1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Isdiben 5 mg cápsulas blandas

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA    Y CUANTITATIVA

Cada cápsula blanda contiene 5 mg de isotretinoina.

Excipientes con efecto conocido:

Aceite de soja: 52,1 mg/cápsula.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

Las cápsulas, de forma oval, tienen una cubierta opaca bicolor rojo/marrón y crema, con la inscripción “5” en una cara y su contenido es de color amarillo/naranja brillante.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Formas graves de acné (por ejemplo, acné nodular o conglobata o acné con riesgo de cicatrización permanente) resistente a los ciclos adecuados de tratamiento convencional con preparados antibacterianos por via sistémica y por via tópica.

4.2    Posología y forma de administración

Isotretinoina sólo puede prescribirse por o bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de los retinoides por via sistémica para tratar el acné grave y un conocimiento integro de los riesgos del tratamiento con isotretinoína y de la necesidad de vigilancia terapéutica.

Las cápsulas se ingerirán con los alimentos, una o dos veces al dia.

Adultos.incluidos adolescentes y personas de edad avanzada:

Se aconseja iniciar el tratamiento con una dosis de isotretinoina de 0,5 mg/kg al día. La respuesta terapéutica a isotretinoina y algunos de sus efectos adversos dependen de la dosis y varían entre los pacientes. Por eso, hay que ajustar individualmente la dosis. El intervalo posológico varia entre 0,5 y 1,0 mg/kg y día en la mayoría de los pacientes.

La remisión a largo plazo y las tasas de recaída se relacionan, sobre todo, con la dosis total administrada más que con la duración del tratamiento o la dosis diaria. Se ha demostrado que, cuando se sobrepasa la dosis acumulada de 120-150 mg/kg, apenas se obtienen efectos beneficiosos añadidos. La duración del tratamiento dependerá de la dosis diaria individual. En general, basta con un tratamiento de 16 a 24 semanas para alcanzar la remisión.

En la mayoría de los casos, el acné desaparece por completo con un solo tratamiento. Si se produce una recaída definitiva, puede plantearse la administración de otro ciclo de tratamiento con isotretinoína con las mismas dosis diaria y acumulada. Como el acné puede seguir mejorando hasta 8 semanas después de suspender el tratamiento, no se debe plantear ningún ciclo nuevo hasta que haya transcurrido, al menos, este período.

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Pacientes con insuficiencia renal grave

El tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal grave debe iniciarse con dosis más bajas (p. ej.,

10 mg/día). Luego, se incrementará la dosis hasta 1 mg/kg/día o hasta que el paciente reciba la dosis máxima tolerada (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Población pediátrica

Isotretinoína no está indicada para tratar el acné prepuberal, ni se recomienda para pacientes menores de 12 años debido a la falta de datos de eficacia y seguridad.

Pacientes con intolerancia

Si el paciente manifiesta intolerancia grave a la dosis recomendada, se puede continuar el tratamiento con una dosis más baja, lo que comporta una mayor duración del mismo y un mayor riesgo de recaídas. Para que estos pacientes obtengan la máxima eficacia posible del tratamiento, normalmente se mantiene la dosis máxima tolerada.

4.3    Contraindicaciones

Isotretinoína está contraindicada en las mujeres embarazadas y en las madres lactantes.

(Ver sección 4.6 “Embarazo y lactancia”).

Isotretinoína está contraindicada para las mujeres en edad fértil, salvo que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Isotretinoína está también contraindicada para los pacientes:

•    con insuficiencia hepática

•    con hiperlipidemia

•    con hipervitaminosis A

•    con hipersensibilidad a isotretinoína o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    que reciben tratamiento simultáneo con tetraciclinas (ver sección 4.5 “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Programa de prevención de embarazo Este medicamento es TERATÓGENO.

Isotretinoína está contraindicada para las mujeres en edad fértil salvo que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo que se citan a continuación:

•    El acné es grave (como el acné nodular o conglobata o un acné con riesgo de cicatrización permanente) y resistente al tratamiento adecuado con antibacterianos por vía sistémica y por vía tópica (ver 4.1 “Indicaciones terapéuticas”).

•    La mujer entiende el riesgo de teratogenia.

•    La mujer entiende la necesidad de un seguimiento riguroso y mensual.

•    La mujer entiende y acepta la necesidad de una anticoncepción eficaz ininterrumpida desde 1 mes antes de iniciar el tratamiento hasta 1 mes después de concluirlo. Hay que emplear, al menos, un método anticonceptivo y, preferiblemente, dos de naturaleza complementaria, incluido uno de barrera.

•    Aunque la mujer presente amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.

•    La mujer debe tener capacidad para cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.

•    Asimismo, debe disponer de información y entender las posibles secuelas del embarazo y la necesidad de consultar de inmediato cuando exista riesgo de quedarse embarazada.

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•    La mujer entiende la necesidad y acepta someterse a una prueba de embarazo antes, durante y 5 semanas después de finalizar el tratamiento.

•    La mujer debe reconocer, que ha entendido los peligros y conoce las precauciones necesarias derivadas del uso de isotretinoína.

Estas condiciones también afectan a mujeres sin actividad sexual, a menos que el prescriptor considere que existen razones de peso para considerar que el riesgo de embarazo es nulo.

El prescriptor debe asegurarse que:

•    La paciente satisface los requisitos del programa de prevención de embarazo expuestos con anterioridad incluyendo la confirmación de que entiende suficientemente el riesgo.

•    La paciente ha reconocido los requisitos mencionados.

•    La paciente ha utilizado, al menos, uno y, preferiblemente, dos métodos anticonceptivos, incluido uno de barrera, durante, como mínimo, 1 mes antes de empezar el tratamiento y mantendrá estas precauciones hasta, al menos, 1 mes después de concluir el tratamiento.

•    Se han obtenido resultados negativos en la prueba de embarazo, antes, durante y cinco semanas después de finalizar el tratamiento. Se han documentado las fechas y los resultados de las pruebas de embarazo.

Anticoncepción

Todas las pacientes recibirán amplia información sobre cómo evitar el embarazo, y si no siguen medidas anticonceptivas eficaces, serán remitidas a un asesor para recibir consejo sobre cómo prevenir el embarazo.

Como mínimo, toda mujer que pueda quedarse embarazada deberá seguir, al menos, un método anticonceptivo eficaz. Lo ideal es que la paciente aplique dos sistemas complementarios, incluido uno de barrera. La anticoncepción se continuará hasta, por lo menos, 1 mes después de interrumpir el tratamiento con isotretinoína, incluso las mujeres con amenorrea.

Prueba de embarazo

De conformidad con las recomendaciones locales, las pruebas de embarazo bajo supervisión médica con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml, se recomienda que se lleven a cabo durante los 3 primeros días del ciclo menstrual de la siguiente manera.

Antes de iniciar el tratamiento:

Con el fin de descartar un posible embarazo antes de iniciar las medidas anticonceptivas, se recomienda realizar una primera prueba de embarazo bajo supervisión médica y anotar la fecha y el resultado. En pacientes con menstruación irregular, el momento de la prueba debe ajustarse a la actividad sexual de la paciente; en principio, se efectuará unas 3 semanas después de que la paciente haya mantenido la última relación sexual sin protección. El prescriptor deberá instruir a la paciente sobre los métodos anticonceptivos.

Durante la visita de prescripción o durante los 3 días previos, se realizará también una prueba de embarazo bajo vigilancia médica y debería retrasarse hasta que la paciente haya estado, al menos, 1 mes aplicando las medidas anticonceptivas. Con esta prueba se pretende asegurar que la paciente no se encuentra embarazada en el momento en que empiece el tratamiento con isotretinoína.

Visitas de seguimiento

Estas visitas se concertarán cada 28 días. La necesidad de repetir cada mes la prueba de embarazo bajo supervisión médica se establecerá de acuerdo con la práctica clínica, teniendo en cuenta la actividad sexual de la paciente y los antecedentes menstruales recientes (irregularidad menstrual, faltas o amenorrea). Si procede, se realizará una prueba de embarazo el día de la visita de la prescripción o durante los 3 días previos.

Final del tratamiento

Cinco semanas después de interrumpir el tratamiento, las mujeres se someterán a la última prueba de embarazo para descartar esta posibilidad.

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Restricciones para la prescripción y dispensación

Las prescripciones de isotretinoína para las mujeres en edad fértil se limitarán a 30 días; para continuar el tratamiento, se exigirá una nueva receta. De forma ideal, el test de embarazo debería realizarse el mismo día de la prescripción y dispensación de isotretinoína. La dispensación de isotretinoína tendrá lugar antes de que transcurran como máximo 7 días desde la fecha de prescripción.

Pacientes varones

Los datos disponibles sugieren que el nivel de exposición materna a semen y fluido seminal de pacientes que reciben isotretinoina, no es una magnitud suficiente para ser asociado con los efectos teratogénicos de la isotretinoina.

Conviene recordar a los varones que no deben compartir el medicamento con nadie, en particular, con ninguna mujer.

Precauciones adicionales

Se indicará a los pacientes que no entreguen nunca este medicamento a otra persona y que, cuando termine el tratamiento, devuelvan las cápsulas no utilizadas al farmacéutico.

Los pacientes no podrán donar sangre durante el tratamiento ni durante el mes posterior a la retirada de isotretinoína, dado el riesgo potencial para el feto de una mujer embarazada que recibiera la transfusión.

Material educacional

Con el fin de ayudar a médicos, farmacéuticos y pacientes a evitar la exposición fetal a isotretinoína, la compañía proporcionará el material educacional para reforzar las advertencias sobre la teratogenicidad de isotretinoína, dar consejo sobre la anticoncepción antes de comenzar el tratamiento y las indicaciones sobre la necesidad del test de embarazo.

Todos los pacientes, de uno y otro sexo, deben recibir una información completa del médico sobre el riesgo de teratogenia y las medidas estrictas de prevención de embarazo, según se detalla en el Programa de Prevención de Embarazo.

Trastornos psiquiátricos

Depresión, incluyendo el agravamiento de brotes depresivos pre-existentes, ansiedad, tendencias agresivas, cambios de humor, síntomas psicóticos y, muy raramente, ideas suicidas, intentos de suicidio y suicidios en pacientes que usaban isotretinoína (ver apartado 4.8). Debe tenerse un cuidado especial en pacientes con un historial depresivo y todos los pacientes deberían estar bajo observación con el objetivo de detectar cualquier signo de depresión. En tal caso, se les debería proporcionar el tratamiento adecuado si fuera necesario. Sin embargo, la interrupción de la isotretinoína podría ser insuficiente para paliar tales síntomas y, por tanto, podrían ser necesarias una evaluación psiquiátrica y psicológica más detalladas.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Durante el período inicial se observa, en ocasiones, una reagudización del acné, que suele remitir a los 7-10 días a pesar de mantener el tratamiento; por regla general, no se precisa ningún ajuste posológico.

Hay que evitar la exposición intensa a la luz solar o la radiación ultravioleta. En caso necesario, se utilizará un protector solar con un factor elevado (como mínimo, factor de protección solar 15).

Los pacientes tratados con isotretinoína deberán evitar cualquier tipo de dermabrasión química intensiva o tratamiento cutáneo con láser hasta 5-6 meses después de terminar el tratamiento, debido al riesgo de cicatrización hipertrófica en las regiones atípicas y de hiper o hipopigmentación postinflamatoria de las zonas tratadas. Los pacientes tratados con isotretinoína también evitarán la depilación con cera durante, por lo menos, 6 meses después de terminar el tratamiento, por el riesgo de descamación epidérmica.

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Hay que evitar la administración concomitante de isotretinoína con preparados queratolíticos o exfoliativos por vía tópica para combatir el acné, pues puede aumentar la irritación local.

Conviene que los pacientes utilicen una pomada o crema humidificadora y un bálsamo labial desde el inicio del tratamiento, porque isotretinoína suele secar la piel y los labios.

En la postcomercialización se han notificado reacciones cutáneas graves (por ejemplo, eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) asociado al uso de isotretinoina. Dado que es difícil distinguir estos eventos de otras reacciones cutáneas que pueden producirse (ver sección 4.8), debe avisarse a los pacientes de los signos y síntomas y deberá realizarse un detallado control de reacciones cutáneas graves. En caso de sospecha de una reacción cutánea grave, deberá interrumpirse el tratamiento con isotretinoina.

Trastornos oculares

Normalmente, la sequedad ocular, las opacidades corneales, la disminución de la visión nocturna y la queratitis remiten tras suspender el tratamiento. La sequedad ocular se alivia con una pomada lubricante o con la aplicación de lágrimas artificiales. A veces, aparece intolerancia a las lentes de contacto que obliga al paciente a usar gafas durante el tratamiento.

Se ha descrito, asimismo, disminución de la visión nocturna, de inicio repentino en algunos casos (ver sección 4.7 “Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas”). Los pacientes con dificultades visuales deberían acudir a un oftalmólogo para solicitar consejo. En ocasiones, hay que retirar isotretinoína.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han descrito mialgias, artralgias y elevaciones de la creatinfosfoquinasa sérica de pacientes tratados con isotretinoína, sobre todo de aquellos que realizan ejercicio físico intenso (ver sección 4.8 “Reacciones adversas”).

Se han comunicado lesiones óseas del tipo de cierre prematuro de las epífisis, hiperostosis y calcificaciones tendinosas y ligamentosas varios años después de la administración de dosis elevadísimas para tratar alteraciones de la queratinización. Las dosis, la duración del tratamiento y la dosis total acumulada en estos casos excedían, con mucho, la recomendada para tratar el acné.

Hipertensión intracraneal benigna

Se han publicado casos de hipertensión intracraneal benigna; algunos de estos pacientes habían recibido al mismo tiempo tetraciclinas (ver sección 4.3 “Contraindicaciones” y 4.5 “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Los signos y los síntomas de la hipertensión intracraneal benigna consisten en cefalea, náuseas y vómitos, alteraciones visuales y edema de papila.

Todo paciente con hipertensión intracraneal benigna deberá suspender de inmediato el tratamiento con isotretinoína.

Alteraciones hepatobiliares

Las enzimas hepáticas se medirán antes del tratamiento, 1 mes después de iniciar el mismo y luego en intervalos trimestrales, salvo que existan indicaciones clínicas para proceder a una vigilancia más frecuente. Se han comunicado aumentos pasajeros y reversibles de las transaminasas hepáticas. En general, se trata de variaciones dentro de los límites normales y las cifras retornan a los valores iniciales durante el tratamiento. No obstante, si persiste una elevación de las transaminasas con repercusión clínica, hay que reducir la dosis o suspender la medicación.

Insuficiencia renal

La insuficiencia renal no influye en la farmacocinética de isotretinoína. Así pues, se puede administrar isotretinoína a los pacientes con insuficiencia renal. No obstante, se recomienda empezar con una dosis baja y ajustar luego el tratamiento hasta la dosis máxima tolerada (ver sección 4.2 “Posología y forma de administración”).

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Metabolismo lipídico

Los lípidos séricos (valores en ayunas) se analizarán antes del tratamiento, 1 mes después de su inicio y luego, en intervalos trimestrales, a menos que existan indicaciones clínicas para efectuar una vigilancia más frecuente. Los valores elevados de los lípidos séricos suelen normalizarse al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento y, además, pueden responder a las medidas dietéticas.

Isotretinoína se ha asociado con una elevación de los triglicéridos plasmáticos. Este medicamento se interrumpirá si no se logra controlar la hipertrigliceridemia hasta un límite aceptable o si aparecen síntomas de pancreatitis (ver sección 4.8 “Reacciones adversas”). Los valores que exceden de 800 mg/dl o de 9 mmol/l se acompañan, a veces, de pancreatitis aguda, que puede resultar mortal.

Trastornos gastrointestinales

Isotretinoína se ha asociado con enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo ileitis regional) en pacientes sin historia previa de trastornos intestinales. Los pacientes que padezcan diarrea severa (hemorrágica) deberán interrumpir inmediatamente el tratamiento.

Reacciones alérgicas

Rara vez se han comunicado reacciones anafilácticas; en algunos casos han aparecido tras la aplicación de retinoides tópicos. Se han notificado con poca frecuencia reacciones alérgicas cutáneas.

Se ha informado de casos graves de vasculitis alérgica, con frecuencia asociado a púrpura (manchas amoratadas y rojas) de las extremidades y afectaciones extracutáneas. La aparición de reacciones alérgicas graves exige la interrupción del tratamiento y una cuidadosa vigilancia.

Pacientes de alto riesgo

Los análisis de los lípidos séricos y de la glucemia deberán realizarse más a menudo si un paciente tratado con isotretinoína padece diabetes, obesidad, alcoholismo o algún trastorno del metabolismo lipídico. Se han descrito elevaciones de la glucemia en ayunas y se han diagnosticado casos nuevos de diabetes durante el tratamiento con isotretinoína.

Advertencia sobre excipientes -Este medicamento contiene aceite de soja. No debe utilizarse Isdiben 5 mg cápsulas blandas en caso de alergia al cacahuete o a la soja.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No debe administrarse vitamina A al mismo tiempo que isotretinoína debido al riesgo de hipervitaminosis A.

Se han descrito casos de hipertensión intracraneal benigna (pseudotumor cerebral) tras la administración concomitante de isotretinoína y tetraciclinas. Así pues, debe evitarse la administración simultánea de tetraciclinas (véanse secciones 4.3 “Contraindicaciones” y 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

Se debe evitar la administración concomitante de isotretinoina con queratolíticos tópicos o agentes exfoliantes anti-acné ya que puede incrementar la irritación local (ver sección 4.4. “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Las malformaciones fetales asociadas con la exposición a isotretinoína comprenden alteraciones del sistema nervioso central (hidrocefalia, malformaciones y anomalías cerebelosas, microcefalia), rasgos dismórficos faciales, hendidura palatina, anomalías del oído externo (ausencia del oído externo, conducto auditivo externo de pequeño tamaño o ausente), anomalías oculares (microftalmía),

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anomalías cardiovasculares (malformaciones troncocónicas como tetralogía de Fallot, transposición de los grandes vasos, comunicaciones interauriculares o interventriculares), alteraciones de la glándula tímica y de las glándulas paratiroideas. La incidencia de abortos espontáneos también aumenta.

Si una mujer tratada con isotretinoína se queda embarazada, se suspenderá el tratamiento y la paciente deberá ser remitida a un médico especializado o con experiencia en teratología, para su evaluación y consejo.

Lactancia:

Isotretinoína es muy lipófila y, por eso, pasa con suma facilidad a la leche materna. Dados los posibles efectos adversos para el lactante expuesto vía leche materna, está contraindicado el uso de isotretinoína por las madres lactantes.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Durante el tratamiento con isotretinoína se han observado algunos casos de disminución de la visión nocturna que, rara vez, persisten después de finalizar el tratamiento (véanse secciones 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y 4.8 “Reacciones adversas”). Como algunos de estos casos se han manifestado de forma repentina, hay que advertir a los pacientes de este posible problema y aconsejarles prudencia cuando conduzcan o utilicen máquinas.

Se ha observado muy raramente somnolencia, mareo y alteraciones visuales. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan alguno de estos efectos, no deben conducir, utilizar máquinas o tomar parte en otras actividades donde los síntomas pueden ponerles en riesgo a ellos o a los demás.

4.8    Reacciones adversas

Los síntomas siguientes constituyen las reacciones adversas más comunes a isotretinoína: sequedad de las mucosas, por ejemplo, de labios (queilitis), nasal (epistaxis), o de ojos (conjuntivitis) y sequedad de la piel. Algunos de los efectos secundarios asociados con el uso de isotretinoína dependen de la dosis. En general, los efectos secundarios revierten después de modificar la dosis o interrumpir el tratamiento pero algunos persisten una vez finalizado éste.

Infecciones: Muy raras (<1/10 000)	Infección mucocutánea por bacterias gram positivas
Alteraciones hematolinfáticas: Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Muy raras (<1/10 000)	Anemia, aumento de la velocidad de sedimentación, trombocitopenia, trombocitosis Neutropenia Linfadenopatía
Alteraciones del sistema inmunitario: Raras (>1/10 000,<1/1000)	Reacción alérgica de la piel, reacciones anafilácticas, hipersensibilidad
Trastornos metabólicos y nutricionales: Muy raros (<1/10 000)	Diabetes mellitus, hiperuricemia
Trastornos psiquiátricos Raros (>1/10000,<1/1000)	Depresión incluyendo el agravamiento de brotes depresivos preexistentes, ansiedad, tendencias agresivas, cambios de humor
Muy raros (<1/10000)	Alteraciones de conducta, trastorno psicótico, ideas suicidas, tentativa de suicidio, suicidio
Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes (>1/100, <1/10) Muy raros (<1/10 000)	Cefalea Hipertensión intracraneal benigna, convulsiones, somnolencia, mareo

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Trastornos oculares:
Muy frecuentes (>1/10) Muy raros (<1/10 000)	Blefaritis, conjuntivitis, sequedad ocular, irritación ocular Visión borrosa, cataratas, ceguera para los colores (defectos de la visión cromática), intolerancia de las lentes de contacto, opacidad corneal, disminución de la visión nocturna, queratitis, edema de papila (como signo de hipertensión intracraneal benigna), fotofobia, alteraciones visuales
Trastornos del oído v del laberinto:
Muy raros (<1/10 000)	Alteraciones auditivas
Trastornos vasculares: Muy raros (<1/10 000)	Vasculitis (por ejemplo, granulomatosis de Wegener, vasculitis alérgica)
Trastornos respiratorios, torácicos v mediastínicos:
Frecuentes (>1/100, <1/10) Muy raros (<1/10 000)	Epistaxis, sequedad nasal, nasofaringitis Broncoespasmo (sobre todo, de pacientes asmáticos), ronquera
Trastornos digestivos: Muy raros (<1/10 000)	Colitis, ileitis, sequedad faríngea, hemorragia digestiva, diarrea hemorrágica v enfermedad inflamatoria intestinal, náuseas, pancreatitis (ver sección 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo”)
Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes (>1/10)	Aumento de las transaminasas (ver sección 4.4 “Advertencias y
Muy raros (<1/10 000)	precauciones especiales de empleo”) Hepatitis
Lesiones de la piel v tejido subcutáneo: Muy frecuentes (>1/10) Raras (>1/10 000,<1/1000) Muy raras (<1/10 000) Frecuencia no conocida(1)	Queilitis, dermatitis, sequedad de piel, descamación localizada, prurito, exantema eritematoso, fragilidad de la piel (riesgo de lesión por rascado) Alopecia Acné fulminante, agravamiento del acné, eritema (facial), exantema, alteraciones capilares, hirsutismo, distrofia ungueal, panadizos, reacción de fotosensibilidad, granuloma piógeno, hiperpigmentación cutánea, aumento de la sudoración. Eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos músculo-esauelético v del
tejido conjuntivo Muy frecuentes (>1/10) Muy raros (<1/10 000)	Artralgias, mialgias, dolor de espalda (sobre todo, en niños v adolescentes) Artritis, calcinosis (calcificación de los ligamentos v tendones), fusión prematura de la epífisis, exostosis (hiperostosis), disminución de la densidad ósea, tendinitis, rabdomiolisis
Trastornos renales v urinarios Muy raros (<1/10 000)	Glomerulonefritis
Trastornos de carácter general v del lugar de administración: Muy raros (<1/10 000)	Tejido de granulación (aumento de su formación), malestar
Alteraciones analíticas: Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (>1/100, <1/10) Muy raras (<1/10 000)	Aumento de los triglicéridos en sangre, disminución de lipoproteínas de alta densidad Aumento del colesterol en sangre, aumento de la glucemia, hematuria, proteinuria Aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre

⁽¹⁾ No puede estimarse a partir de los datos disponibles

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La incidencia de las reacciones adversas se calculó a partir de los datos agrupados de los ensayos clínicos, en los que intervinieron 824 pacientes, así como de los datos obtenidos después de la comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https: //www .notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Isotretinoína es un derivado de la vitamina A. Aunque la toxicidad aguda de isotretinoína es reducida, pueden aparecer signos de hipervitaminosis A en caso de sobredosificación accidental. Las manifestaciones de la intoxicación aguda por vitamina A comprenden cefalea intensa, náuseas o vómitos, somnolencia, irritabilidad y prurito. Los signos y los síntomas de sobredosificación accidental o voluntaria con isotretinoína probablemente se asemejen. En principio, los síntomas deberían ser reversibles y remitir sin necesidad de tratamiento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Retinoide para el tratamiento del acné.

Código ATC: D10BA01 Mecanismo de acción

Isotretinoína es un estereoisómero del ácido holo-transretinoico (tretinoína). El mecanismo exacto de acción de isotretinoína todavía no se ha aclarado por completo, pero se sabe que la mejoría del cuadro clínico del acné intenso se acompaña de una supresión de la actividad de las glándulas sebáceas y de una disminución del tamaño de estas glándulas, comprobada en el estudio histológico. Además, se ha descrito un efecto dérmico antiinflamatorio de isotretinoína.

Eficacia

La hiperqueratinización del manto epitelial de la unidad pilosebácea determina la descamación de los queratinocitos hacia el conducto y su taponamiento por la queratina y el exceso de sebo. Esto se sigue de la formación de un comedón, y en última instancia, de lesiones inflamatorias. Isotretinoína impide la proliferación de los sebocitos y, al parecer, actúa sobre el acné reajustando el programa ordenado de diferenciación celular. El sebo es el sustrato principal donde crece Propionibacterium acnes, de modo que la disminución de su producción inhibe la colonización bacteriana del conducto.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La absorción gastrointestinal de isotretinoína es variable y guarda relación lineal con la dosis administrada, dentro del intervalo terapéutico. No se conoce la biodisponibilidad absoluta de isotretinoína, pues no existe ninguna preparación que pueda administrarse por vía intravenosa a humanos; sin embargo, la extrapolación de los estudios en perros indica que la biodisponibilidad general es bastante reducida y variable. Si isotretinoína se ingiere con los alimentos, la biodisponibilidad se duplica con relación al ayuno.

Distribución

Isotretinoína se une ampliamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina (99,9%). El volumen de distribución de isotretinoína en humanos no se ha determinado, porque no se dispone de ningún preparado de isotretinoína que pueda administrarse por vía intravenosa a éstos. Existe muy poca información sobre la distribución de isotretinoína en los tejidos humanos. Las concentraciones

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epidérmicas de isotretinoína corresponden tan solo a la mitad de las séricas. Las concentraciones plasmáticas de isotretinoína son casi 1,7 veces mayores que los valores sanguíneos, debido a la escasa penetración de isotretinoína en los eritrocitos.

Metabolismo

Después de la administración oral de isotretinoína aparecen en el plasma tres metabolitos principales: la 4-oxo-isotretinoína, la tretinoína (ácido holo-transretinoico) y la 4-oxo-tretinoína. Estos metabolitos han mostrado actividad biológica en diversos ensayos in vitro. En un estudio clínico se ha comprobado que la 4-oxo-isotretinoína contribuye de manera importante a la actividad de isotretinoína (disminución de la tasa de eliminación del sebo pese a no modificar los valores plasmáticos de isotretinoína o de la tretinoína). Otros metabolitos menores son los glucuronatos. El metabolito principal es la 4-oxo-isotretinoína, cuyas concentraciones plasmáticas en la fase de equilibrio resultan 2,5 veces superiores a las del compuesto precursor.

Isotretinoína y tretinoína (ácido holo-transretinoico) se metabolizan (interconvierten) de forma reversible, por lo que el metabolismo de tretinoína está vinculado al de isotretinoína. Se ha calculado que del 20 al 30% de la dosis de isotretinoína se metaboliza por isomerización.

La circulación enterohepática contribuye de manera notable a la farmacocinética humana de isotretinoína. En los estudios de metabolismo in vitro se ha demostrado la participación de diversas enzimas del citocromo P450 en la metabolización de isotretinoína hacia la 4-oxo-isotretinoína y la tretinoína. No se conoce ninguna isoforma aislada con un papel predominante. Isotretinoína y sus metabolitos no modifican de forma significativa la actividad del citocromo P450.

Eliminación

Después de la administración oral de isotretinoína radiactiva se han recuperado fracciones aproximadamente equivalentes de la dosis en la orina y en las heces. La semivida de eliminación terminal del fármaco intacto alcanza un valor medio de 19 horas entre los pacientes con acné que reciben isotretinoína por vía oral. La semivida de eliminación terminal de la 4-oxo-isotretinoína es mayor (valor medio de 29 horas).

Isotretinoína es un retinoide fisiológico; las concentraciones del retinoide endógeno se alcanzan aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con isotretinoína.

Farmacocinética entre poblaciones especiales

Como isotretinoína está contraindicada para los pacientes con alteraciones de la función hepática, se dispone de muy poca información acerca de la cinética de este medicamento en esta población. La insuficiencia renal no reduce significativamente la depuración plasmática de isotretinoína ni de la 4-oxo-isotretinoína.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

La toxicidad aguda de isotretinoína por vía oral se ha investigado en diversas especies animales. La DL50 se aproxima a 2000 mg/kg para los conejos, 3000 mg/kg para los ratones y excede de 4000 mg/kg para las ratas.

Toxicidad crónica

En un estudio de larga duración se aplicaron dosis de isotretinoína de 2, 8 y 32 mg/kg/día a ratas durante 2 años y se observaron manifestaciones de caída parcial del pelo y aumento de los triglicéridos plasmáticos en los grupos de dosificación más alta. El espectro de efectos secundarios de isotretinoína en los roedores se parece mucho al de la vitamina A, pero no incluye la calcificación tisular y orgánica masiva que presentan las ratas tratadas con vitamina A. Isotretinoína no produjo las alteraciones de los hepatocitos que se observan con la vitamina A.

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Todos los efectos secundarios del síndrome de hipervitaminosis A revirtieron de forma espontánea tras retirar isotretinoína. De hecho, incluso los animales de experimentación con un mal estado general se recuperaron casi íntegramente al cabo de 1-2 semanas.

Teratogenia

Como sucede con otros derivados de la vitamina A, isotretinoína resulta teratógena y embriotóxica para los animales de experimentación.

Dado el poder teratógeno de isotretinoína, su administración a las mujeres en edad fértil acarrea secuelas (véanse secciones 4.3 “Contraindicaciones”, 4.4 “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y 4.6 “Embarazo y lactancia”).

Fertilidad

Isotretinoína, en dosis terapéuticas, no altera el número, la movilidad o la morfología de los espermatocitos ni pone en peligro la formación y el desarrollo del embrión nacido de varones tratados con isotretinoína.

Mutagenia

En los ensayos in vitro o in vivo con animales no se ha observado que isotretinoína posea efecto mutágeno o cancerígeno, respectivamente.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas:

Aceite de soja refinado Cera de abeja amarilla

Aceite vegetal hidrogenado (derivado del aceite de soja)

Cápsulas:

Glicerina Gelatina Agua purificada

Pasta de óxido de hierro rojo (E172)

Pasta de óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Lecitina

Triglicéridos de cadena media

Disolventes de la tinta de impresión:

Componentes de los disolventes de la tinta de impresión:

Agua purificada Etanol

Tinta negra:

Componentes de la tinta de impresión negra:

Alcohol desnaturalizado 35 Propilenglicol

Óxido de hierro negro (E-172)

Ftalato acetato de polivinilo Agua purificada Alcohol isopropílico Macrogol/PEG 400 Hidróxido de amonio

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6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

30 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25° C. Conservar en el envase original. Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster termoformado. Cada tira de blíster está formada por un laminado triple opaco (PVC/PE/PVdC) que se cierra con una lámina de aluminio.

Cajas con 30, 50 y 100 cápsulas. Puede que no todos los tamaños de envase se comercialicen.

6.6    Precauciones especiales de eliminación No se requiere ninguna instrucción especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ISDIN S.A.

Proven?als 33 08019 Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Septiembre de 2012

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2013

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