1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Itraconazol Acebex 100 mg cápsulas duras EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 100 mg de itraconazol.

Excipiente: 153,6-175,7 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsula de talla 0, rellena con pellets blancos o casi blancos. Tapa de la cápsula: polvo azul, opaco. Cuerpo de la cápsula: rosa, transparente.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Micosis superficial

Itraconazol está indicado - si los tratamientos superficiales no son efectivos o resultan inapropiados - para el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas:

-    dermatomicosis ( p. ej., tinea corporis, tinea cruris, tineapedis, tinea manuum),

-    Pitiriasis versicolor.

Micosis sistémicas

Itraconazol está indicado para el tratamiento de la micosis sistémica, como la candidiasis, aspergilosis e histoplasmosis.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antimicóticos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Las cápsulas se deben tomar sin masticar con algo de líquido después de las comidas para conseguir la máxima absorción.

Micosis superficiales ( de la piel, mucosas)
Indicación	Dosis	Duración del tratamiento
Tinea corporis, Tinea cruris	1 cápsula/día (equivalente a 100 mg de itraconazol)	2 semanas
Dermatomicosis de la palma de la mano y la planta del pie (tiena manus, tinea pedis)	1 cápsula/día(equivalente a 100 mg de itraconazol)	4 semanas

Pitiriasis versicolor	2 cápsulas/día(equivalente a 200 mg de itraconazol)	7 dias
En algunos pacientes inmunocomprometidos, p.ej., neutropénicos, SIDA o pacientes trasplantados, la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida. Por lo tanto, puede ser necesario doblar las dosis.

Itraconazol permanece sustancialmente más tiempo en la piel que en la sangre. La respuesta clínica se consigue 2-4 semanas después de la retirada de itraconazol en caso de micosis en la piel.

Micosis sistémica
Indicaciones	Dosis	Duración media del tratamiento1	Observaciones
Aspergilosis	2 cápsulas/día (equivalentes a 200 mg de itraconazol)	2 - 5 meses	Aumentar la dosis hasta 200 mg 2 veces/día (por la mañana y por la noche) (equivalente a 400 mg de itraconazol) en caso de enfermedad invasiva o diseminada
Candidiasis	1-2 cápsulas/día(equivalentes a 100-200 mg itraconazol)	3 semanas - 7 meses	Aumentar la dosis hasta 200 mg 2 veces/día (por la mañana y por la noche) equivalente a 400 mg de itraconazol)
Histoplasmosis	2 cápsula/día o dos veces al día por la mañana y por la noche) (equivalente a 200-400mg de itraconazol)	8 meses

¹ La duración del tratamiento debe ser ajustada dependiendo de la eficacia clínica.

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años)

Puesto que los datos clínicos sobre el uso de itraconzol en pacientes pediátricos es limitada, su uso en niños no es recomendable a menos que los potenciales beneficios superen los riesgos potenciales (ver sección 4.4).

Profilaxis de la infecciones por hongos: no hay datos sobre su eficacia en niños neutropénicos. La experiencia es limitada sobre la seguridad está disponible con una dosis de 5 mg/kg al día administrada en dos tomas (ver sección 4.8).

Uso en pacientes de edad avanzada No está recomendado (ver sección 4.4).

Uso en pacientes con insuficiencia renal

La biodisponibilidad oral de itraconazol puede verse disminuida en pacientes con insuficiencia renal. Deben considerarse los ajustes de dosis (ver sección 4.4).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

Itraconazol es metabolizado predominantemente en el hígado. En pacientes con cirrosis hepática,

la vida media del itraconazol es algo más prolongada y la biodisponibilidad oral algo más reducida. El ajuste de dosis se debe tener en cuenta (ver sección 4.4).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

La co-administración de los siguientes medicamentos está contraindicada con itraconazol (ver sección 4.5):

-    sustratos metabolizados vía citocromo P4503A4, que pueden prolongar el intervalo QT, como astemizol, bepridil, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, setindol y terfenadina. La co-administración puede resultar en un incremento de las concentraciones en plasma de dichos sustratos, lo que puede conducir a prolongación QT y casos raros de torsade de pointes,

-    inhibidores HMG-CoA reductasa metabolizados vía citocromo P450 3A4 como atorvastatina, lovastatina y simvastatina,

-    triazolam y midazolam oral,

-    alcaloides del cornezuelo del centeno, como dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina),

-    eletriptan,

-    nisoldipino,

-    vardenafilo en hombres mayores de 75 años.

Itraconazol no debe utilizarse durante el embarazo, excepto en aquellas situaciones en las que esté en riesgo la vida (ver sección 4.6).

Itraconazol no debe ser administrado a pacientes con evidencia de disfunción ventricular tales como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o antecedentes de ICC excepto para el tratamiento de infecciones en las que exista riesgo en la vida del paciente o en otras infecciones graves, (ver sección 4.4).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos cardiacos

En un estudio con itraconazol intravenoso en voluntarios sanos, se observó un descenso transitorio asintomático de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; esto desapareció antes de la siguiente inyección. Se desconoce la importancia clínica de estos hechos en las formulaciones orales.

Se ha demostrado que itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo por lo que se ha asociado con casos de insuficiencia cardiaca congestiva. Las notificaciones espontáneas de insuficiencia cardiaca fueron más frecuentes con la dosis diaria total de 400 mg que con dosis diarias inferiores; sugiriendo que el riesgo de insuficiencia cardiaca podría aumentar con la dosis diaria total de itraconazol.

Itraconazol no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o con antecedentes de la misma, a menos que el beneficio supere claramente el riesgo. En esta valoración individual del beneficio/riesgo deben tenerse en cuenta factores tales como la gravedad de la indicación, régimen de dosificación (p. ej., dosis diaria total) y factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardiaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen trastornos cardiacos, tales como isquemia, alteración valvular; enfermedad pulmonar importante, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal y otras alteraciones edematosas. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca congestiva, deberían ser tratados con precaución y monitorizados durante el tratamiento para detectar los

signos y síntomas de la misma. Si aparecen estos signos o síntomas durante el tratamiento debe interrumpirse la administración de Itraconazol.

Los bloqueadores de los canales del calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede sumarse al del itraconazol. Además itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales del calcio. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando se administren conjuntamente itraconazol y bloqueadores de los canales del calcio (ver sección 4.5).

Efectos hepáticos

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo algunos casos de insuficiencia hepática aguda fatal, con el uso de itraconazol. La mayor parte de estos casos se produjeron en pacientes con enfermedad hepática previa, que recibieron tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades importantes y/o que estaban tomando otros medicamentos hepatotóxicos. Algunos pacientes no presentaban factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Algunos de estos casos se observaron en el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. En pacientes que reciben tratamiento con itraconazol hay que considerar la monitorización de la función hepática. Se deben indicar a los pacientes para que comuniquen inmediatamente a su médico la aparición de signos y síntomas indicativos de hepatitis tales como anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal u orina oscura. En estos pacientes se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente y realizar pruebas de la función hepática.

En pacientes con aumento de las enzimas hepáticas o enfermedad hepática activa, o en los que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos, no se debe iniciar el tratamiento a menos que los beneficios esperados sean superiores al riesgo de lesión hepática. En estos casos es necesario monitorizar las enzimas hepáticas.

Acidez gástrica disminuida

La acidez gástrica disminuida resulta perjudicial para la absorción de itraconazol. En pacientes que están recibiendo un tratamiento con fármacos que neutralizan la acidez (p.ej., hidróxido de aluminio), estos medicamentos deberán ser administrados, por lo menos dos horas después de la administración de itraconazol. En pacientes con aclorhidria tales como algunos enfermos de SIDA y en pacientes tratados con supresores de la secreción ácida (p.ej., antagonistas-H₂, inhibidores de la bomba de protones) es recomendable administrar itraconazol junto con algún refresco de cola.

Uso en población pediátrica

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes pediátricos son limitados. Itraconazol no debe usarse en niños a menos que el beneficio supere los riesgos potenciales.

Uso en pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. Itraconazol no debe usarse en estos pacientes a menos que el beneficio supere los riesgos potenciales.

Insuficiencia hepática

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se debe tener precaución cuando se administre el medicamento a estos pacientes.

Insuficiencia renal

Los datos disponibles sobre el uso de itraconazol administrado por vía oral en pacientes con insuficiencia renal son limitados, por lo que se deberá tener cuidado cuando este medicamento se administre en estos pacientes. La biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida en pacientes con insuficiencia renal. Debe considerarse un ajuste de las dosis.

Pérdida auditiva

Se han notificado casos de pérdida transitoria o permanente de la audición en pacientes que están tomando un tratamiento con itraconazol. Varios de estos casos incluyen la administración concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver sección 4.3 y 4.5). Generalmente, la pérdida auditiva se soluciona cuando se interrumpe el tratamiento, pero puede persistir en algunos pacientes.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que estén tomando itraconazol, deben utilizar anticonceptivos. El uso de anticonceptivos debe continuarse hasta el siguiente ciclo menstrual después de acabar el tratamiento.

Pacientes inmunocomprometidos

En algunos pacientes inmunocomprometidos (p. ej., con neutropenia, SIDA o pacientes trasplantados), la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar disminuida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que suponen una amenaza para la vida Debido a sus propiedades farmacocinéticas (ver sección 5.2), no se recomienda itraconazol para iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales de forma inmediata.

Pacientes con infección por VIH

En pacientes con infección por VIH que han recibido tratamiento para una infección fungica sistémica como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngeas o no meníngeas) y con riesgo de recaída, el médico responsable debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Hipersensibilidad cruzada

No hay información con respecto a la hipersensibilidad cruzada entre itraconazol y otros agentes antifúngicos azoicos. Se debe prescribir con precaución itraconazol a aquellos pacientes que presenten hipersensibilidad a otros azoles.

Neuropatía

Si se manifestase neuropatía atribuible a itraconazol, se deberá suspender el tratamiento.

Resistencia cruzada

En candidosis sistémica, si las cepas fluconazol-resistentes de las especies de Candida son sospechosas, no se puede asumir que éstas son sensibles al itraconazol, de ahí que su sensibilidad puede ser controlada después de empezar el tratamiento con itraconazol.

Interacción potencial

Itraconazol tiene un efecto potencial en las interacciones clínicas de medicamentos (ver sección 4.5).

No se debe usar itraconazol dentro de las dos semanas después de interrumpir el tratamiento con agentes inductores CYP3A4 (rifampicina, rifabutina, fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, Hypericum perforatum (Hierba de San Juan). El uso de itraconazol con estos medicamentos ya que puede conducir a unos niveles plasmáticos de itraconazol subterapéuticos y de este modo en consecuencia al fallo del tratamiento.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de la glucosa ó galactosa, o insuficiencia sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que afectan la absorción de itraconazol

Los medicamentos que reducen la acidez gástrica pueden limitar la absorción de itraconazol (ver sección 4.4).

Medicamentos que afectan al metabolismo de itraconazol

Itraconazol se metaboliza principalmente a través del citocromo CYP3A4.

Se han llevado a cabo estudios de interacción con rifampicina, rifabutin y fenitoina, que son potentes inductores enzimáticos de CYP3A4. No se recomienda la combinación de itraconazol con estos potentes inductores enzimáticos, ya que en estos estudios la biodisponibilidad de itraconazol e hidroxi-itraconazol disminuyó de una manera tan amplia que la eficacia podría reducirse considerablemente. No se dispone de datos definitivos de estudios realizados con otros inductores enzimáticos tales como carbamazepina, fenobarbital e isoniazida, pero cabe esperar efectos similares.

Los inhibidores potentes de está enzima, tales como ritonavir, indinavir, claritromicina y eritromicina, pueden aumentar la biodisponibilidad de itraconazol.

Efectos del itraconazol en el metabolismo de otros medicamentos

Itraconazol puede inhibir el metabolismo de los medicamentos metabolizados por la familia del citocromo 3A. Esto puede dar como resultado un aumento y/o una prolongación de sus efectos, incluyendo sus efectos adversos. Cuando se usa medicación concomitantemente, debe consultarse la ficha técnica correspondiente para obtener información sobre la vía metabólica.

Después de la interrupción el tratamiento, las concentraciones plasmáticas de itraconazol disminuyen gradualmente, dependiendo de la dosis y de la duración del tratamiento (ver sección 5.2). Esto debe de tenerse en cuenta cuando se considere el efecto inhibidor de itraconazol en la medicación concomitante.

Algunos ejemplos conocidos son:

Están contraindicados con itraconazol los siguientes fármacos:

Astemizol, bepridilo, cisaprida, dofetilida, levacetilmetadol (levometadil), mizolastina, pimozida, quinidina, sertindol y terfenadina, porque la coadministración puede dar lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de estos sustratos, lo que puede conducir a la prolongación de QT y casos raros de torsades de pointes.

•    inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por CYP3A4, como atorvastatina, lovastatina y simvastina,

•    triazolam y midazolam oral,

•    alcaloides del cornezuelo del centeno, como dihidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina y metilergometrina (metilergonovina),

•    nisoldipino,

•    eleptran,

•    vardenafil en hombres mayores de 75 años.

Se debe de tener precaución cuando se administren conjuntamente itraconazol y bloqueadores de los canales de calcio, debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva. Además de las posibles interacciones farmacocinéticas debidas a la enzima metabolizadora del fármaco, CYP3A4, los bloqueadores de los canales del calcio, pueden tener efectos inotrópicos negativos que pueden sumarse a los del itraconazol.

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Los siguientes medicamentos deberán utilizarse con precaución y sus concentraciones plasmáticas, efectos o efectos secundarios deberían ser monitorizados. Si se co-administran con itraconazol, su dosis se deberá reducir si fuera necesario:

•    anticoagulantes orales;

•    inhibidores de la proteasa VIH tales como indinavir, ritonavir, saquinavir;

•    ciertos agentes antineoplásicos tales como busulfan, docetaxel, trimetrexato y alcaloides de la vinca;

•    bloqueadores de los canales del calcio metabolizados por CYP3A4 tales como dihidropiridinas y verapamilo;

•    ciertos agentes inmunosupresores: ciclosporina, rapamicina (también conocido como sirolimus) y tacrolimus;

•    determinados glucocorticoides, como budesonida, dexametasona, fluticasona y metilprednisolona;

•    digoxina (vía la inhibición de la glicoproteína P);

•    otros: alfentanilo, alprazolam, brotizolam, buspirona, carbamacepina, cilostazol, disopiramida, ebastina, fentanilo, halofantrina, midazolam i.v., reboxetina, repaglinida, rifabutina,

•    vardenafilo: Aunque no se hayan llevado a cabo estudios de interacciones específicas, el uso concomitante de itraconazol puede ser esperado para producir niveles de vardenafilo en plasma comparables a los producidos por ketoconazol. Se debe evitar el uso concomitante de vardenafilo con inhibidores CYP3A4 potentes como itraconazol debe ser evitado. En hombres mayores de 75 años el uso concomitante de vardenafilo con itraconazol está contraindicado ( ver sección 4.3).

No se ha observado ninguna interacción con zidovudina (AZT) y fluvastatina.

No se han observado efectos inductores de itraconazol sobre el metabolismo de etinilestradiol ni de noretisterona.

Efecto sobre la unión a proteína plasmáticas

Estudios in vitro han demostrado que no hay interacción sobre la unión a proteínas entre itraconazol e imipramina, propranolol, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamida y sulfometacina.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Itraconazol no se debe usar durante el embarazo excepto en casos que supongan una amenaza para la vida en los que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto (ver sección 4.3).

En estudios en animales, itraconazol ha demostrado toxicidad que afecta a la reproducción (ver sección 5.3).

Existe información limitada sobre el uso de itraconazol durante el embarazo. Durante la experiencia post-comercialización, se han comunicado casos de anomalías congénitas. Entre estos casos hubo malformaciones esqueléticas, de vías urinarias, cardiovasculares y oftalmológicas, así como malformaciones cromosómicas y múltiples. No se ha establecido una relación causal con itraconazol.

Los datos epidemiológicos sobre la exposición a itraconazol durante el primer trimestre del embarazo, fundamentalmente en pacientes que recibieron tratamiento a corto plazo para candidiasis vulvovaginal, no mostraron un aumento de riesgo de malformaciones en comparación con los sujetos control no expuestas a ningún teratógeno conocido.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman itracanozol deben usar precauciones anticonceptivas. Debe continuarse la anticoncepción eficaz hasta el periodo menstrual después del final del tratamiento con itraconazol.

Lactancia

Una pequeña cantidad de itraconazol se excreta en la leche materna. Antes de utilizar itraconazol deberán sopesarse los posibles beneficios del tratamiento con itraconazol frente a los posibles riesgos, en caso de lactancia. En caso de duda la paciente no debería dar el pecho.

Fertilidad

No existen evidencias de la influencia (primaria) en la fertilidad basadas en datos preclínicos de seguridad (ver sección 5.3.).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Cuando conduce vehículos y utiliza maquinaria la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida de audición (ver sección 4.8), lo cual puede ocurrir en alguna ocasión debe ser tenido en cuenta.

4.8. Reacciones adversas

Los efectos mencionados a continuación han sido notificados en ensayos clínicos con itraconazol en cápsulas y/o de informes espontáneos en experiencia post-marketing para todas las formulaciones.

En ensayos clínicos con 2104 pacientes tratados con itraconazol para el tratamiento de dermatomicosis o oncomicosis, las reacciones adversas más frecuentes fueron las de origen gastrointestinal, dermatológico, y hepático.

La tabla a continuación presenta reacciones adversas de medicamentos por el Sistema de Clasificación de Órganos. Dentro de cada Sistema de Clase de Órgano, las reacciones adversas del medicamentos están presentadas por incidencia, usando las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras ( <1/1.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Tabla 1

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Poco Frecuentes (>1/1.000 a <1/100)	Raras (>1/10.000 a <1/1.000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastronos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia	Neutropenia, trombocitopenia
Trastornos del		Hipersensibilidad*		Reacciones anafiláticas,

administración

* ver sección 4.4.

Población pediátrica

Se evaluó la seguridad de itraconazol en 250 pacientes pediátricos de edades ente 6 meses y 14 años que participaron en cinco ensayos clínicos abiertos. Estos pacientes recibieron al menos una dosis de solución oral de itraconazol para la profilaxis de infecciones fúngicas o para el tratamiento de aftas bucales o infecciones fúngicas sistémicas, proporcionando datos de seguridad. En base a los datos de seguridad obtenidos de estos ensayos clínicos, los efectos adversos más comunes en pacientes pediátricos fueron: vómitos (36,0%), pirexia (30,8%), diarrea (28,4%), inflamación de la mucosa (23,2%), erupción cutánea (22,8%), dolor abdominal (17,2%), náuseas (15,6%), hipertensión (14,0%) y tos (11,2%). La naturaleza de las reacciones de adversas en pacientes pediátricos es similar a la observada en pacientes adultos, pero la incidencia es mayor en los pacientes pediátricos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

No existen datos disponibles.

En caso de sobredosis, deberán tomarse medidas paliativos. Dentro de la primera hora después de la ingestión, se debe realizar un lavado gástrico. Si se considera apropiado se puede administrar carbón activo.

Itraconazol no puede eliminarse por hemodiálisis.

No existe ningún antídoto específico.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos para uso sistémico, derivados del triazol, código ATC: J02A C02

Mecanismo de acción

Itraconazol inhibe la 14a-demetilasa, resultando en un agotamiento de ergosterol y interrupción de la síntesis de membrana por hongos.

Relación PK/PD

La relación PK/PD de itraconazol, y para triazoles en general, está poco estudiada y es complicada de entender por lo poco que se conoce sobre la farmacocinética antifúngica.

Mecanismos de resistencia

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La resistencia de los azoles parece desarrollarse lentamente y es frecuentemente el resultado de varias mutaciones genéticas. Los mecanismos que han sido descritos son:

•    Sobreexpresión de ERG11, que codifica la enzima objetivo 14a-desmetilasa.

•    Mutaciones concretas de ERG11 que da lugar a una disminución de la afinidad del 14-a-demetilasa para itraconazol.

•    Sobreexpresión del transportador resultando en un aumento del flujo de itraconazol en células fúngicas (p.ej.; expulsar itraconazol de su diana de azoles).

•    Resistencia cruzada: resistencia cruzada entre miembros de la clase azol, aunque la resistencia a un miembro de la clase no confiere necesariamente resistencia a otros azoles.

Puntos de corte

Los puntos de interrupción de itraconazol no han sido establecidos para hongos utilizando métodos EUCAST.

Usando métodos CLSI, los puntos de interrupción de itraconazol no sólo han sido establecidos para especies de Candida de las infecciones micóticas superficiales. Los puntos de interrupción de CLSI son: sensibles <0,125 mg/L y resistentes >1 mg/L.

La prevalencia de adquisición de resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas, y la información local de la resistencia es deseable, particularmente cuando se tratan infecciones graves. Según sea necesario, debe buscarse el asesoramiento de expertos cuando la prevalencia de la resistencia es tal, que la utilidad del agente es cuestionable en al menos algunos tipos de infección.

La sensibilidad in vitro de los hongos depende del tamaño del inóculo, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento de los hongos y el medio de cultivo utilizado. Por estas razones, la concentración mínima de itraconazol puede variar ampliamente. La sensibilidad en al tabla de abajo basada en MIC₉₀ <1 mg itraconazol/L. No existe correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

filial

Candida krusei Candida tropicalis^{1 2 3}

Organismos intrínsecamente resistentes

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans Scopulariopsis spp.

Distribución

La mayoría de itraconazol en plasma se une a proteínas al 99,8%, especialmente con la albúmina plasmática (99,6% para el hidroxi-metabolito). También tiene una marcada afinidad por los lípidos. Solamente el 0,2% del itraconazol en plasma está presente como medicamento libre. Itraconazol está distribuido en un volumen de distribución en el cuerpo de >700 l, lo que explica su gran distribución en los tejidos: las concentraciones en plasma en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron dos o tres veces superiores a las correspondientes concentraciones plasmáticas. Las relaciones cerebro/plasma fueron aproximadamente 1.

Los niveles de itraconazol en la piel son 4 veces mayores que en el plasma. La eliminación de la piel depende de la regeneración epidérmica.

Los niveles terapéuticos en los tejidos vaginales permanecen por más de 3 días después del cese de 1 día de tratamiento con 200 mg de itraconazol dos veces al día. Aún así 1 día de tratamiento es suficiente.

Metabolismo

Itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado en un gran número de metabolitos. El principal metabolito es el hidroxi-itraconazol, el cual posee una actividad antifúngica in vitro comparable a la de itraconazol. Las concentraciones plasmáticas de hidroxi-itraconazol son aproximadamente dos veces las itraconazol.

Como muestran los estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal involucrada en el metabolismo de itraconazol.

Excreción

Itraconazol se excreta vía urinaria en forma de metabolitos inactivos en un 35% y en un 54% en heces en una semana. La excreción renal del fármaco inicial es menor al 0,03% de la dosis mientras que la excreción por heces del fármaco inalterado varía entre 3-18% de la dosis.

Puesto que la cantidad de itraconazol que pasa de los tejidos queratínicos al organismo parece desdeñable, se puede asumir que el itraconazol es eliminado por estos tejidos vía regeneración dérmica. Mientras que itraconazol no puede ser detectado en plasma dentro de los 7 días después de la interrupción de la terapia, los niveles terapéuticos en la piel se mantienen sobre 2-4 semanas después de una terapia de 4 semanas. En la uña, los niveles de itraconazol se pueden identificar ya dentro de 1 semana después de iniciar la terapia.Después de la finalización de una terapia de 3 meses, los niveles terapéuticos todavía son detectables al menos 6 meses.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática: se llevó a cabo un estudio farmacocinético utilizando una dosis única de 100 mg (una cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y en 12 sujetos cirróticos. No se vieron diferencias estadísticas significativas en el AUC» entre estos dos grupos. Se observó una reducción significativa estadísticamente en la media de Cmax (47%) y un incremento de dos veces en la vida media de eliminación (37 ± 17 frente a 16 ± 5 horas) de itraconazol en pacientes cirróticos comparado con los voluntarios sanos.

No hay datos disponibles en pacientes cirróticos durante el uso a largo plazo de itraconazol. (ver secciones 4.2. y 4.4.).

Insuficiencia renal: los datos disponibles del uso oral de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal son limitados. Se debe tener precaución cuando este medicamento se administra en esta población de pacientes.

Población pediátrica

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Se han realizado dos estudios farmacocinéticos en niños neutropénicos con edades comprendidas entre 6 meses y 14 años en los que se administró 5 mg/kg de itraconazol solución oral una o dos veces al día. La exposición a itraconazol fue algo mayor en niños mayores (6 a 14 años) en comparación con los niños más pequeños. En todos los casos, la concentración plasmática efectiva de itraconazol se alcanza de 3 a 5 días después del inicio del tratamiento y se mantiene a lo largo del mismo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos no clínicos de itraconazol no revelan genotoxicidad, carciogenicidad primaria o problemas de fertilidad. A altas dosis, se observaron efectos en la corteza adrenal, hígado y en el sistema de fagocitosis mononuclear pero parecen tener poca relevancia para el uso clínico propuesto. Se ha observado que itraconazol provoca un aumento dosis dependiente de la toxicidad materna, embriotoxicidad y teratogenicicidad en ratas y ratones a dosis altas. En cachorros de perro se observo una densidad mineral ósea global menor tras la administración crónica de itraconazol, y en ratas, un descenso de la actividad de la placa ósea, aclaramiento de la zona compacta de los huesos largos, y se observa un incremento de la fragilidad ósea.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Sacarosa Almidón de maíz Hipromelosa Macrogol

Cuerpo de la cápsula Eritrosina (E-127)

Gelatina

Tapa

Indigo carmín (E-132)

Dióxido de titanio (E-171)

Gelatina

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Las cápsulas están envasadas en blíster. El blíster está envasado en cajas de cartón.

Blister PVC/aluminio o PVC/PVDC/aluminio

Conteniendo 4, 6, 7, 8, 14,15,18,20, 28, 30, 60, 84, 90 o 100 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bexal Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

75128

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2013

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1

   Estos organismos pueden encontrarse en pacientes que hayan regresado de un viaje fuera de Europa.

2

   Se han comunicado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes a itraconazol.

3

   Sensibilidad intermedia natural.

Población pediátrica

Se ha estudiado la tolerabilidad y la seguridad de itraconazol en la profilaxis de infecciones fúngicas en 103 pacientes pediátricos neutropénicos de edad entre 0 a 14 años (mediana de 5 años) en un ensayo clínico en fase III abierto y no controlado. A la mayoría de pacientes (78 %) se les practicada un trasplante de médula ósea alogénica debido a la malignidad hematológica. Todos los pacientes recibieron 5 mg/kg/día de solución de itraconazol oral como una dosis única o dividida.

Debido al diseño del estudio, no se ha obtenido ninguna conclusión formal con respeto a la eficacia. Las reacciones adversas más frecuentes consideradas definitivamente o posiblemente relacionadas con itraconazol fueron: vómitos, alteración de la función hepática y dolor abdominal.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de itraconazol se ha investigado en sujetos sanos, poblaciones especiales y en pacientes. En general, itraconazol se absorbe rápidamente. El pico de concentraciones plasmáticas se alcanza en un periodo comprendido entre 2 y 5 horas tras la administración oral. Itraconazol se metaboliza ampliamente por el hígado dando lugar a un gran número de metabolitos. El metabolito principal es hidroxi-itraconazol, con concentraciones plasmáticas de aproximadamente el doble que el itraconazol inalterado. La semivida de eliminación de itraconazol es de 17 horas tras dosis única y se incrementa a 34-42 horas tras dosis repetidas. Itraconazol tiene una farmacocinética no lineal. Consecuentemente itraconazol se acumula en plasma durante la dosificación múltiple. Las concentraciones del estado estacionario se alcanzan generalmente en unos 15 días, con valores de C_máx alcanzando 0,5 microgramos/ml después de 100 mg de itraconazol una vez al día, 1,2 microgramos/ml después de 200 mg itraconazol una vez al día y 2,0 microgramos/ml después de 200 mg dos veces al día. Si el tratamiento se termina, los niveles en plasma son indetectables 7 días después de suspender el tratamiento con itraconazol.

Debido al mecanismo de saturación durante la metabolización en el hígado, el aclaramiento de itraconazol disminuye a dosis más altas. Itraconazol se excreta como orina (aprox. 35%) y con las heces (aprox. 54%) en forma de metabolitos inactivos.

Absorción

Itraconazol es absorbido rápidamente tras la administración oral. El pico de concentraciones plasmáticas del medicamento inalterado se alcanza en un periodo comprendido entre 2 y 5 horas tras una dosis oral. La biodisponibilidad absoluta observada de itraconazol es de aproximadamente el 55%. La biodisponibilidad oral es máxima cuando las cápsulas se toman inmediatamente después de una comida completa.