1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ItraconazolTosicina 100 mg cápsulasduras EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 100 mg de itraconazol.

Excipiente(s) con efecto conocido:153,6-175,7 mg de sacarosa, 16,3-38,8 mg de almidón de maíz y otros excipientes.

Para consultar la lista completa de excipientes,ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsuladura.

Cápsula de talla 0, rellena con pellets blancos o casi blancos. Tapa de la cápsula: blanca, opaca. Cuerpo de la cápsula: blanca, opaca.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Micosis superficial

Itraconazol está indicado - si los tratamientos externos no son efectivos o inapropiados - para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas:

-    dermatomicosis (p. ej., tinea corporis, tinea cruris, tinea pedis, tinea manus),

-    pitiriasis versicolor.

Micosis sistémicas

Itraconazol está indicado para el tratamiento de la micosis sistémica, como la candidiasis, aspergilosis e histoplasmosis.

Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales referentes al uso apropiado de agentes antimicóticos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Micosis superficiales ( de la piel, mucosas,)
Indicación	Dosis	Duración del tratamiento
Tinea corporis, Tinea cruris	1 cápsula/día (equivalente a 100 mg de itraconazol)	2 semanas
Dermatomicosis de la palma de la mano y la planta del pie (tiena manus, tinea pedis)	1 cápsula/día(equivalente a 100 mg de itraconazol)	4 semanas
Pitiriasis versicolor	2 cápsulas/día(equivalente a 200 mg de itraconazol)	7 dias

_ an

En algunos pacientes inmunocomprometidos, p.ej., neutropénicos, SIDA o pacientes trasplantados, la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida. Por lo tanto, puede ser necesario doblar las dosis.

Itraconazol permanece sustancialmente más tiempo en la piel que en la sangre. La respuesta clínica se consigue 2-4 semanas después de la retirada de itraconazol en caso de micosis en la piel.

Micosis sistémica
Indicaciones	Dosis	Duración media del tratamiento1	Observaciones
Aspergilosis	2 cápsulas/día (equivalentes a 200 mg de itraconazol)	2 - 5 meses	Aumentar la dosis hasta 2cápsulas dos veces/día(por la mañana y por la noche) (equivalente a 400 mg de itraconazol) en caso de enfermedad invasiva o diseminada
Candidiasis	1-2 cápsulas/día(equivalentes a 100-200 mg itraconazol)	3 semanas - 7 meses	Aumentar la dosis hasta 2 cápsulas dos veces/día (por la mañana y por la noche) equivalente a 400 mg de itraconazol)
Histoplasmosis	2 cápsulas una vez al día hastados veces al día(por la mañana y por la noche) (equivalente a 200-400mg de itraconazol)	8 meses

'La duración del tratamiento debe ser ajustada dependiendo de la eficacia clínica.

Población pediátrica

Puesto que los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes pediátricos son limitados, su uso en niños no es recomendable a menos que los potenciales beneficios superen los riesgos potenciales (ver sección 4.4).

Profilaxis de las infecciones por hongos: no hay datos sobre su eficacia en niños neutropénicos. La experiencia limitada sobre la seguridad está disponible con una dosis de 5 mg/kg al día administrada en dos tomas (ver sección 4.8).

Uso en pacientes de edad avanzada

Puesto que los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados, el uso en ancianos no está recomendadoa menos que los potenciales beneficios superen los riesgos potenciales (ver sección 4.4).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La biodisponibilidad oral de itraconazol puede verse disminuida en pacientes con insuficiencia renal. Deben considerarse los ajustes de dosis (ver sección 4.4).

.4S?.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Itraconazol es metabolizado predominantemente en el hígado. En pacientes con cirrosis hepática, la vida media del itraconazol es algo más prolongada y la biodisponibilidad oral algo más reducida. El ajuste de dosis se debe tener en cuenta (ver sección 4.4).

Forma de administración

Las cápsulas se deben tomar sin masticar con algo de líquido después de las comidas para conseguir la máxima absorción.

4.3    Contraindicaciones

-    Itraconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    La coadministración de itraconazol con ¡un número desustratos CYP3A4 está contraindicada. El aumento de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos, causado por la coadministración con itraconazol, puede aumentar o prolongar ambas reacciones terapéuticas y adversas hasta tal punto que puede ocurrir una situación potencialmente grave. Por ejemplo, un aumento de las concentraciones plasmáticas de algunos de estos principios activos puede conducir a la prolongación del intervalo QT y taquicardias ventriculares incluyendo torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Se especifican ejemplos en la sección 4.5.

-    Itraconazol no debe ser administrado a pacientes con evidencia de disfunción ventricular tales como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o antecedentes de ICC excepto para el tratamiento de infecciones en las que exista riesgo en la vida del paciente o en otras infecciones graves, (ver sección 4.4).

-    Itraconazol no debe utilizarse durante el embarazo, excepto en aquellas situaciones en las que esté en riesgo la vida (ver sección 4.6).

-    Las mujeres en edad fértil potencial que estén tomando itraconazol deben usar medios anticonceptivos. La contraconcepción efectiva se debe continuar hasta el periodo menstrual hasta el final de la terapia con itraconazol.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad cruzada

No hay información con respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antifungicos azólicos. Se debe prescribir con precaución itraconazol a aquellos pacientes que presenten hipersensibilidad a otros azoles.

Efectos cardiacos

En un estudio con itraconazol intravenoso en voluntarios sanos, se observó un descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; esto desapareció antes de la siguiente inyección. Se desconoce la importancia clínica de estos hechos en las formulaciones orales.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo por lo que se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las notificaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores; sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

Itraconazol no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con antecedentes de la misma, a menos que el beneficio supere claramente el riesgo. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factores tales como la gravedad de la indicación, régimen de dosificación (p. ej., dosis diaria total) y factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen trastornos cardiacos, tales como isquemia, alteración valvular; enfermedad pulmonar importante, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal y otras alteraciones edematosas. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, deberían ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectar los signos y síntomas de la misma. Si aparecen estos signos o síntomas durante el tratamiento debe interrumpirse la administración de itraconazol.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede sumarse al del itraconazol. Además itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales del calcio. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administren conjuntamente itraconazol y bloqueadores de los canales del calcio, (ver sección 4.5), debido a un aumento del riesgo de fallo cardiaco congestivo.

Efectos hepáticos

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda fatal, con el uso de itraconazol. La mayor parte de estos casos se produjeron en pacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades importantes y/o que estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos.

Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con itraconazol hay que considerar la monitorización de la función hepática. Se deben indicar a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función hepática.

Existen pocos datos disponibles del uso oral de itraconazol en pacientes con disfunción hepática. Se debe tener precaución cuando se administra el producto en esta población de pacientes. Se recomienda a los pacientes con disfunción hepática que sean cuidadosamente monitorizados cuando toman itraconazol. Se recomienda que la eliminación prolongada de la semivida de itraconazol observada en una dosis única en un ensayo clínico con itraconazol cápsulas en pacientes cirróticos sea considerada cuando se decida iniciar la terapia con otros medicamentos metabolizados vía CYP3A4.

En pacientes con aumento de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos, no se debe iniciar el tratamiento a menos que los beneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. En estos casos es necesario monitorizar las enzimas hepáticas en pacientes con disfunción hepática preexistente o aquellos que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos (ver sección 5.2).

Acidez gástrica disminuida

La acidez gástrica disminuida resulta perjudicial para la absorción de itraconazol.En pacientes con acidez gástrica reducida, ya sea por una enfermedad (p. ej. pacientes con aclorhidria) o por la medicación concomitante (p. ej pacientes tomando medicamentos que reducen la acidez gástrica), se recomienda administrar itraconazol cápsulas con una bebida ácida (como una coca colaque no sea de dieta). La actividad antifungica debe ser monitorizada y las dosis de itraconazol aumentadas según se considere necesario (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazolen pacientes pediátricos son limitados. Itraconazol no debe usarse en niños a menos que el beneficio supere los riesgos potenciales.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados.

Se recomienda el uso de itraconazol cápsulas en estos pacientes sólo si se determina que elbeneficio supera los riesgos potenciales. En general, se recomienda que la selección de dosis en un paciente anciano se tenga en consideración, reflejando la gran frecuencia de decrecimiento hepático, renal, o función cardiaca, y la enfermedad concomitante o tratamiento con otros medicamentos.

Insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol administrado por vía oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados. La exposición de itraconazol se debe disminuir en algunos pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución cuando este medicamento se administra en pacientes y se debe considerar un ajuste de dosis.

Pérdida auditiva

Se han notificado casos de pérdida transitoria o permanente de la audición en pacientes que están tomando un tratamiento con itraconazol. Varios de estos casos incluyen la administración concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver sección 4.5). Generalmente, la pérdida auditiva se soluciona cuando se interrumpe el tratamiento, pero puede persistir en algunos pacientes.

Pacientes inmunocomprometidos

En algunos pacientes inmunocomprometidos (p. ej., con neutropenia, SIDA o pacientes trasplantados), la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales

Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda itraconazol para iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales de forma inmediata.

Pacientes con SIDA

En pacientes con SIDA que han recibido tratamiento para una infección fúngica sistémica como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngeas o no meníngeas) y con riesgo de recaída, el médico responsable debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía

Si se manifestase neuropatía atribuible a itraconazol, se deberá suspender el tratamiento.

Resistencia cruzada

En candidosis sistémica, si las cepas fluconazol-resistentes de las especies de Candida son sospechosas, no se puede asumir que éstas son sensibles al itraconazol, de ahí que su sensibilidad puede ser controlada después de empezar el tratamiento con itraconazol.

Intercambio

No que recomienda que itraconazol cápsulas e itraconazol solución se intercambien. Esto es debido a que la exposición a itraconazol es mayor con la solución oral que con las cápsulas cuando se da la misma dosis del principio activo.

Interacción potencial

La coadministración de medicamentos específicos con itraconazol puede resultar en cambios en la eficacia de itraconazol y/o el producto coadministrado, efectos que ponen en riesgo la vida y/o muerte repentina.

Los principios activos que están contraindicados, no recomendados o recomendados para el uso con precaución en combinación con itraconazol están listados en la sección 4.5.

Desórdenes del metabolismo de carbohidratos

Este medicamento contiene sacarosa.En pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de la glucosa ó galactosa, o insuficiencia sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Itraconazol se metaboliza mayoritariamente con la CYP3A4. Otras sustancias que también comparten esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4 pueden influenciar la farmacocinética de itraconazol. De manera similar, itraconazol puede modificar la farmacocinética de otras sustancias que comparten esta ruta metabólica. Itraconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4 y del inhibidor de la P-glucoproteina. Cuando se toma medicación concomitante, se recomienda que la etiqueta correspondiente sea consultada para información de la ruta de metabolismo y la posible necesidad de ajustar dosis.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de itraconazol

Los medicamentos que reducen la acidez gástrica (p.ej. medicamentos que neutralizan como hidróxido de aluminio, o supresores de la secreción ácida como los antagonistas del receptor-H₂

e inhibidores de la bomba de protones) perjudican la absorción de itraconazol de las cápsulas de itraconazol. Se recomienda que estos medicamentos se tomen con precaución cuando se coadministran con itraconazol cápsulas.

Se recomienda que itraconazol se administre con una bebida ácida (como coca cola no de dieta) tras el co tratamiento con medicamentos que reducen la acidez gástrica.

Se recomienda que los medicamentos queneutralizan ácidos (por ejemplo, hidróxido de aluminio) se administren al menos 1 hora antes o 2 horas después de la ingesta de las cápsulas de itraconazol.

Tras la administración conjunta, se recomienda que se supervise la actividad antifúngica y la dosis de itraconazol se aumente según se considere necesario.

La administración concomitante de itraconazol con inductores potentes de la enzima de CYP3A4 puede disminuir la biodisponibilidad de itraconazol e hidroxi-itraconazol en un grado tal que la eficacia puede ser reducida en gran medida. Algunos ejemplos son:

Antibacterianos: isoniazida, la rifabutina (ver también la sección “Medicamentos que pueden tener sus concentraciones en plasma aumentadas por itraconazol"), rifampicina.

Anticonvulsivantes: carbamazepina, (véase también la sección “Medicamentos que pueden tener sus concentraciones en plasma aumentadas por itraconazol"), fenobarbital, fenitoína.

Antivirales: efavirenz, nevirapina.

Por tanto, no se recomienda la administración de inductores enzimáticos potentes de CYP3A4 con itraconazol. Se recomienda que el uso de estos medicamentos se evite desde 2 semanas antes y durante el tratamiento con itraconazol, a menos que los beneficios sean mayores que el riesgo de potencial de eficacia reducida de itraconazol.

Tras la coadministración, se recomienda que la actividad antifúngica se monitorice y la dosis de itraconazol se aumente según sea necesario.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de itraconazol

Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar la biodisponibilidad de itraconazol. Algunos ejemplos son:

Antibacterianos: ciprofloxacina, claritromicina, la eritromicina.

Antivirales: potenciados con ritonavir darunavir, potenciados con ritonavir fosamprenavir, indinavir (ver también secciónn “Medicamentos que pueden tener sus concentraciones en plasma aumentadas por itraconazol"), ritonavir (ver también secciónn “Medicamentos que pueden tener sus concentraciones en plasma aumentadas por itraconazol").

Se recomienda usar estos medicamentos con precaución cuando se coadministra itraconazol cápsulas. Se recomienda que los pacientes que deben tomar itraconazol concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 sean estrechamente monitorizados para detectar signos o síntomas de efectosfarmacológicos aumentados o prolongados de itraconazol y se disminuya la dosis de itraconazol cuando se considere necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda que se midan las concentraciones plasmáticas de itraconazol.

Medicamentos que pueden tener sus concentraciones plasmáticas aumentadas por itraconazol

Itraconazol y su principal metabolito, hidroxi-itraconazol, pueden inhibir el metabolismo de los principios activos metabolizados por el CYP3A4 y pueden inhibir el transporte de los principios activos por P-glicoproteína, lo que puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos principios activos y / o de su metabolitos activo (s) cuando se administran con itraconazol. Estas concentraciones plasmáticas elevadas pueden aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos de estos medicamentos. Los principios activos metabolizados por CYP3A4 que prolongan el intervalo QT pueden estar contraindicados con itraconazol, ya que la combinación puede dar lugar a taquiarritmias ventriculares, incluyendo casos de torsade de pointes, una arritmia potencialmente mortal. Una vez que se suspende el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen a una concentración casi indetectable dentro de los 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En los pacientes con cirrosis hepática o en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4, la disminución de las

jm

concentraciones plasmáticas puede ser aún más gradual. Esto es particularmente importante al iniciar el tratamiento con principios activos cuyo metabolismo se ve afectado por itraconazol.

Los medicamentos que interaccionan se clasifican de la siguiente manera:

•    "Contraindicado": Bajo ninguna circunstancia es el medicamento que se administra con itraconazol, y hasta dos semanas después de la interrupción del tratamiento con itraconazol.

•    "No recomendado": Se recomienda evitar el uso del medicamento durante y hasta dos semanas después de la interrupción del tratamiento con itraconazol, a menos que los beneficios superen a los riesgos de un posible aumento de los efectos secundarios. Si la administración concomitante no se puede evitar, se recomienda vigilancia clínica para detectar signos o síntomas de efectos mayores o prolongadoso efectos secundarios del medicamento que interactúan, y se debe reducir o interrumpir su dosis cuando se considere necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda que se midan las concentraciones plasmáticas.

•    "Usar con precaución”: Se recomienda vigilancia estrecha cuando el medicamento se administra conjuntamente con itraconazol. Tras la administración conjunta, se recomienda que los pacientes sean monitorizados de cerca para detectar signos o síntomas de efectos mayores o prolongadoso efectos secundarios del medicamento con el que interactúan, y su dosis se reducirá cuando se considere necesario. Cuando sea apropiado, se recomienda que se midan las concentraciones plasmáticas.

Ejemplos de principios activos que pueden tener sus concentraciones en plasma aumentaron itraconazol presentado por clase de ingrediente activo con asesoramiento en materia de administración conjunta con itraconazol:

Clase de principio activo	Contraindicado	No recomendado	Usar con precaución
Alfa bloqueantes		Tamsulosina
Analgésicos	Levacetilmetadol (levometadil), metadona	Fentanilo	Alfentanilo, buprenorfina IV y oxicodona sublingual
Antiarrítmicos	Disopiramida, dofetilida, dronedarona, quinidina		Digoxina
Antibacterianos		Rifabutinaa
Anticoagulantes y medicamentos antiplaquetarios		Rivaroxaban	Cumarina, cilostazol, dabigatran
Anticonvulsionantes		Carbamazepina3
Antidiabéticos			Repaglinada, saxagliptina
Antihelminticos y antiprotozoales	Halofantrina		Praziquantel
Antihistamínicos	Astemizol, mizolastina, terfenadina		Ebastina
Medicamentos antimigrañosos	Alcaloides del ergot, como dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina)		Eletriptán
Antineoplásicos	Irinotecán	Dasatinib, nilotinib, trabectedin	Bortezomib, busulphan, docetaxel, erlotinib, ixabepilone, lapatinib, trimetrexato, alcaloides de la vinca
Antipsicóticos,	Lurasidona, midazolam		Alprazolam, aripiprazol,

anixiolíticos e hipnóticos	oral, pimozida, sertindol, triazolam		brotizolam, buspirona, haloperidol, midazolam IV, perospirona, quetiapina, ramelteon, risperidona
Antivirales			Maraviroc, indinavirb, ritonavirb, saquinavir
Beta bloqueantes			Nadolol
Bloqueantes de los canales de calcio	Bepridil, felodipino, lercanidipino, nisoldipino		Otros dihidropiridinas incluyendo verapamilo
Medicamentos cardiovasculares, misceláneos	Ivabradina, ranolazina	Aliskiren
Diuréticos	Eplerenona
Medicamentos gastrointestinales	Cisaprida		Aprepitant, domperidona
Imunosupresores		Everolimus	Budesonida, ciclesonida, ciclosporina, dexametasona, fluticasona, metilprednisolona, rapamicina (también conocida como sirolimus), tacrolimus, temsirolimus
Medicamentos reguladores de los lípidos	Lovastatina, simvastatina		Atorvastatina
Medicamentos respiratorios		Salmeterol
SSRIs, antidepresivos tricíclicos y relacionados			Reboxetina
Medicamentos urológicos		Vardenafinol	Fesoterodina, imidafenacina, sildenafilo, solifenacina, tadalafilo, tolterodina
Otros	Colchicina, en sujetos con disfunción renal o hepática	Colchicina	Alitretinoina (formulación oral), cinacalcet, mozavaptan, tolvaptan
a Ver también sección “Medicamentos que pueden tener sus concentraciones en plasma disminuidas por itraconazol" b Ver también sección “Medicamentos que pueden tener sus concentraciones en plasma aumentadas por itraconazol"

Medicamentos que pueden tener sus concentraciones plasmáticas disminuidas por itraconazol

La administración concomitante de itraconazol con meloxicam AINE puede disminuir las concentraciones plasmáticas de meloxicam. Se recomienda que meloxicam sea utilizado con precaución cuando se coadministra con itraconazol, y sus efectos o efectos secundarios se puedan monitorizar. Se recomienda que la dosis de meloxicam, si se coadministra con itraconazol, se adapte, si es necesario.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Itraconazol no se debe usar durante el embarazo excepto en casos potencialmente mortales en los que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto (ver sección 4.3).

En estudios en animales, itraconazol ha demostrado toxicidad que afecta a la reproducción (ver sección 5.3).

Existe información limitada sobre el uso de itraconazol durante el embarazo. Durante la experiencia postcomercialización, se han comunicado casos de anomalías congénitas. Entre estos casos hubo malformaciones esqueléticas, de vías urinarias, cardiovasculares y oftalmológicas, así como malformaciones cromosómicas y múltiples. No se ha establecido una relación causal con itraconazol.

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a itraconazol durante el primer trimestre del embarazo, fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamiento a corto plazo para candidiasis vulvovaginal, no mostraron un aumento de riesgo de malformaciones en comparación con los sujetos control no expuestas a ningún teratógeno conocido.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman itracanozol deben usar precauciones anticonceptivas. Debe continuarse la anticoncepción eficaz hasta el periodo menstrual después del final del tratamiento con itraconazol.

Lactancia

Una pequeña cantidad de itraconazol se excreta en la leche materna. Antes de utilizar itraconazol deberán sopesarse los posibles beneficios del tratamiento con itraconazol frente a los posibles riesgos, en caso de lactancia. En caso de duda la paciente no deberíadar el pecho.

Fertilidad

No existen evidencias de la influencia (primaria) en la fertilidad basadas en datos preclínicos de seguridad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Cuando conduce vehículos y utiliza maquinaria la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida de audición (ver sección 4.8), lo cual puede ocurrir en alguna ocasión debe ser tenido en cuenta.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (ADR) con el tratamiento con itraconazol cápsulasidentificadas a partir de los ensayos clínicos y / o en las notificaciones espontáneas fueron dolor de cabeza, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves son reacciones alérgicas graves, insuficiencia cardiaca / insuficiencia cardiaca congestiva / edema pulmonar, pancreatitis,

hepatotoxicidad grave (incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda grave) y reacciones cutáneas graves. Consulte el apartado "Lista tabulada de reacciones adversas" para las frecuencias y por otras reacciones adversas observadas. Consulte la sección 4.4 para más información sobre otros efectos graves.

Lista tabulada de reacciones adversas

Los ADRs de la siguiente tabla se obtuvieron a partir de ensayos clínicos abiertos y de doble ciego con cápsulas de itraconazol que implicaron a 8.499 pacientes en el tratamiento de la dermatomicosis o onicomicosis, ya partir de notificaciones espontáneas.

La siguiente tabla presenta ADRs porClasificación por Órganos y Sistema. Dentro de cada Sistema de Clase de Órgano, las reacciones adversas se presentan por incidencia, usando las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/1.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Clasificación por Órganos y Sistemas	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco Frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)
Infecciones e infestaciones		Sinusitis, infecciones del tracto respiratorio superior, rinitis
Trastronos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilidad*	Enfermedad del suero, edema angioneurótico, reacciones anafiláticas,
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Hipertrigliceridemia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza		Hipoestesia, parestesia, disgeusia
Trastornos oculares			Trastornos visuales (incluyendo diplopía y visión borrosa)
Trastornos del oído y del laberinto			Pérdida de audición transitoria o permanente*, tinnitus
Trastornos cardiacos			Fallo cardiaco congestivo*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Edema pulmonar

* ver sección 4.4.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

La siguiente es una lista de las RAM asociadas con itraconazol que se han informado en los ensayos clínicos de la solución oral de itraconazol y el itraconazol por vía intravenosa, con exclusión de la ADR término "sitio de inyección de la inflamación", que es específico para la vía de inyección de la administración.

Trastronos de la sangre y del sistema linfático	Granulocitopenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones anafilactoides
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hiperglicemia, hipercalemia, hipocalemia, hipomagnesemia
Trastornos psicquiátricos	Confusión
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía periférica*, mareos, somnolencia, temblor
Trastornos cardiacos	Fallo cardiaco, fallo ventricular izquierdo, taquicardia
Trastornos vasculares	Hipertensión, hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Edema pulmonar, disfonía, tos
Trastornos gastrointestinales	Trastornos gastrointestinal

Población pediátrica

Se evaluó la seguridad de itraconazol en 250 pacientes pediátricos de edades ente 6 meses y 14 años que participaron en cinco ensayos clínicos abiertos. Estos pacientes recibieron al menos una dosis de solución oral de itraconazol para la profilaxis de infecciones fúngicas o para el tratamiento de aftas bucales o infecciones fúngicas sistémicas, proporcionando datos de seguridad. En basea los datos de seguridad obtenidos de estos ensayos clínicos, los efectos adversos más comunes en pacientes pediátricos fueron: vómitos (36,0%), pirexia (30,8%), diarrea (28,4%), inflamación de la mucosa (23,2%), erupción cutánea (22,8%), dolor abdominal (17,2%), náuseas (15,6%), hipertensión (14,0%) y tos (11,2%). La naturaleza de las reacciones de adversas en pacientes pediátricos es similar a la observada en pacientes adultos, pero la incidencia es mayor en los pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechasde reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

En general, las reacciones adversas reportadas con sobredosis han sido consistentes con los reportados para el uso itraconazol (ver sección 4.8).

Tratamiento

En caso de sobredosis, se deben emplear las medidas de soporte. El carbón activado se puede dar si se considera apropiado.

El itraconazol no se puede eliminar por hemodiálisis.

No hay un antídoto específico disponible.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol, código ATC: J02A C02

Modo de acción

Itraconazol inhibe la 14a-demetilasa, resultando en un agotamiento de ergosterol y interrupción de la síntesis de membrana por hongos.

Relación farmacocinética/relación farmacodinámica

La relación PK/PD de itraconazol, y para triazoles en general, está poco estudiada y es complicada de entender por lo poco que se conoce sobre la farmacocinética antifúngica.

Mecanismos de resistencia

La resistencia de los azoles parece desarrollarse lentamente y es frecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sido descritos son:

•    Sobreexpresión de ERG11, que codifica la 14a-desmetilasa (enzima objetivo).

•    Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidad del 14-a-demetilasa para itraconazol.

•    Sobreexpresión del transportador resultando en un aumento del flujo de itraconazol en células fúngicas (p.ej.; expulsar itraconazol de su diana de azoles).

•    Resistencia cruzada: resistencia cruzada entre miembros de la clase azol, aunque la resistencia a un miembro de la clase no confiere necesariamente resistencia a otros azoles.

Puntos de corte

Usando métodos EUCAST, los puntos de corte de itraconazol no sólo han sido establecidos para especies de aspergillus. Estos puntos de corte se dan en la tabla de abajo, de acuerdo a la tabla de puntos de corte EUCAST v.4.1, válido desde 05-03-2012).

Agente antifúngico	Puntos de corte de especies relacionadas(S</R>) (mg/L)					Puntos de corte de especies no relacionadas S</R>
	A. flavus	A. fumigatus	A. nidulans	A. niger	A. terreus
Itraconazol1	1/2	1/2	1/2	IE2,3	1/2	IE3

A. = Aspergillus S = Susceptible, R = Resistente

1.    Se recomienda el control de las concentraciones mínimas de itraconazol en pacientes tratados para la infección por hongos.

2.    Los ECOFFs de estas especies son, en general, un paso mayor que el de A. fumigatus.

3.    Los valores de CIM de los aislamientos de A. niger y A. versicolor son en general superiores a los de A. fumigatus. Si esto se traduce en una respuesta clínica más pobre es desconocida.

4.    IE = No hay pruebas suficientes (IE) para establecer puntos de interrupción de estas especies.

Usando métodos CLSI, se han establecido puntos de corte para el itraconazol para las especies de Candidade infecciones micóticas superficiales. Los puntos de corte del CLSI son: susceptible < 0,125 mg / L y resistente > 1 mg / L.

La prevalencia de adquisición de resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas, y la información local de la resistencia es deseable, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, debe buscarse el asesoramiento de expertos cuando la prevalencia de la resistencia es tal, que la utilidad del agente es cuestionable en al menos algunos tipos de infección.

La susceptibilidad in vitro de los hongos depende del tamaño del inoculo, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento de los hongos y el medio de cultivo utilizado. Por estas razones, la concentración mínima de itraconazol puede variar ampliamente. La susceptibilidad en al tabla de abajo basada en MIC₉₀ <1 mg itraconazol/L. No existe correlación entre la susceptibilidad in vitro y la eficacia clínica.

Especies comúnmente susceptibles

Aspergillus spp.^{1 2 3} Blastomyces dermatitidis¹ Candida albicans Candida parapsilosis Cladosporium spp.

Coccidioides immitis¹ Cryptococcus neoformans Epidermophyton floccosum Fonsecaea spp. ¹ Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (formerly Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis¹ Penicillium marneffei¹ Pseudallescheria boydii Sporothrix schenckii Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Especies para las cuales adquirir resistencia puede ser un problema

Candida glabrata⁴ Candida krusei Candida tropicalis⁴

Organismos inherentemente resistentes

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

úfe’

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de itraconazoldespués de la administración única o repetidase ha investigado en sujetos sanos, poblaciones especiales y en pacientes. En general, itraconazol se absorbe rápidamente. El pico de concentraciones plasmáticas se alcanza en un periodo comprendido entre 2 y 5 horas tras la administración oral. Itraconazol se metaboliza ampliamente por el hígado dando lugar a un gran número de metabolitos. El metabolito principal es hidroxi-itraconazol, con concentraciones plasmáticas de aproximadamente el doble que el itraconazol inalterado. La semivida de eliminación de itraconazol es de 17 horas tras dosis única y se incrementa a 34-42 horas tras dosis repetidas. Itraconazol tiene una farmacocinética no lineal. Consecuentemente itraconazol se acumula en plasma durante la dosificación múltiple. Las concentraciones del estado estacionario se alcanzan generalmente en unos 15 días, con valores de C_máx alcanzando 0,5 microgramos/ml después de 100 mg de itraconazol una vez al día, 1,2 microgramos/ml después de 200 mg itraconazol una vez al día y 2,0 microgramos/ml después de 200 mg dos veces al día. Si el tratamiento se termina, los niveles en plasma son indetectables 7 días después de suspender el tratamiento con itraconazol. Debido al mecanismo de saturación durante la metabolización en el hígado, el aclaramiento de itraconazol disminuye a dosis más altas.Itraconazol se excreta como orina (aprox. 35%) y con las heces (aprox. 54%) en forma de metabolitos inactivos.

Absorción

Itraconazol es absorbido rápidamente tras la administración oral. El pico de concentraciones plasmáticas del medicamento inalterado se alcanza en un periodo comprendido entre 2 y 5 horas tras una dosis oral. La biodisponibilidad absoluta observada de itraconazol es de aproximadamente el 55%. La biodisponibilidad oral es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa.

Distribución

La mayoría de itraconazol en plasma se une a proteínas al 99,8%, especialmente con la albúmina plasmática (99,6% para el hidroxi-metabolito). También tiene una marcada afinidad por los lípidos. Solamente el 0,2% del itraconazol en plasma está presente como medicamento libre. Itraconazol está distribuido en un volumen de distribución en el cuerpo de >700 l, lo que explica su gran distribución en los tejidos: las concentraciones en plasma en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron dos o tres veces superiores a las correspondientes concentraciones plasmáticas. Las relaciones cerebro/plasma fueron aproximadamente 1.

Los niveles de itraconazol en la piel son 4 veces mayores que en el plasma. La eliminación de la piel depende de la regeneración epidérmica.

Los niveles terapéuticos en los tejidos vaginales permanecen por más de 3 días después del cese de 1 día de tratamiento con 200 mg de itraconazol dos veces al día. Aún así 1 día de tratamiento es suficiente.

Biotransformación

Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. El principal metabolito es el hidroxi-itraconazol, el cual posee una actividad antifúngica in vitro comparable a la de itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxi-itraconazol son aproximadamente dos veces las itraconazol.

Como muestran los estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal involucrada en el metabolismo de itraconazol.

Excreción

Itraconazol se excreta vía urinaria en forma de metabolitos inactivos en un 35% y en un 54% en heces en una semana. La excreción renal del fármaco inicial es menor al 0,03% de la dosis mientras que la excreción por heces del fármaco inalterado varía entre 3y18% de la dosis.

Puesto que la cantidad de itraconazol que pasa de los tejidos queratínicos al organismo parece desdeñable, se puede asumir que el itraconazol es eliminado por estos tejidos vía regeneración dérmica. Mientras que itraconazol no puede ser detectado en plasma dentro de los 7 días después de la interrupción de la terapia, los niveles terapéuticos en la piel se mantienen sobre 2-4 semanas después de una terapia de 4 semanas.

En la uña, los niveles de itraconazol se pueden identificar ya dentro de 1 semana después de iniciar la

.<3*3?.

an

terapia.Después de la finalización de una terapia de 3 meses, los niveles terapéuticos todavía son detectables al menos 6 meses.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético utilizando una dosis única de 100 mg (una cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y en 12 sujetos cirróticos. No se vieron diferencias estadísticas significativas en el AUC«entre estos dos grupos. Se observó una reducción significativa estadísticamente en la media de Cmax (47%) y un incremento de dos veces en la vida media de eliminación (37 ± 17 frente a 16 ± 5 horas) de itraconazol en pacientes cirróticos comparado con los voluntarios sanos.

No hay datos disponibles en pacientes cirróticos durante el uso a largo plazo de itraconazol(ver sección 4.2. y sección 4.4.).

Insuficiencia renal

Los datos disponibles del uso oral de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal son limitados. Se debe tener precaución cuando este medicamento se administra en esta población de pacientes.

Población pediátrica

Se han realizado dos estudios farmacocinéticos en niños neutropénicos con edades comprendidas entre 6 meses y 14 años en los que se administró 5 mg/kg deitraconazol solución oral una o dos veces al día. La exposición a itraconazol fue algo mayor en niños mayores (6 a 14 años) en comparación con los niños más pequeños. En todos los casos, la concentración plasmática efectiva de itraconazol se alcanza de 3 a 5 días después del inicio del tratamiento y se mantiene a lo largo del mismo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos de itraconazol no revelan genotoxicidad, carciogenicidad primaria o problemas de fertilidad. A altas dosis, se observaron efectos en la corteza adrenal, hígado y en el sistema de fagocitosis mononuclear pero parecen tener poca relevancia para el uso clínico propuesto. Se ha observado que itraconazol provoca un aumento dosis dependiente de la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicicidad en ratas y ratones a dosis altas. En cachorros de perro se observo una densidad mineral ósea global menor tras la administración crónica de itraconazol, y en ratas, un descenso de la actividad de la placa ósea, aclaramiento de la zona compacta de los huesos largos, y se observa un incremento de la fragilidad ósea.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Otros excipientes Sacarosa Almidón de maíz Hipromelosa Macrogol

Cuerpo de la cápsula Eritrosina (E-127)

Gelatina

Tapa

Indigo carmín (E-132)

Dióxido de titanio (E-171)

Gelatina

6.2    Incompatibilidades

jm

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Las cápsulas están envasadas en blíster. El blíster está envasado en cajas de cartón.

Blíster PVC/aluminio o PVC/PVDC/aluminio

Conteniendo 4, 6,7, 8, 14,15,18,20, 28, 30, 60, 84, 90 o 100 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1

Scopulariopsis spp.

2

   Estos organismos pueden encontrarse en pacientes que hayan regresado de un viaje fuera de Europa.

3

   Se han comunicado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol.

4

   Susceptibilidad intermedia natural.

Población pediátrica

Se ha estudiado la tolerabilidad y la seguridad de itraconazolen la profilaxis de infecciones fúngicas en 103 pacientes pediátricos neutropénicos de edad entre 0 a 14 años (mediana de 5 años) en un ensayo clínico en fase III abierto y no controlado. A la mayoría de pacientes (78 %) se les practicada un trasplante de médula ósea alogénica debido a la malignidad hematológica. Todos los pacientes recibieron 5 mg/kg/día de solución de itraconazol oral como una dosis única o dividida. Debido al diseño del estudio, no se ha obtenido ninguna conclusión formal con respeto a la eficacia. Las reacciones adversas más frecuentes consideradas definitivamente o posiblemente relacionadas con itraconazolfueron: vómitos, alteración de la función hepática y dolor abdominal.

5.2 Propiedades farmacocinéticas