 pacientes y 7T en 16 pacientes. En la línea base, el valor medio predicho de VEF1 era del 73 % (intervalo: 32,5 % a 105,5 %) y la edad media era de 31 años (intervalo: 6 a 68 años). El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 (criterio principal de valoración de la eficacia) fue de 2,57 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para el ivacaftor frente al placebo fue de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: -1,1; 5,4).
Se realizó un análisis de subgrupos previamente planificado en pacientes de 18 años y mayores (26 pacientes con placebo y 24 con ivacaftor). El tratamiento con ivacaftor produjo un cambio absoluto medio en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 24 de 4,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor frente a -0,46 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para el ivacaftor frente al placebo fue de 5,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 8,8).
En un análisis de subgrupos en pacientes de 6 a 11 años (8 pacientes con placebo y 9 pacientes con ivacaftor), el grupo de placebo mostró una mejoría en el porcentaje predicho medio de VEF1 desde el 94,0 % en la línea base hasta el 98,4 % postbasal; el grupo de ivacaftor mostró un ligero descenso en el valor medio de VEF1 desde el 97,5 % en la línea base hasta el 96,2 % global postbasal. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEF1 fue de -2,8 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de 3,5 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento para el ivacaftor frente al placebo fue de -6,3 puntos porcentuales (IC del 95 %: -12,0; -0,7). No se realizó ningún análisis estadístico para los sujetos de 12 a 17 años porque solo se enrolaron 2 pacientes en este estudio.
En un análisis de subgrupos en pacientes con una variante genética R117H-5T confirmada, la diferencia en el cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 24 en el porcentaje predicho de VEFj entre el grupo de ivacaftor y el placebo fue de 5,3 % (IC del 95 %: 1,3; 9,3). En los pacientes con una variante genética R117H-7T confirmada, la diferencia del tratamiento entre el grupo de ivacaftor y el placebo fue de 0,2 % (IC del 95 %: -8,1; 8,5).
Las variables secundarias de eficacia incluían el cambio absoluto desde el valor basal del cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el IMC a las 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante 24 semanas de tratamiento, y el tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar. No se observaron diferencias del tratamiento para el ivacaftor frente al placebo, excepto en el dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (la diferencia del tratamiento durante 24 semanas para el ivacaftor frente al placebo fue de 8,4 puntos [2,2; 14,6]) y en el cambio medio desde el valor basal del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacodinámicos).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en la fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética del ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.
Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.
Absorción
Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición al ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. La exposición al ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso. Por lo tanto, el ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.
Los gránulos de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentaron una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados de los gránulos en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-OT y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y gránulos.
Distribución
Aproximadamente el 99 % del ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. El ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos.
Después de la administración oral de 150 mg cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 (122) l.
Biotransformación
El ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que el ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales del ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia del ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia del ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.
Eliminación
Tras la administración oral, la mayor parte del ivacaftor (87,8 %) fue eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los voluntarios sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F medio (± DE) tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.
Proporcionalidad de la dosis/tiempo
La farmacocinética del ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.
Insuficiencia hepática
Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx del ivacaftor similar (media [±DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-<X) del ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [±DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario al ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. Por lo tanto, se recomienda una dosis reducida de 150 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética del ivacaftor, pero se espera que el aumento en el AUC0-<X) del ivacaftor no llegue al doble. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 150 mg cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima del ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Población pediátrica
En la Tabla 5 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase II y III, determinada mediante un análisis de FC poblacional. Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.
|
Tabla 5. Exposición media (DE) a ivacaftor por gru |
po de edad | ||
|
Grupo de edad |
Dosis |
Cmín, ee (ng/ml) |
AUCt, ee (ng.h/ml) |
|
2 a 5 años (<14 kg) |
50 mg cada 12 h |
577 (317) |
10500 (4260) |
|
2 a 5 años (>14 kg a <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
629 (296) |
11300 (3820) |
|
6 a 11 años (>14 kg to <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
641 (329) |
10760 (4470) |
|
6 a 11 años (>25 kg) |
150 mg cada 12 h |
958 (546) |
15300 (7340) |
|
12 a 17 años |
150 mg cada 12 h |
564 (242) |
9240 (3420) |
|
Adultos (>18 años) |
150 mg cada 12 h |
701 (317) |
10700 (4100) |
Sexo
Se evaluó el efecto del sexo en la farmacocinética del ivacaftor, utilizando la farmacocinética poblacional de los datos procedentes de los estudios clínicos de ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.
Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el eter-a-go-go), con una CIi5 de 5,5 pM, que es comparable a la Cmáx (5,0 pM) del ivacaftor a las dosis terapéuticas. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por el ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/kg ni en las determinaciones del ECG de los estudios con dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 pM). El ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis aunque transitorio en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg.
Ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas machos y hembras a dosis de 200 y 100 mg/kg/día, respectivamente. En las hembras, las dosis superiores a esta se asociaron a disminuciones del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, así como cambios en el ciclo estral. En los machos, se observó una disminución ligera del peso de las vesículas seminales.
Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 6 y 12 veces la exposición en seres humanos con la dosis terapéutica, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, el ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos y un aumento en la incidencia de costillas cervicales, costillas hipoplásicas, costillas onduladas e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Dosis por encima de esta produjeron disminuciones del 92 % y 98 % de los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.
Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 con niveles de dosis de 10 mg/kg/día y superiores (que dieron lugar a exposiciones de 0,22 veces la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendada en seres humanos en base a la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos; las exposiciones se obtuvieron a partir de análisis no compartimentales [ANC] de las concentraciones plasmáticas de todos los sujetos del estudio 5). No se ha observado este hallazgo en los fetos de las hembras tratadas entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 4 a 5 meses. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico del ivacaftor demostraron que el ivacaftor no fue carcinogénico en ninguna de las especies. Las exposiciones plasmáticas al ivacaftor en ratones a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente de 4 a 7 veces más altas que la exposición medida en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor. Las exposiciones plasmáticas al ivacaftor en ratas a la dosis no carcinogénica (50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente de 17 a 31 veces más altas que la exposición medida en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor.
El ivacaftor dio negativo en genotoxicidad en una serie de pruebas estándar in vitro e in vivo.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido Celulosa, microcristalina Lactosa monohidrato Succinato acetato de hipromelosa Croscarmelosa sódica Laurilsulfato sódico Dióxido de silicio coloidal Estearato de magnesio
Película del comprimido Alcohol de polivinilo Dióxido de titanio (E171)
Macrogol (PEG 3350)
Talco
Laca de aluminio índigo carmín (E132) Cera de carnauba
Tinta de impresión Shellac
Óxido de hierro negro (E172)
Propilenglicol
Hidróxido de amonio
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
4 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 30°C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos están envasados en blísters termoformados (policlorotrifluoroetileno [PCTFE]/papel de aluminio) o en un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre de polipropileno con sello de inducción revestido de aluminio y un desecante con tamiz molecular.
Están disponibles los siguientes tamaños de envase:
- Envase blíster que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
- Frasco que contiene 56 comprimidos recubiertos con película
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial para su eliminación.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street London W2 6BD Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 437672
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/12/782/001 -002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 23 julio 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Kalydeco 50 mg granulado en sobre Kalydeco 75 mg granulado en sobre
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Kalydeco 50 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 50 mg de ivacaftor.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada sobre contiene 73,2 mg de lactosa (como monohidrato)
Kalydeco 75 mg granulado en sobre Cada sobre contiene 75 mg de ivacaftor.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada sobre contiene 109,8 mg de lactosa (como monohidrato) Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Granulado en sobre.
Granulado de color blanco a blanquecino de 2 mm aproximadamente de diámetro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Kalydeco granulado está indicado para el tratamiento de niños con fibrosis quística (FQ) de 2 años de edad y mayores con un peso inferior a 25 kg y con una de las siguientes mutaciones de apertura del canal (clase III) en el gen CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (ver las secciones 4.4 y 5.1).
4.2 Posología y forma de administración
Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la fibrosis quística deben prescribir Kalydeco. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de una de las mutaciones de apertura del canal (clase III) anteriormente mencionadas en al menos un alelo del gen CFTR antes de iniciar el tratamiento.
Posología
La dosis de los niños de 2 años y mayores, adolescentes y adultos debe ser conforme a la Tabla 1.
|
Tabla 1. Recomendaciones de dosificación para los pacientes de 2 años de edad y mayores | ||
|
Peso |
Dosis |
Dosis total diaria |
|
<14 kg |
50 mg de granulado por vía oral cada 12 horas con alimentos que contengan grasas |
100 mg |
|
^14 kg a <25 kg |
75 mg de granulado por vía oral cada 12 horas con alimentos que contengan grasas |
150 mg |
|
^25 kg |
Ver la ficha técnica o resumen de las características del producto de Kalydeco comprimidos para más información | |
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis y han transcurrido menos de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma el comprimido, se debe indicar al paciente que tome el comprimido lo antes posible y que después tome la siguiente dosis a la hora programada normal. Si han transcurrido más de 6 horas desde la hora a la que normalmente se toma la dosis, se debe indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis programada.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución mientras se utiliza Kalydeco en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), se recomienda una dosis reducida de 50 mg una vez al día en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y de 75 mg una vez al día en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg. No hay experiencia del uso de Kalydeco en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser la recomendada anteriormente, pero administrada cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Uso concomitante de inhibidores del CYP3A
En administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), la dosis de Kalydeco se debe reducir a 50 mg dos veces a la semana en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y a 75 mg dos veces a la semana en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg (ver las secciones 4.4 y 4.5).
En administración concomitante con inhibidores moderados del CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina), la dosis de Kalydeco es la recomendada anteriormente, pero administrada una vez al día (ver las secciones 4.4 y 4.5).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kalydeco en niños menores de 2 años. No se dispone de datos.
Forma de administración Vía oral.
Cada sobre es únicamente de un solo uso.
Cada sobre de granulado se debe mezclar con 5 ml de un alimento blando o líquido adecuado para la edad y consumir todo inmediatamente. El alimento o el líquido deben estar a temperatura ambiente o a una temperatura inferior. Si no se consume inmediatamente, la mezcla ha demostrado ser estable durante 1 hora y, por lo tanto, se debe ingerir en este tiempo. Justo antes o justo después de la administración, se debe tomar un alimento o un aperitivo que contenga grasas.
Se deben evitar los alimentos que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco (ver sección 4.5).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Únicamente los pacientes con FQ con una mutación de apertura del canal (clase III): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N o S549R en al menos un alelo del gen CFTR fueron incluidos en los estudios 1, 2, 5 y 7 (ver sección 5.1). Solo hay datos limitados en pacientes portadores de la mutación G551D en el gen CFTR con un porcentaje predicho de VEFj (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) inferior al 40 % (12 pacientes). Los pacientes con un porcentaje predicho de VEF1 inferior al 40 % no fueron incluidos en el estudio de pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D, estudio 5 (ver sección 5.1).
En el estudio 5 fueron incluidos cuatro pacientes con la mutación G970R. En tres de los cuatro pacientes el cambio en la prueba de cloruro en el sudor fue <5 mmol/l y este grupo no demostró una mejoría clínicamente relevante en VEFj después de 8 semanas de tratamiento. No se pudo establecer la eficacia clínica en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR (ver sección 5.1).
Los resultados de eficacia de un estudio de fase II en pacientes con FQ homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR no mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el VEFj a lo largo de 16 semanas de tratamiento con ivacaftor en comparación con placebo (ver sección 5.1). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Kalydeco en estos pacientes.
Efecto en las pruebas de la función hepática
Es frecuente el aumento moderado de las aminotransferasas (alanina-aminotransferasa [ALAT] o aspartato-aminotransferasa [ASAT]) en los sujetos con FQ. En los estudios controlados con placebo (estudios 1 y 2), la incidencia del aumento de las aminotransferasas (>3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]) fueron similares en los grupos de tratamiento con ivacaftor y con placebo (ver sección 4.8). En el subconjunto de pacientes con antecedentes médicos de aumento de las aminotransferasas, se han notificado aumentos de ALAT o ASAT con mayor frecuencia en los pacientes tratados con ivacaftor en comparación con los tratados con placebo. Por lo tanto, se recomienda realizar las pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En todos los pacientes con antecedentes de aumentos de las aminotransferasas, se debe considerar un control más frecuente de las pruebas de la función hepática.
Los pacientes que desarrollen un aumento de las aminotransferasas deben ser controlados estrechamente hasta que remitan los valores anómalos. Se debe interrumpir la administración en los pacientes con valores de ALAT o ASAT superiores a 5 veces el LSN. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar la administración de Kalydeco.
Insuficiencia renal
Se recomienda precaución mientras se utiliza ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos de la sobreexposición. En dichos casos, la dosis inicial debe ser de 50 mg cada 2 días en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y de 75 mg cada 2 días en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Pacientes después de un trasplante de órganos
Ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.
Interacciones con otros medicamentos
Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Los medicamentos que inhiben o inducen la actividad de CYP3A pueden interferir en la farmacocinética de ivacaftor (ver sección 4.5). Se debe ajustar la dosis de Kalydeco cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes y moderados de CYP3A (ver sección 4.2). La exposición a ivacaftor puede disminuir con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a la pérdida de la eficacia de ivacaftor (ver sección 4.5).
Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A y puede modificar la farmacocinética de los medicamentos metabolizados a través del sistema de CYP3A. Los estudios in vitro indicaron que ivacaftor tiene el potencial de inhibir CYP2C9. Ivacaftor es un inhibidor débil de la glicoproteína P (P-gp) y puede aumentar la exposición a los medicamentos que son sustratos de P-gp (ver sección 4.5).
Cataratas
Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides o la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado a ivacaftor. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con ivacaftor.
Lactosa
Kalydeco contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia hereditaria de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
Ivacaftor es un sustrato de CYP3A4 y CYP3A5. Es un inhibidor débil de CYP3A y P-gp y un posible inhibidor de CYP2C9.
Medicamentos que afectan a la farmacocinética de ivacaftor:
Inhibidores del CYP3A
Ivacaftor es un sustrato sensible del CYP3A. La administración conjunta con ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor (determinada como área bajo la curva [AUC]) en 8,5 veces y a su metabolito M1 (hidroximetil-ivacaftor), aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a 50 mg dos veces a la semana en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y a 75 mg dos veces a la semana en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg si se coadministra con inhibidores potentes de CYP3A, tales como ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina.
La administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A, aumentó la exposición a ivacaftor en 3 veces y a su metabolito M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. Se recomienda disminuir la dosis de Kalydeco a la recomendada anteriormente, pero administrada una vez al día en los pacientes que tomen de forma concomitante inhibidores moderados del CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina.
La administración conjunta de ivacaftor con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición a ivacaftor. Se deben evitar los alimentos que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con Kalydeco.
Inductores del CYP3A
La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente del CYP3A, disminuyó la exposición a ivacaftor (AUC) en un 89 % y a M1, aunque en menor grado que a ivacaftor. No se recomienda la administración conjunta con inductores potentes del CYP3A, tales como rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum).
El uso concomitante de inductores débiles a moderados de CYP3A (p. ej., dexametasona, prednisona a altas dosis) puede disminuir la exposición a ivacaftor y, por lo tanto, puede reducir la eficacia de ivacaftor.
Ciprofloxacino
La administración conjunta de ciprofloxacino con ivacaftor no afectó a la exposición de ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando Kalydeco se administra conjuntamente con ciprofloxacino.
Medicamentos a los que afecta ivacaftor:
Sustratos de CYP3A, P-gp o CYP2C9
En función de los resultados in vitro, ivacaftor y su metabolito, M1, tienen el potencial de inhibir CYP3A y P-gp. La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato de CYP3A sensible, aumentó la exposición al midazolam en 1,5 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de CYP3A por ivacaftor. La administración conjunta con digoxina, un sustrato de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, de forma consistente con la inhibición débil de la P-gp ejercida por ivacaftor. La administración de ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP3A y/o P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. Utilizar con precaución y controlar los efectos adversos asociados a las benzodiazepinas cuando se utilice concomitantemente midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam. Usar con precaución y controlar adecuadamente cuando se utilice concomitantemente digoxina, ciclosporina o tacrolimus. Ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, se recomienda controlar la INR durante la administración conjunta con warfarina.
Otras recomendaciones
Se ha estudiado ivacaftor con un anticonceptivo oral de estrógeno/progesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que ivacaftor modifique la eficacia de los anticonceptivos orales. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los anticonceptivos orales.
Se ha estudiado ivacaftor con el sustrato de CYP2C8 rosiglitazona. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a la rosiglitazona. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2C8 como la rosiglitazona.
Se ha estudiado ivacaftor con el sustrato de CYP2D6 desipramina. No se observó ningún efecto significativo en la exposición a la desipramina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP2D6 como la desipramina.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con Kalydeco en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de toxicidad para el desarrollo en ratas y conejos con dosis de hasta 5 veces la dosis diaria en humanos y no han revelado indicios de daño fetal debido a ivacaftor (ver sección 5.3). Puesto que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, Kalydeco se debe utilizar durante el embarazo solamente en caso de ser claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si ivacaftor y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se mostró que ivacaftor se excreta en la leche de ratas hembras en periodo de lactancia. No se ha establecido el uso seguro de Kalydeco durante la lactancia. Kalydeco debe utilizarse únicamente durante la lactancia si el posible beneficio supera el posible riesgo.
Fertilidad
Ivacaftor afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas machos y hembras a dosis de 200 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 5 y 6 veces, respectivamente, la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos) cuando las hembras fueron tratadas antes y durante el inicio de la gestación (ver sección 5.3). No se observaron efectos en los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas machos y hembras a dosis <100 mg/kg/día (que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 3 veces la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendada en humanos de acuerdo a la suma de las AUC de ivacaftor y sus metabolitos).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Ivacaftor puede producir mareos (ver sección 4.8) y, por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 6 años y mayores que recibieron ivacaftor en los estudios de fase III controlados con placebo de 48 semanas de duración y agrupados que ocurrieron con una incidencia de al menos un 3 % y hasta un 9 % mayor que en el grupo de placebo fueron cefalea (23,9 %), dolor bucofaríngeo (22,0 %), infección en las vías respiratorias altas (22,0 %), congestión nasal (20,2 %), dolor abdominal (15,6 %), nasofaringitis (14,7 %), diarrea (12,8 %), mareos (9,2 %), exantema (12,8 %) y bacterias en el esputo (12,8 %). El aumento de las aminotransferasas ocurrió en el 12,8 % de los pacientes tratados con ivacaftor frente al
11,5 % de los pacientes tratados con placebo.
En pacientes de 2 años a menos de 6 años las reacciones adversas más frecuentes fueron congestión nasal (26,5 %), infección en las vías respiratorias altas (23,5 %), aumento de las aminotransferasas (14,7 %), exantema (11,8 %) y bacterias en el esputo (11,8 %)
Las reacciones adversas graves observadas en los pacientes que recibieron ivacaftor incluyeron dolor abdominal y aumento de las aminotransferasas (ver sección 4.4).
Tabla de reacciones adversas
La tabla 2 muestra las reacciones adversas observadas con ivacaftor en los ensayos clínicos (estudios controlados con placebo y estudios no controlados con placebo) en los que la duración de la exposición a ivacaftor osciló entre 16 semanas y 144 semanas. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la siguiente manera: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.
|
Tabla 2. Reacciones adversas en pacientes de 2 años de edad y mayores tratados con ivacaftor | ||
|
Sistema de clasificación de órganos |
Reacciones adversas |
Frecuencia |
|
Infecciones e infestaciones |
Infección en las vías respiratorias altas |
Muy frecuentes |
|
Nasofaringitis |
Muy frecuentes | |
|
Rinitis |
Frecuentes | |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea |
Muy frecuentes |
|
Mareos |
Muy frecuentes | |
|
Trastornos del oído y del laberinto |
Dolor de oído |
Frecuentes |
|
Molestia en el oído |
Frecuentes | |
|
Acúfenos |
Frecuentes | |
|
Hiperemia de la membrana timpánica |
Frecuentes | |
|
Trastorno vestibular |
Frecuentes | |
|
Taponamiento del oído |
Poco frecuentes | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Dolor bucofaríngeo |
Muy frecuentes |
|
Congestión nasal |
Muy frecuentes | |
|
Congestión de los senos paranasales |
Frecuentes | |
|
Eritema faríngeo |
Frecuentes | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Dolor abdominal |
Muy frecuentes |
|
Diarrea |
Muy frecuentes | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Aumento de las aminotransferasas |
Muy frecuentes |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Exantema |
Muy frecuentes |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Bulto en la mama |
Frecuentes |
|
Inflamación de la mama |
Poco frecuentes | |
|
Ginecomastia |
Poco frecuentes | |
|
Trastorno del pezón |
Poco frecuentes | |
|
Dolor de pezón |
Poco frecuentes | |
|
Exploraciones complementarias |
Bacterias en el esputo |
Muy frecuentes |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Anomalías de laboratorio Aumento de las aminotransferasas
Durante los estudios clínicos 1 y 2 controlados con placebo de 48 semanas de duración en pacientes de 6 años y mayores, la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue del 3,7 %, 3,7 % y 8,3 % en los pacientes tratados con ivacaftor y del 1,0 %,
1,9 % y 8,7 % en los pacientes tratados con placebo, respectivamente. Dos pacientes, uno en el grupo de placebo y uno en el grupo de ivacaftor, suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas, ambos con valores >8 veces el LSN. Ningún paciente tratado con ivacaftor experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >1,5 veces el LSN. En los pacientes tratados con ivacaftor, la mayoría de los aumentos de las aminotransferasas de hasta 5 veces el LSN remitió sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Se interrumpió la administración de ivacaftor en la mayoría de los pacientes con un aumento de las aminotransferasas >5 veces el LSN. En todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4).
Población pediátrica
Los datos de seguridad se evaluaron en 34 pacientes de 2 años a menos de 6 años, en 61 pacientes de 6 años a menos de 12 años y en 94 pacientes de 12 años a menos de 18 años.
El perfil de seguridad es por lo general coherente entre los niños y los adolescentes y es asimismo coherente con los pacientes adultos.
Durante el estudio clínico de fase III abierto de 24 semanas de duración en 34 pacientes de 2 años a menos de 6 años (estudio 7), la incidencia de pacientes que presentaron un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 14,7 % (5/34). Los 5 pacientes presentaron niveles máximos de ALAT o ASAT >8 veces el LSN, que volvieron a los niveles basales tras interrumpir la administración de ivacaftor gránulos. Se suspendió de forma definitiva el tratamiento con ivacaftor en un paciente. En niños de 6 años a menos de 12 años, la incidencia de pacientes que presentó un aumento de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >3 veces el LSN fue del 15,0 % (6/40) en los pacientes tratados con ivacaftor y del 14,6 % (6/41) en los pacientes que recibieron placebo. Un solo paciente tratado con ivacaftor (2,5 %) en este grupo de edad presentó un aumento de ALAT y ASAT >8 veces el LSN. Los aumentos máximos en las pruebas de la función hepática (ALAT o ASAT) fueron en general mayores en los pacientes pediátricos que en los pacientes más mayores. En casi todos los casos en los que se interrumpió la administración debido al aumento de las aminotransferasas y posteriormente se reanudó, se pudo volver a instaurar la administración de ivacaftor con éxito (ver sección 4.4). Se observaron casos indicativos de reexposición positiva.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
No existe un antídoto específico para la sobredosis de Kalydeco. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales, pruebas de la función hepática y observación del estado clínico del paciente.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX02 Mecanismo de acción
Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR, es decir, ivacaftor in vitro aumenta la apertura del canal de CFTR para intensificar el transporte de cloruro. Las respuestas in vitro observadas en los experimentos de fijación de membranas de un solo canal utilizando membranas de células de roedores que expresaban las formas de CFTR mutantes no corresponden necesariamente a la respuesta farmacodinámica in vivo (por ejemplo, cloruro en el sudor) o al beneficio clínico. No se ha elucidado por completo el mecanismo exacto que lleva a ivacaftor a potenciar la actividad de apertura de formas normales de CFTR y algunas formas de CFTR mutantes en este sistema.
Efectos farmacodinámicos
En los estudios 1 y 2 en pacientes con la mutación G551D en un alelo del gen CFTR, ivacaftor dio lugar a disminuciones rápidas (15 días), sustanciales (el cambio medio del cloruro en el sudor desde valor basal hasta la semana 24 fue de -48 mmol/l [IC del 95 % -51, -45] y de -54 mmol/l [IC del 95% -62, -47], respectivamente) y sostenidas (hasta 48 semanas) en la concentración de cloruro en el sudor.
En la parte 1 del estudio 5 en pacientes con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR, el tratamiento con ivacaftor dio lugar a un cambio medio rápido (15 días) e importante desde el valor basal del cloruro en el sudor de -49 mmol/l (IC del 95 %: -57; -41) durante las 8 semanas de tratamiento. Sin embargo, en los pacientes con la mutación G970R en el gen CFTR, el cambio absoluto medio (DE) del cloruro en el sudor en la semana 8 fue de -6,25 (6,55) mmol/l. En la parte 2 del estudio se observaron resultados similares a los de la parte 1. En la visita de seguimiento a las 4 semanas (4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor), los valores medios del cloruro en el sudor para cada grupo presentaron una tendencia hacia los niveles pretratamiento.
En el estudio 7 en pacientes de 2 años a menos de 6 años con una mutación de apertura del canal en al menos un alelo del gen CFTR que recibieron 50 mg o 75 mg de ivacaftor dos veces al día, el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal fue de -47 mmol/l (IC del 95 % -58, -36) en la semana 24.
Eficacia clínica y seguridad
Se ha evaluado la eficacia de Kalydeco en dos estudios de fase III, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, multicéntricos, de pacientes clínicamente estables con FQ que presentaban la mutación G551D en el gen CFTR en al menos un alelo y tenían un VEF1 >40 % del predicho.
Los pacientes de ambos estudios fueron aleatorizados 1:1 a recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos grasos durante 48 semanas, además de los tratamientos prescritos para la FQ (por ej.: tobramicina, dornasa alfa). No estaba permitido el uso de solución salina hipertónica inhalada.
El estudio 1 evaluó a 161 pacientes de 12 años o mayores; 122 (75,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. Al inicio del estudio, los pacientes del grupo de placebo utilizaron algunos medicamentos a una frecuencia mayor que los del grupo de ivacaftor. Estos medicamentos incluyeron dornasa alfa (73,1 % frente a 65,1 %), salbutamol (53,8 % frente a 42,2 %), tobramicina (44,9 % frente a 33,7 %) y salmeterol/fluticasona (41,0 % frente a 27,7 %). En la línea base, el valor medio predicho de VEFj era del 63,6 % (intervalo: 31,6 % a 98,2 %) y la edad media era de 26 años (intervalo: 12 a 53 años).
El estudio 2 evaluó a 52 pacientes de 6 a 11 años de edad en el momento de la selección; el peso corporal medio (DE) era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8 %) pacientes presentaban la mutación F508del en el segundo alelo. En la línea base, el valor medio predicho de VEFj era del 84,2 % (intervalo: 44,0 % a
133,8 %) y la edad media era de 9 años (intervalo: 6 a 12 años); 8 (30,8 %) pacientes del grupo de placebo y 4 (15,4 %) pacientes del grupo de ivacaftor tenían un VEFj inferior al 70 % del predicho en la línea base.
El criterio principal de la eficacia en ambos estudios fue el cambio absoluto medio desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEFj hasta la semana 24 de tratamiento.
La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y el placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEFj desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 10,6 puntos porcentuales (8,6; 12,6) en el estudio 1 y de 12,5 puntos porcentuales (6,6; 18,3) en el estudio 2. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y el placebo para el cambio relativo medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEFj desde el valor basal hasta la semana 24 fue del 17,1 % (13,9; 20,2) en el estudio 1 y del 15,8 % (8,4; 23,2) en el estudio 2. El cambio medio desde el valor basal hasta la semana 24 en VEFj (l) fue de 0,37 l en el grupo de ivacaftor y de 0,01 l en el grupo de placebo en el estudio 1 y de 0,30 l en el grupo de ivacaftor y de 0,07 l en el grupo de placebo en el estudio 2. En ambos estudios, las mejorías en el VEFj fueron de inicio rápido (día 15) y duraron hasta la semana 48.
La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y el placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEFj desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes de 12 a 17 años fue de 11,9 puntos porcentuales (5,9; 17,9) en el estudio 1. La diferencia del tratamiento entre ivacaftor y el placebo para el cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 en pacientes con un valor basal de VEFj predicho superior al 90 % fue de 6,9 puntos porcentuales (-3,8; 17,6) en el estudio 2.
Los resultados correspondientes a los criterios de valoración secundarios clínicamente relevantes se muestran en la Tabla 3.
|
Tabla 3. Efecto de ivacaftor en otros criterios de valoración de la eficacia en los estudios 1 y 2 | ||||
|
Estudio 1 |
Estudio 2 | |||
|
Criterio de valoración |
Diferencia del tratamiento3 (IC del 95 %) |
Valor p |
Diferencia del tratamientoa (IC del 95 %) |
Valor p |
|
Cambio absoluto medio desde el valor basal en la puntuación del dominio respiratorio en CFQ-Rb (puntos)c | ||||
|
Hasta la semana 24 |
8,1 (4,7; 11,4) |
<0,0001 |
6,1 (-1,4; 13,5) |
0,1092 |
|
Hasta la semana 48 |
8,6 (5,3; 11,9) |
<0,0001 |
5,1 (-1,6; 11,8) |
0,1354 |
|
Riesgo relativo de exacerbación pulmonar | ||||
|
Hasta la semana 24 |
0,40d |
0,0016 |
NA |
NA |
|
Hasta la semana 48 |
0,46a |
0,0012 |
NA |
NA |
|
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el peso corporal (kg) | ||||
|
En la semana 24 |
2,8 (1,8; 3,7) |
<0,0001 |
1,9 (0,9; 2,9) |
0,0004 |
|
En la semana 48 |
2,7 (1,3; 4,1) |
0,0001 |
2,8 (1,3; 4,2) |
0,0002 |
|
Cambio absoluto medio desde el valor basal en el IMC (kg/m2) | ||||
|
En la semana 24 |
0,94 (0,62; 1,26) |
<0,0001 |
0,81 (0,34; 1,28) |
0,0008 |
|
En la semana 48 |
0,93 (0,48; 1,38) |
<0,0001 |
1,09 (0,51; 1,67) |
0,0003 |
|
Cambio medio desde el va |
or basal en las puntuaciones z | |||
|
Puntuaciones z del peso por edad en la semana 48e |
0,33 (0,04; 0,62) |
0,0260 |
0,39 (0,24; 0,53) |
<0,0001 |
|
Puntuaciones z del IMC por edad en la semana 48e |
0,33 (0,002; 0,65) |
0,0490 |
0,45 (0,26; 0,65) |
<0,0001 |
|
IC: Intervalo de confianza; NA: no analizado debido a la baja incidencia de acontecimientos a Diferencia del tratamiento = efecto de ivacaftor - efecto del placebo b CFQ-R: El cuestionario de la fibrosis quística-revisado es una determinación de la calidad de vida relacionada con la salud, específica a la enfermedad, para la FQ c Los datos del estudio 1 fueron agrupados a partir del CFQ-R para adultos/adolescentes y del CFQ-R para niños de 12 a 13 años; los datos del estudio 2 se obtuvieron a partir del CFQ-R para niños de 6 a 11 años d Proporción de riesgo del tiempo hasta la primera exacerbación pulmonar e En sujetos menores de 20 años (gráficos de crecimiento del CDC) | ||||
Estudio 5: estudio en pacientes con FQ con mutaciones de apertura del canal no G551D El estudio 5 fue un estudio de fase 3, de dos partes, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado (parte 1) seguido de un periodo de extensión abierta de 16 semanas de duración (parte 2) para evaluar la eficacia y seguridad de ivacaftor en pacientes con FQ de 6 años y mayores con una mutación de apertura del canal no G551D en el gen CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P o G1349D).
En la parte 1, los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 150 mg de ivacaftor o placebo cada 12 horas con alimentos que contenían grasas durante 8 semanas además de los tratamientos prescritos que recibían para la FQ y después pasaron al otro tratamiento durante las siguientes 8 semanas después de un periodo de lavado de 4 a 8 semanas. No se permitió el uso de solución salina hipertónica inhalada. En la parte 2, todos los pacientes recibieron ivacaftor de la forma indicada en la parte 1 durante 16 semanas adicionales. La duración del tratamiento continuado con ivacaftor fue de 24 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor de la parte 1 y de 16 semanas para los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo de la parte 1.
Se incluyó en el estudio a 39 pacientes (edad media: 23 años) con un porcentaje predicho de VEF1 basal >40 % (porcentaje predicho medio de VEF1 del 78 % [intervalo: 43 % al 119 %]). Un 62 % (24/39) de los pacientes eran portadores de la mutación F508del del gen CFTR en el segundo alelo. Un total de 36 pacientes pasaron a la parte 2 (18 por secuencia de tratamiento).
En la parte 1 del estudio 5, el porcentaje predicho medio de VEFj basal en los pacientes tratados con placebo fue del 79,3 % mientras que en los pacientes tratados con ivacaftor este valor fue del 76,4 %. El valor postbasal global medio fue del 76,0 % y del 83,7 %, respectivamente. El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 8 en el porcentaje predicho de VEF1 (criterio principal de valoración de la eficacia) fue del 7,5 % en el periodo de ivacaftor y del -3,2 % en el periodo de placebo. La diferencia del tratamiento observada (IC del 95 %) entre ivacaftor y placebo fue del 10,7 (7,3; 14,1) (P <0,0001).
El efecto de ivacaftor en la población global del estudio 5 (incluidos los criterios secundarios del cambio absoluto en el IMC a las 8 semanas de tratamiento y el cambio absoluto en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R durante las 8 semanas de tratamiento) y conforme a la mutación concreta (cambio absoluto en el cloruro en el sudor y en el porcentaje predicho de VEF1 a la semana 8) se muestra en la tabla 4. De acuerdo a la respuesta clínica (porcentaje predicho de VEFj) y a la respuesta farmacodinámica (cloruro en el sudor) a ivacaftor, no se pudo establecer la eficacia en los pacientes con la mutación G970R.
|
Tabla 4. Efecto de ivacaftor para las variables de eficacia en la población global y para las mutaciones específicas en el gen CFTR | ||
|
Cambio absoluto en el |
IMC |
Puntuación (puntos) en el |
|
porcentaje predicho de |
(kg/m2) |
CFQ- R dominio |
|
VEF1 hasta la semana 8 |
a la semana 8 |
respiratorio hasta la semana 8 |
|
Todos los pacientes (N=39) Los resultados se muestran como cambio medio (IC del 95 %) desde el valor basal de los pacientes | ||
|
tratados con ivacaftor frente a placebo: | ||
|
10,7 (7,3; 14,1) |
0,66 (0,34; 0,99) |
9,6 (4,5; 14,7) |
|
Pacientes agrupados conforme a los tipos de mutaciones (n) Los resultados se muestran como cambio medio (mínimo y máximo) desde el valor basal de los pacientes tratados con ivacaftor a la semana 8* | ||
|
Mutación (n) |
Cambio absoluto en el cloruro en el |
Cambio absoluto en el porcentaje |
|
sudor |
predicho de VEF1 | |
|
(mmol/l) |
(puntos porcentuales) | |
|
a la semana 8 |
a la semana 8 | |
|
G1244E (5) |
-55 (-75; -34) |
8 (-1; 18) |
|
G1349D (2) |
-80 (-82; -79) |
20 (3; 36) |
|
G178R (5) |
-53 (-65; -35) |
8 (-1; 18) |
|
G551S (2) |
-68f |
3f |
|
G970R (4) |
-6 (-16; -2) |
3 (-1; 5) |
|
S1251N (8) |
-54 (-84; -7) |
9 (-20; 21) |
|
S1255P (2) |
-78 (-82; -74) |
3 (-1; 8) |
|
S549N (6) |
-74 (-93; -53) |
11 (-2; 20) |
|
S549R (4) |
-61ff (-71; -54) |
5 (-3; 13) |
|
* No se realizaron análisis estadísticos debido al pequeño número de mutaciones concretas. | ||
|
f Refleja los resultados de un paciente con la mutación G551S con datos en el punto temporal de las | ||
|
8 semanas. | ||
|
ff n = 3 para el análisis del cambio absoluto en el cloruro en el sudor. | ||
En la parte 2 del estudio 5, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEFj tras 16 semanas (pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento ivacaftor/placebo en la parte 1) de tratamiento continuado con ivacaftor fue de 10,4 % (13,2 %). En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue de -5,9 % (9,4 %). En los pacientes aleatorizados a la secuencia de tratamiento placebo/ivacaftor en la parte 1 se observó un cambio medio (DE) adicional del 3,3 % (9,3 %) en el porcentaje predicho de VEF1 tras las 16 semanas adicionales de tratamiento con ivacaftor. En la visita de seguimiento, 4 semanas después de finalizar la administración de ivacaftor, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 desde la semana 16 de la parte 2 fue de -7,4 % (5,5 %).
Estudio 3: estudio en pacientes con FQ con la mutación F508del en el gen CFTR El estudio 3 (parte A) fue un estudio de fase II, de grupos paralelos, controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado 4:1, de 16 semanas de duración, en el que se administró ivacaftor (150 mg cada 12 horas) a 140 pacientes con FQ de 12 años y mayores que eran homocigotos para la mutación F508del del gen CFTR y con un VEFj >40 % del predicho.
El cambio absoluto medio desde el valor basal hasta la semana 16 en el porcentaje predicho de VEFj (criterio principal de valoración de la eficacia) fue de 1,5 puntos porcentuales en el grupo de ivacaftor y de -0,2 puntos porcentuales en el grupo de placebo. La diferencia del tratamiento estimada para ivacaftor frente al placebo fue de 1,7 puntos porcentuales (IC del 95 % -0,6; 4,1); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,15).
Estudio 4: estudio de extensión abierta
En el estudio 4, los pacientes que completaron el tratamiento en los estudios 1 y 2 con placebo pasaron al tratamiento con ivacaftor mientras que los pacientes tratados con ivacaftor continuaron recibiéndolo durante un periodo mínimo de 96 semanas, es decir, la duración del tratamiento con ivacaftor fue de 96 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor y de 144 semanas como mínimo para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor.
Ciento cuarenta y cuatro (144) pacientes del estudio 1 pasaron al estudio 4, 67 del grupo de placebo/ivacaftor y 77 del grupo de ivacaftor/ivacaftor. Cuarenta y ocho (48) pacientes del estudio 2 pasaron al estudio 4, 22 del grupo de placebo/ivacaftor y 26 del grupo de ivacaftor/ivacaftor.
La tabla 5 muestra los resultados del cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 para ambos grupos de pacientes. Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor el porcentaje predicho de VEF1 basal es el del estudio 4, mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor el valor basal es el de los estudios 1 y 2.
|
Tabla 5. Efecto de ivacaftor en el porcentaje predicho de VEF, en el estudio 4 | |||
|
Estudio original y grupo de tratamiento |
Duración del tratamiento con ivacaftor (semanas) |
Cambio absoluto en el porcentaje predicho de VEF1 desde el valor basal (puntos porcentuales) | |
|
N |
Media (DE) | ||
|
Estudio 1 | |||
|
Ivacaftor |
48* |
77 |
9,4 (8,3) |
|
144 |
72 |
9,4 (10,8) | |
|
Placebo |
0* |
67 |
-1,2 (7,8)T |
|
96 |
55 |
9,5 (11,2) | |
|
Estudio 2 | |||
|
Ivacaftor |
48* |
26 |
10,2 (15,7) |
|
144 |
25 |
10,3 (12,4) | |
|
Placebo |
0* |
22 |
-0,6 (10,1)T |
|
96 |
21 |
10,5 (11,5) | |
|
* El tratamiento se administró durante el estudio de fase 3, doble ciego, controlado y de 48 semanas de duración. 1 Cambio desde el valor basal del estudio previo después de 48 semanas de tratamiento con placebo. | |||
Cuando se compara el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEFi desde el valor basal del estudio 4 para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n=72) que pasaron del estudio 1, el cambio absoluto medio (DE) en el porcentaje predicho de VEF1 fue del 0,0 % (9,05), mientras que para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor (n=25) que pasaron del estudio 2 este valor fue del 0,6 % (9,1). Esto muestra que los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor mantenían la mejoría observada en la semana 48 del estudio inicial (día 0 hasta la semana 48) en el porcentaje predicho de VEF1 hasta la semana 144. No hubo ninguna mejoría adicional en el estudio 4 (semana 48 hasta la semana 144).
Para los pacientes del grupo de placebo/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue más alta en el estudio inicial cuando los pacientes recibían placebo (1,34 acontecimientos/año) que durante el estudio 4 siguiente cuando los pacientes pasaron a recibir ivacaftor (0,48 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48, y 0,67 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96). Para los pacientes del grupo de ivacaftor/ivacaftor del estudio 1, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,57 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 cuando los pacientes recibían ivacaftor. Cuando pasaron al estudio 4, la tasa anualizada de exacerbaciones pulmonares fue de 0,91 acontecimientos/año desde el día 1 hasta la semana 48 y de 0,77 acontecimientos/año desde la semana 48 hasta la semana 96.
Para los pacientes que pasaron del estudio 2, el número de acontecimientos fue, en general, bajo.
Estudio 7: estudio en pacientes pediátricos con FQ de 2 años a menos de 6 años con la mutación G551D u otra mutación de apertura del canal
En un estudio no controlado de 24 semanas de duración con ivacaftor (los pacientes con un peso inferior a 14 kg recibieron 50 mg de ivacaftor y los pacientes con un peso de 14 kg o más recibieron 75 mg de ivacaftor), se evaluaron el perfil farmacocinético, la seguridad y la eficacia de ivacaftor en 34 pacientes de 2 años a menos de 6 años con FQ con una mutación G551D, G1244E, G1349D,
G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R en el gen CFTR. Ivacaftor se administró por vía oral cada 12 horas con alimentos que contenían grasas además de los tratamientos prescritos para la FQ.
Los pacientes del estudio 7 tenían de 2 años a menos de 6 años (edad media: 3 años). De los 34 pacientes incluidos, 26 pacientes (76,5 %) tenían un genotipo G551D/F508del de CFTR y solo 2 pacientes tenían una mutación no G551D (S549N). El valor basal medio (DE) del cloruro en el sudor (n=25) era de 97,88 mmol/l (14,00). El valor basal medio (DE) de la elastasa-1 fecal (n=27) era de 28 pg/g (95).
Se evaluó el criterio principal de valoración de la seguridad hasta la semana 24 (ver sección 4.8). Los criterios secundarios y exploratorios de valoración de la eficacia evaluados fueron el cambio absoluto desde el valor basal en el cloruro en el sudor durante 24 semanas de tratamiento, el cambio absoluto desde el valor basal en el peso, el índice de masa corporal (IMC) y la estatura (apoyado con las puntuaciones z de peso, IMC y estatura) tras 24 semanas de tratamiento y las determinaciones de la función pancreática como la elastasa-1 fecal. Se disponía de datos del porcentaje predicho de VEFj (criterio de valoración exploratorio) de 3 pacientes del grupo de 50 mg de ivacaftor y de 17 pacientes del grupo de 75 mg.
El cambio absoluto medio (DE) global (los dos grupos de ivacaftor combinados) desde el valor basal en el IMC en la semana 24 fue de 0,32 kg/m2 (0,54) y el cambio medio (DE) global en la puntuación z del IMC por edad fue de 0,37 (0,42). El cambio medio (DE) global en la puntuación z de la estatura por edad fue de -0,01 (0,33). El cambio medio (DE) global desde el valor basal en la elastasa-1 fecal (n = 27) fue de 99,8 pg/g (138,4). Seis pacientes con niveles iniciales inferiores a 200 pg/g alcanzaron, en la semana 24, un nivel de >200 pg/g. El cambio medio (DE) global desde el valor basal en el porcentaje predicho de VEFj en la semana 24 (criterio de valoración exploratorio) fue de 1,8 (17,81).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Kalydeco en uno o más grupos de la población pediátrica en
la fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ.
Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg a voluntarios sanos con el estómago lleno, la media (± DE) para el AUC y la Cmáx fue de 10 600 (5260) ng*h/ml y de 768 (233) ng/ml, respectivamente. Después de la administración cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de ivacaftor se alcanzaron a los 3 a 5 días, con una tasa de acumulación que osciló entre 2,2 y 2,9.
Absorción
Después de la administración oral de dosis múltiples de ivacaftor, la exposición a ivacaftor aumentó por lo general con la dosis, de 25 mg cada 12 horas a 450 mg cada 12 horas. La exposición a ivacaftor aumentó aproximadamente de 2,5 a 4 veces cuando se administró con alimentos con contenido graso. Por lo tanto, ivacaftor se debe administrar con alimentos que contengan grasas. La mediana (rango) del tmáx es aproximadamente de 4,0 (3,0; 6,0) horas con el estómago lleno.
Los gránulos de ivacaftor (2 sobres de 75 mg) presentaron una biodisponibilidad similar a la de los comprimidos de 150 mg cuando se administraron con alimentos que contenían grasas a sujetos adultos sanos. El cociente (IC del 90 %) de las medias geométricas de mínimos cuadrados de los gránulos en relación con los comprimidos fue de 0,951 (0,839; 1,08) para el AUC0-<X) y de 0,918 (0,750; 1,12) para la Cmáx. El efecto de los alimentos en la absorción de ivacaftor es similar en las dos formulaciones, es decir, comprimidos y gránulos.
Distribución
Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Ivacaftor no se fija a los eritrocitos humanos.
Después de la administración oral de 150 mg cada 12 horas durante 7 días a voluntarios sanos con el estómago lleno, el volumen de distribución aparente medio (± DE) fue de 353 (122) l.
Biotransformación
Ivacaftor se metaboliza extensamente en humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A. El M1 y el M6 son los dos metabolitos principales de ivacaftor en humanos. El M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6 tiene menos que una cincuentava parte de la potencia de ivacaftor y no se considera farmacológicamente activo.
Eliminación
Tras la administración oral, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) se eliminó en las heces después de la conversión metabólica. Los metabolitos principales M1 y M6 representaron aproximadamente el 65 % de la dosis total eliminada con un 22 % en forma de M1 y un 43 % en forma de M6. La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante. La semivida terminal aparente fue aproximadamente de 12 horas tras una única dosis con el estómago lleno. El aclaramiento aparente (CL/F) de ivacaftor fue similar en los voluntarios sanos y en los pacientes con FQ. El CL/F (±DE) medio tras una dosis única de 150 mg fue de 17,3 (8,4) l/h en sujetos sanos.
Proporcionalidad de la dosis/tiempo
La farmacocinética de ivacaftor es en general lineal con respecto al tiempo o al intervalo de dosis de 25 mg a 250 mg.
Insuficiencia hepática
Tras una sola dosis de 150 mg de ivacaftor, los sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáx de ivacaftor similar (media [±DE] de 735 [331] ng/ml), pero el AUC0-<X) de ivacaftor aumentó aproximadamente el doble (media [±DE] de 16 800 [6140] ng*h/ml) en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. Las simulaciones para predecir la exposición en estado estacionario a ivacaftor mostraron que al reducir la dosis de 150 mg cada 12 horas a 150 mg una vez al día, los adultos con insuficiencia hepática moderada presentarían unos valores de Cmín en estado estacionario similares a los obtenidos con una dosis de 150 mg cada 12 horas en adultos sin insuficiencia hepática. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda una dosis reducida de 50 mg una vez al día en los pacientes de 2 años y mayores con un peso corporal inferior a 14 kg y de 75 mg una vez al día en los pacientes con un peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) en la farmacocinética de ivacaftor, pero se espera que el aumento en el AUC0-<X) de ivacaftor no llegue al doble. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15), pero se espera que la exposición sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar ivacaftor en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, la dosis inicial debe ser la recomendada anteriormente, pero administrada cada 2 días. Los intervalos de administración se deben modificar de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios farmacocinéticos con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal. En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina). La excreción urinaria de ivacaftor como el compuesto original sin alterar fue insignificante (menos del 0,01 % tras la administración oral de una única dosis de 500 mg). Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Sin embargo, se recomienda precaución cuando se administre ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina menor o igual a 30 ml/min) o con enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 4.4).
Población pediátrica
En la Tabla 6 se presenta por grupo de edad la exposición a ivacaftor predicha según las concentraciones de ivacaftor observadas en los estudios de fase II y III, determinada mediante un análisis de FC poblacional. Las exposiciones en los pacientes de 6 a 11 años son predicciones basadas en las simulaciones del modelo de FC poblacional utilizando los datos obtenidos para este grupo de edad.
|
Tabla 6. Exposición media (DE) a ivacaftor por gru |
po de edad | ||
|
Grupo de edad |
Dosis |
Cmín, ee (ng/ml) |
AUCx,ee (ng.h/ml) |
|
2 a 5 años (<14 kg) |
50 mg cada 12 h |
577 (317) |
10500 (4260) |
|
2 a 5 años (>14 kg a <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
629 (296) |
11300 (3820) |
|
6 a 11 años (>14 kg to <25 kg) |
75 mg cada 12 h |
641 (329) |
10760 (4470) |
|
6 a 11 años (>25 kg) |
150 mg cada 12 h |
958 (546) |
15300 (7340) |
|
12 a 17 años |
150 mg cada 12 h |
564 (242) |
9240 (3420) |
|
Adultos (>18 años) |
150 mg cada 12 h |
701 (317) |
10700 (4100) |
Sexo
Se evaluó el efecto del sexo en la farmacocinética de ivacaftor, utilizando la farmacocinética poblacional de los datos procedentes de los estudios clínicos de ivacaftor. No es necesario ajustar la dosis en función del sexo.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Unicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas superiores a la máxima humana, lo que indica poca relevancia para su uso clínico.
Ivacaftor produjo un efecto inhibidor dependiente de la concentración en las corrientes de cola de hERG (gen humano relacionado con el eter-a-go-go), con una CIi5 de 5,5 pM, que es comparable a la Cmáx (5,0 pM) de ivacaftor a las dosis terapéuticas. Sin embargo, no se observó una prolongación del intervalo QT inducida por ivacaftor en un estudio de telemetría en perros a dosis únicas de hasta 60 mg/kg, ni en las determinaciones del ECG de los estudios con dosis repetidas de hasta 1 año de duración al nivel de dosis de 60 mg/kg/día en perros (Cmáx después de 365 días = 36,2 a 47,6 pM). Ivacaftor produjo un aumento relacionado con la dosis aunque transitorio en los parámetros de la presión sanguínea en perros con dosis orales únicas de hasta 60 mg/kg.
Ivacaftor no produjo toxicidad en el aparato reproductor de ratas machos y hembras a dosis de 200 y 100 mg/kg/día, respectivamente. En las hembras, las dosis superiores a esta se asociaron a disminuciones del índice de fertilidad global, número de gestaciones, número de cuerpos lúteos y lugares de implantación, así como cambios en el ciclo estral. En los machos, se observó una disminución ligera del peso de las vesículas seminales.
Ivacaftor no resultó teratogénico cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la fase de organogénesis del desarrollo fetal a dosis que dieron lugar a exposiciones de aproximadamente 6 y 12 veces la exposición en seres humanos con la dosis terapéutica, respectivamente. A dosis maternalmente tóxicas en ratas, ivacaftor produjo una disminución en el peso corporal de los fetos y un aumento en la incidencia de costillas cervicales, costillas hipoplásicas, costillas onduladas e irregularidades en el esternón, entre ellas, fusiones. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
Ivacaftor no produjo defectos en el desarrollo de las crías de las ratas preñadas que recibieron dosis orales de 100 mg/kg/día desde la gestación hasta el parto y durante el destete. Dosis por encima de esta produjeron disminuciones del 92 % y 98 % de los índices de supervivencia y lactancia, respectivamente, así como disminuciones en los pesos corporales de las crías.
Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 con niveles de dosis de 10 mg/kg/día y superiores (que dieron lugar a exposiciones de 0,22 veces la exposición en seres humanos a la dosis máxima recomendada en seres humanos en base a la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos; las exposiciones se obtuvieron a partir de análisis no compartimentales [ANC] de las concentraciones plasmáticas de todos los sujetos del estudio 5). No se ha observado este hallazgo en los fetos de las hembras tratadas entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías expuestas en cierta medida a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 4 a 5 meses. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.
Los estudios de dos años en ratones y ratas para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor demostraron que ivacaftor no fue carcinogénico en ninguna de las especies. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratones a la dosis no carcinogénica (200 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente de 4 a 7 veces más altas que la exposición medida en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor. Las exposiciones plasmáticas a ivacaftor en ratas a la dosis no carcinogénica (50 mg/kg/día, la dosis más alta analizada) fueron aproximadamente de 17 a 31 veces más altas que la exposición medida en seres humanos tras el tratamiento con ivacaftor.
Ivacaftor dio negativo en genotoxicidad en una serie de pruebas estándar in vitro e in vivo.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Dióxido de silicio coloidal Croscarmelosa sódica Succinato acetato de hipromelosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Manitol Sucralosa
Laurilsulfato sódico
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
Una vez mezclado, el medicamento es estable durante una hora.
6.4 Precauciones especiales de conservación Conservar por debajo de 30 °C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envasado en un sobre de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polietileno/película/polietileno (BOPET/PE/Película/PE).
Tamaño de envase de 56 sobres (contiene 4 estuches individuales con 14 sobres cada uno)
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial para su eliminación.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 2 Kingdom Street London W2 6BD Reino Unido
Tel.: +44 (0) 1923 437672
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/12/782/003
EU/1/12/782/004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 23 julio 2012
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES
Nombre y dirección del (de los) fabricantc(s) rcsponsablc(s) de la liberación de los lotes Almac Pharma Services Ltd.
Seagoe Industrial Estate Craigavon
Co. Armagh BT63 5UA Reino Unido
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Cara