FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecán STADA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato, equivalente a 17,33 mg/ml de irinotecán.

Cada vial de 2 ml ó de 5 ml de Irinotecán STADA contiene 40 mg ó 100 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato, respectivamente.

Excipientes:

Sorbitol E420

Cada vial de 2 ml de Irinotecán STADA contiene Cada vial de 5 ml de Irinotecán STADA contiene Sodio

Cada vial de 2 ml de Irinotecán STADA contiene Cada vial de 5 ml de Irinotecán STADA contiene

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente, de incolora a amarillo pálido.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Irinotecán STADA está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

-    En combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada.

-    En monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo.

-    Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán.

-    Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o de recto.

4.2    Posología y forma de Administración

Sólo para adultos. Después de diluir Irinotecán STADA, la perfusión se debe realizar en una vena periférica o central.

Dosis recomendada

Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En monoterapia (en pacientes previamente tratados):

La dosis recomendada es de 350 mg/m² de hidrocloruro de irinotecán trihidrato administrados en perfusión intravenosa, durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver a continuación “Método de administración” y secciones 4.4 y 6.6).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente)

La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido polínico (AF) ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1): irinotecán y 5FU/AF cada 2 semanas.

La dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán trihidrato es de 180 mg/m², administrados en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Para la posología y forma de administración concomitante de cetuximab, ver la ficha técnica de este medicamento.

Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecán que la administrada en los últimos ciclos del régimen anterior que lo contenía. Irinotecán no debe administrarse antes de que haya transcurrido 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Para la posología y forma de administración de bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab. Ajuste de dosis

Irinotecán se debe administrar después de una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (Nationel Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.

Al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de irinotecán y 5FU debe reducirse de acuerdo con el peor grado de acontecimiento adverso observado en la perfusión previa. El tratamiento debe retrasarse 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20 % en la dosis de hidrocloruro de irinotecán trihidrato

y/o 5FU, en caso de:

-    Toxicidad hematológica (neutropenia de grado 4), neutropenia febril (neutropenia de grado 3-4 y fiebre de grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4).

-    Toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Las recomendaciones para la modificación de la dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con irinotecán se deben seguir conforme a la ficha técnica de cetuximab.

Ver la ficha técnica de bevacizumab para las modificaciones de dosis de bevacizumab cuando se administra en combinación con irinotecán/5FU/AF.

Duración del tratamiento

El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

Monoterapia: En pacientes con un estado general de la OMS <2, se debería determinar la dosis inicial de Irinotecán STADA en función del nivel plasmático de bilirrubina (hasta 3 veces el límite superior del rango normal). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, aumenta riesgo de toxicidad hematológica. En este grupo de población se deben realizar semanalmente recuentos sanguíneos completos.

-    En pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), la dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán trihidrato es de 350 mg/ m².

-    En pacientes con un nivel de bilirrubina de entre 1,5 a 3 veces el LSN, la dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán trihidrato es de 200 mg/m².

-    Pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán (ver sección 4.3 y 4.4).

No existen datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en terapia combinada.

Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de población (ver secciones 4.4 y 5.2).

Ancianos

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver sección 4.4).

Niños

Irinotecán no se debe utilizar en niños.

Método de administración

Irinotecán es citotóxico, para información sobre la dilución y precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones (ver la sección 6.6).

Irinotecán STADA no debe ser administrado como bolo intravenoso o perfusión intravenosa con una duración inferior a 30 minutos o superior a 90 minutos.

Duración del tratamiento

El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

4.3 Contraindicaciones

-    Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4).

-    Historial de reacción de hipersensibilidad grave al hidrocloruro de irinotecán trihidratado o a alguno de los excipientes.

-    Embarazo y Lactancia (ver sección 4.4 y 4.6)

-    Nivel de bilirrubina > 3 veces el LSN (ver sección 4.4)

-    Insuficiencia grave de la médula ósea

-    Pacientes con estado general de la OMS >2.

-    Uso concomitante con Hierba de San Juan (ver sección 4.5).

Para contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab, ver la ficha técnica estos medicamentos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de Irinotecán STADA debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, Irinotecán STADA se prescribirá en los siguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:

-    En pacientes con un factor de riesgo, en especial aquellos con un estado general de la OMS = 2.

-    En los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra Irinotecán STADA en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5.1) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presentan un particular riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, es decir, diarrea que puede aparecer más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue 5 días después de la perfusión de hidrocloruro de irinotecán trihidrato. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico de este suceso y comenzar el tratamiento adecuado inmediatamente.

Los pacientes con un riesgo superior de diarrea son aquellos que han sido previamente tratados con radioterapia abdominal/ pélvica, los pacientes con hiperleucocitosis basal, en pacientes con estado general de la OMS grado > 2 y en mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico se prescribirá en el departamento en el que se haya administrado el hidrocloruro de irinotecán trihidrato. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al departamento donde se le haya suministrado el hidrocloruro de irinotecán trihidrato, de la aparición de dicha diarrea.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una toma inicial de 4 mg, seguida por 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. En ningún caso se deberá administrar loperamida a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Además del tratamiento antidiarreico, si la diarrea está asociada a neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³), deberá administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos:

-    Diarrea acompañada de fiebre.

-    Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).

-    Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.

En pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver sección 4.2).

Hematología

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos completos. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38°C y recuento de neutrófilos <

1.000 células/mm³) debe ser urgentemente tratada en un hospital, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2.).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En pacientes con diarrea grave, se debe realizar un recuento completo de células sanguíneas.

Insuficiencia hepática

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, debe realizarse un control de la función hepática.

Se debe realizar una monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos en pacientes con niveles de bilirrubina entre 1,5 a 3 veces el LSN, ya que estos pacientes tienen un aclaramiento reducido de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, un riesgo incrementado de hematotoxicidad. Irinotecán no debe emplearse en pacientes que presenten un valor de bilirrubina de más de 3 veces el LSN (ver sección 4.3).

Náuseas y vómitos

Antes de cada tratamiento con irinotecán, se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo (diarrea precoz y ciertos síntomas como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis e hipersalivación), conviene administrar sulfato de atropina (250 microgramos por vía subcutánea) a menos que haya contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8).

Debe tenerse precaución en pacientes con asma. Si el paciente experimenta un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las siguientes dosis de irinotecán.

Trastornos respiratorios

Durante el tratamiento con irinotecán han aparecido casos raros de enfermedad pulmonar intersticial, en forma de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados al desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos neumotóxicos, radioterapia y factores de estimulación de colonias. Los pacientes con factores de riesgo deben ser controlados rigurosamente para detectar síntomas respiratorios previos y durante la terapia con irinotecán.

Ancianos

El tratamiento con Irinotecán STADA debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas, en particular la función hepática (ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes deben ser tratados con irinotecán hasta que se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver sección 4.2 y sección 5.2).

Pacientes con actividad UGT1A1 reducida

Una vía metabólica para inactivar el metabolito activo de irinotecan SN-38 es la glucuronidación del SN-38-glucurónido inactivo (SN-38G) por la enzima uridina difosfato-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1). La actividad de la UGT1A1 se reduce en las personas con polimorfismos UGT1A1*28 o deficiencia congénita de UGT1A1 (síndrome Crigler-Najjar tipo 1 y tipo 2). El SN-38 se metaboliza a SN-38-glucurónido inactivos (SN-38G) por la UGT. Los datos de un metaanálisis indican que los individuos con una deficiencia congénita de UGT1A1 (síndrome Crigler-Najjar tipo 1 y tipo 2) o las personas que son homocigotas para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) tienen un mayor riesgo de toxicidad hematológica (grado III -IV) por administración de irinotecán a dosis moderadas o altas (> 150 mg / m²). La relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán no es sencilla.

Si se administra Irinotecan 20 mg / ml en pacientes homocigotos para el polimorfismo UGT1A1*

28, se debe aplicar la dosis inicial de rutina. Sin embargo, basándose en la relación entre el genotipo y la toxicidad hematológica, los individuos conocidos como homocigotos para la UGT1A1*28 deben

ser estrictamente vigilados debido a la toxicidad hematológica. En el caso de que se haya producido toxicidad hematológica inaceptable durante un tratamiento anterior, debe considerarse una reducción de la dosis para este tipo de pacientes. La reducción precisa de la dosis en esta población de pacientes no se conoce y las modificaciones de dosis posteriores deben considerarse basándose en la tolerancia de cada paciente al tratamiento.

Otros

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia circulatoria en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Se deben tomar medidas anticonceptivas durante, y al menos hasta tres meses después de la finalización del tratamiento.

La administración concomitante de irinotecán con inhibidores fuertes (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) del CYP3A4, puede alterar el metabolismo de irinotecán, por lo que se debe evitar la administración conjunta (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede rechazar la interacción entre el irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. El irinotecán es un anticolinesterásico, y los medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de medicamentos no despolarizantes.

Algunos estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una reducción de la exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38 glucurónido y una reducción de sus efectos farmacodinámicos. El efecto de tales medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de irinotecán con ketoconazol dio como resultado una disminución del AUC del metabolito APC (derivado del ácido aminopentanoico) del 87% y un aumento del AUC del metabolito SN-38 del 109% en comparación a irinotecán administrado solo.

Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos que inhiben (por ejemplo ketoconazol) o inducen (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) el metabolismo de medicamentos por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor /inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse (ver sección 4.4).

En un pequeño estudio farmacocinético (n=5), en el que se administró conjuntamente irinotecán 350 mg/m² con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se observó un descenso del 42 % de las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán, SN-38.

Los preparados de Hierba de San Juan descienden los niveles plasmáticos del SN-38. Consecuentemente, los preparados de Hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecán (ver sección 4.3).

La administración concomitante de 5-fluorouracilo/ácido folínico en régimen combinado no cambia la farmacocinética de irinotecán.

No existe ninguna evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa.

En un estudio, las concentraciones de irinotecán fueron similares en pacientes que reciben irinotecán/5FU/AF solo y en combinación con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones de SN-38, metabolito activo de irinotecán, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 estuvieron una media del 33 % más alta en pacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab en comparación con los que recibieron irinotecán/5FU/AF solo. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y a que el muestreo fue limitado, no se sabe si el aumento en los niveles de SN-38 observados fue debido a bevacizumab. Se observó un pequeño incremento en la incidencia de reacciones adversas como diarrea y leucopenia. Fue necesario hacer más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab.

A los pacientes que desarrollen diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la combinación de bevacizumab e irinotecán, se les debe modificar la dosis de irinotecán según lo especificado en la sección 4.2.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No hay información sobre la utilización de irinotecán en la mujer embarazada. Irinotecán resultó ser embriotóxico, fetotóxico y teratogénico en ratas y conejos (ver sección 5.3). Irinotecán está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3 y 4.4).

Mujeres en edad fértil

A las mujeres en edad fértil que sean tratadas con irinotecán se les debe aconsejar evitar el embarazo e informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar (ver sección 4.3 y 4.4).

Lactancia

¹⁴C-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si irinotecán es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes (ver sección 4.3).

4.7    Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de irinotecán, siendo aconsejable no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Han sido utilizadas las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (> 1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (> 1/1.000 a <1/100)

Raras (> 1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Las reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren a irinotecán. No existe a evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (tales como exantema acneiforme 88%). Por tanto, ver también la ficha técnica de cetuximab.

Para la información acerca de las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab.

Las siguientes reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de hidrocloruro de irinotecán trihidrato han sido analizadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia, y en 145 pacientes tratados con hidrocloruro de irinotecán trihidrato en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta de administración cada dos semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

Trastornos gastrointestinales Diarrea tardía

La diarrea (sobrevenida después de las 24 horas después de la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecán.

En monoterapia:

Muy frecuente: La diarrea grave apareció en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 14 % de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de hidrocloruro de irinotecán trihidrato fue de 5 días.

En terapia combinada:

Muy frecuente: la diarrea grave apareció en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 3,9% de los ciclos de tratamiento evaluables se produjo diarrea grave.

Poco frecuente:

Se han notificado casos de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y vómitos

En monoterapia

Muy frecuente: las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de pacientes tratados con antieméticos.

En terapia combinada

Frecuente: se observó una menor incidencia de nauseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de los pacientes respectivamente).

Deshidratación

Frecuente: episodios de deshidratación asociados a diarrea y/o vómitos.

Poco frecuente: se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiaca o circulatoria en pacientes deshidratados en asociación con diarreas y/o vómitos.

Otras alteraciones gastrointestinales

Frecuente: se ha observado estreñimiento relacionado con irinotecán y/o el uso de loperamida:

•    En monoterapia: en menos del 10% de los pacientes

•    En terapia combinada: 3,4 % de los pacientes.

Poco frecuente: obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal.

Raros: colitis, incluyendo tiflitis, colitis ulcerativa e isquémica y perforación intestinal.

Algunos casos de pancreatitis sintomática o asintomática se han asociado al tratamiento con irinotecán.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.

En monoterapia:

Muy frecuente: se observó neutropenia en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 células /mm³) en el 22,6% de los pacientes. En el 18% de los ciclos de tratamiento evaluables, se detectó un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células /mm³ incluyendo un 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <80 g/l y 0,9% con hemoglobina < 65 g/l).

Frecuente: se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos. Ocurrieron episodios infecciosos en alrededor del 10,3% de los pacientes (2,5 % de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 2 casos.

Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm³) en 7,4% de los pacientes y en 1,8% de los ciclos incluyendo recuentos de plaquetas < 50.000 células /mm³ en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de los ciclos. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en 22 días.

En terapia combinada

Muy frecuente: Se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) en el 9,8% de los pacientes.

De los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3% tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/mm³ incluyendo un 2,7% con un recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.

Se notificaron casos de anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 80 g/l).

Se ha observado trombocitopenia (< 100.000 células/mm³) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% de los ciclos. No se registró trombocitopenia grave (<50.000 células/mm³).

Se ha informado de un caso de trombocitopenia periférica asociada con formación de anticuerpos antiplaquetarios.

Frecuente: Se notificaron casos de fiebre con neutropenia grave en un 3,4% de los pacientes y en un 0,9% de los ciclos.

Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5 % de los ciclos) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos) desencadenándose la muerte en 1 caso.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente: En pacientes con sepsis, se han observado raramente casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardio-vascular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Síndrome colinérgico agudo

Frecuente: Se ha observado síndrome colinérgico agudo grave y transitorio en el 9% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomas principales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, durante la perfusión o en las 24 horas siguientes a la perfusión de hidrocloruro de irinotecán trihidrato. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados con monoterapia y en 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán. Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 12% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada.

Poco frecuente: se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de la perfusión.

Trastornos cardíacos

Raro: hipertensión durante la perfusión o después de ésta.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuente: enfermedad pulmonar intersticial, la cuál aparece como infiltrados pulmonares. Se han notificado efectos tempranos tales como disnea (ver la sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuente: alopecia reversible.

Poco frecuente: reacciones cutáneas leves.

Trastornos del sistema inmunitario Poco frecuente: reacciones alérgicas leves.

Raro: reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raro: Al inicio del tratamiento, se han descrito efectos como contracción muscular, calambres y parestesia.

Exploraciones complementarias

Muy frecuente: En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de ALT (alanino aminotransferasa), AST (aspartato aminotransferasa), fosfatasa alcalina o bilirrubina se observaron, respectivamente, en el 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva. Se detectó alteraciones transitorias de grado 3 en 0%, 0%, 0% y 1% de los pacientes, respectivamente. No se ha observado grado 4.

Frecuente: en monoterapia, se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en un 9,2%, 8,1% y 1,8% respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se han detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

Raro: hipocalemia e hiponatremia los cuáles se asocian principalmente a las diarreas y a los vómitos.

Muy raro: aumento de amilasa y/o lipasa.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raro: trastornos reversibles del habla con la perfusión de irinotecán.

4.9 Sobredosis

Existen informes de sobredosificación, a dosis de hasta aproximadamente dos veces superior a la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debe iniciarse un tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación producida por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX19.

Datos experimentales

Irinotecán es un derivado semisintético de camptotecina. Se trata de un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que irinotecán sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecán o SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.

In Vitro, irinotecán y SN-38 no son reconocidos por la glicoproteína-P (MDR), e irinotecán ejerce una actividad citotóxica frente a líneas celulares resistentes a doxorubicina y vinblastina.

Por otra parte, irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral in vivo frente a modelos tumorales murinos (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma mamario MA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). Irinotecán es activo frente a tumores que expresan la glicoproteína P (MDR) (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorubicina).

El principal efecto farmacológico de irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

En monoterapia: Los ensayos clínicos en fase II/III se han realizado en más de 980 pacientes con un régimen de administración cada 3 semanas, con cáncer colorrectal metastásico en los que había fracasado un régimen previo con 5FU. La eficacia de irinotecán se evaluó en 765 pacientes con progresión de la enfermedad durante el tratamiento con 5FU en el momento de entrada en el estudio.

Tabla 1.

	FASE III
	Irinotecán frente a la terapia de apoyo		Irinotecán frente a 5FU
	Hidrocloruro	Terapia de	Hidrocloruro	5FU
	de irinotecán	apoyo	de irinotecán
	trihidrato		trihidrato
	n = 183	n = 90	n = 127	n = 129
Supervivencia a los 6 meses sin	NA	NA	33,5*	26,7
progresión (%)			(p=0,03)
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2*	13,8	44,8*	32,4
	(p=0,0001)		(p=0,0351)
Mediana de la
supervivencia (meses)	9,2* (p=0,0001)	6,5	10,8* (P=00351)	8,5

NA: No Aplicable

*: Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal de una dosis de 125 mg/m² administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fueron de 17 semanas y la mediana de supervivencia 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m², comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada:

Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes, sin tratamiento previo, con cáncer colorrectal metastásico , recibiendo el tratamiento de primera elección, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2) o bien con el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m² de hidrocloruro de irinotecán trihidratado una vez cada 2 semanas fue seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m² en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo fueron administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m² de hidrocloruro de irinotecán trihidratado fue seguida por una perfusión de ácido folínico (500 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2.300 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, la eficacia de hidrocloruro de irinotecán se evaluó en 198 pacientes:

Tabla 2

	Regímenes combinados (n=198)		Régimen semanal (n=50)		Régimen cada 2 semanas (n=148)
	Hidrocloruro de irinotecán trihidrato +5FU/AF	5FU/AF	Hidrocloruro de irinotecán trihidrato +5FU/AF	5FU/AF	Hidrocloruro de irinotecán trihidrato +5FU/AF	5FU/AF
Tasa de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valores de p	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana del tiempo a la progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valores de p	p<0,001		NS		p=0,001
Mediana de la duración de la respuesta	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5

sm

5FU: 5-fluorouracilo,

AF: ácido folínico,

NS: no significativo,

*: Análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y del 25,6% en los pacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y del 2,4% en los pacientes tratados solo con 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro definitivo fue significativamente más larga en el grupo que recibieron irinotecán en combinación con 5FU/AF que en el grupo que recibieron solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30.

En los grupos tratados con irinotecán, el tiempo hasta un deterioro definitivo fue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus de salud global -calidad de vida (QL) en el grupo de irinotecán combinado aunque no significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de irinotecán en tratamiento de combinación sin afectar a la calidad de vida.

En combinación con cetuximab:

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán se ha estudiado en dos ensayos clínicos. En un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastático con expresión EGFR en los que previamente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán, y que tuvieron un estado general de al menos 60 en la escala de Karnofsky, aunque la mayoría de ellos tuvieran un Karnofsky > 80, recibieron el tratamiento combinado.

EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con la monoterapia de cetuximab (111 pacientes).

IMCL CP02-9923: Este estudio abierto, de un solo brazo investigó la terapia combinada en 138 pacientes.

IC = intervalo de confianza, DCR = disease control rate, tasa del control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas), ORR = objetive response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = overall survival time, tiempo total de supervivencia, PFS = progresión-free survival, supervivencia sin progresión.

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de la monoterapia de cetuximab, en tasa de respuesta objetiva (ORR), tasa del control de la enfermedad (DCR) y supervivencia sin progresión (PFS). En el ensayo aleatorizado, no se demostraron efectos sobre la supervivencia global (razón de riesgos, HR: 0,91; p = 0,48).

En combinación con bevacizumab:

Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado, doble ciego, que evaluó bevacizumab en combinación con irinotecán /5FU/AF como tratamiento de primera línea del carcinoma metastático de colon o recto (Estudio AVF2107g). Añadir bevacizumab a la combinación de irinotecán/5FU/AF dio como resultado un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se evidencio en todos los subgrupos de pacientes pre-especificados, incluyendo los definidos por edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos involucrados y duración de la enfermedad metastásica. Ver también la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la tabla siguiente:

Datos farmacocinéticos/Farmacodinámicos

La intensidad de los efectos tóxicos mayoritarios registrados durante el tratamiento con irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) están relacionados con la exposición al fármaco y al metabolito SN-38 (AUC). En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la intensidad de la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o intensidad de la diarrea, y los valores de AUC de irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio de fase I en 60 pacientes con una pauta de administración de perfusión intravenosa de 30 minutos de 100 a 750 mg/m² cada tres semanas, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. El aclaramiento plasmático alcanzó una media de 15 L/h/m² y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vdss): 157 L/m². La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida de la fase terminal fue de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica con una semivida de eliminación en la fase terminal de 13,8 horas. El pico de concentraciones plasmáticas medias de irinotecán y el SN-38, obtenidas al final de la perfusión con la dosis recomendada de 350 mg/m², fueron de 7,7 pg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores de la media de las áreas bajo la curva (AUC) fueron 34 pg.h/ml y

451 ng.h/ml, respectivamente. Se observó una amplia variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticas principalmente con el SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán, en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con varios regímenes y a diferentes dosificaciones en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tri-compartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición a irinotecán (CPT-11) y SN-38 se incrementa proporcionalmente con la dosis administrada de CPT-11; sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos previos y de las pautas de administración.

La unión, in vitro, a proteínas plasmáticas de irinotecán y el SN-38 fueron aproximadamente del 65% y 95%, respectivamente.

Estudios metabólicos y de balance de masas efectuados con fármaco marcado con C-14 han demostrado que más del 50% de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina de forma inalterada, 33% en heces, principalmente a través de la bilis y un 22% por vía urinaria.

Existen dos vías metabólicas. Cada una de ellas se corresponde aproximadamente con un 12% de la dosis:

•    Hidrólisis mediada por la carboxilesterasa para activar el metabolito SN-38. El SN-38 se elimina principalmente por glucuronidación, y posteriormente por excreción renal o biliar (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónido sea seguidamente hidrolizado en el intestino.

•    Oxidación promovida por los enzimas del citocromo P450 3A resultando en una apertura del anillo de piperidina terminal con formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC) y un derivado amina primario (NPC).

En plasma el compuesto mayoritario es irinotecán inalterado, seguido por APC, SN-38- glucurónido y SN-38. Sólo SN-38 ha demostrado efecto citotóxico.

El aclaramiento de irinotecán disminuye en aproximadamente un 40 % en pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 a 3 veces por encima del LSN. En estos pacientes una dosis de irinotecán de 200 mg/m² lleva a una exposición del medicamento en el plasma comparable a la observada a 350 mg/m² en pacientes con cáncer con parámetros hepáticos normales.

5.3 Datos preclínicos sobre la seguridad

Irinotecán y SN-38 han demostrado ser mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino (CHO), así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.

Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún potencial mutagénico.

En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas a la dosis máxima de 150 mg/m² (inferior a la mitad de la dosis humana recomendada), no se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento.

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida en ratón, rata y perro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros.

La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y es reversible.

Irinotecán fue teratogénico en ratas y conejos a dosis inferiores a la dosis terapéutica humana. En ratas, las crías que nacieron de animales tratados con anormalidades externas mostraron una disminución de la fecundidad. Este hecho no se observó en la morfología de crías normales. En ratas preñadas hubo una disminución en el peso de la placenta y en la descendencia se observó una disminución de la viabilidad fetal y un aumento de las anomalías de comportamiento.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Sorbitol (E420), ácido láctico (E270), ácido clorhídrico (E507, para ajustar el pH 3,5), hidróxido de sodio (E524, para ajustar el pH 3,5) y agua para preparaciones inyectables.

6.2.    Incompatibilidades

Irinotecán STADA no debe mezclar con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3.    Periodo de validez

Período de validez del vial cerrado: 2 años.

Después de la dilución

La estabilidad física y química en uso ha sido demostrada durante 24 horas a 2-8°C y 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, a menos que los métodos de apertura y dilución impidan el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debería emplearse inmediatamente. De no ser así, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar los viales de Irinotecán STADA 20mg/ml concentrado para solución para perfusión en el envase exterior para protegerlo de la luz.

No congelar.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase Irinotecán STADA: viales de 20 mg/ml.

Viales de 2 o 5 ml de vidrio marrón tipo I, con un tapón de goma gris de butilo y fluororresina laminada y cápsula de aluminio flip-off con disco de polipropileno.

Los tamaños de los envases: lvial de 2 ml lvial de 5 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Manipulación

Como con otros agentes antineoplásicos, Irinotecán STADA debe ser preparado y manipulado con precaución. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas, por personal entrenado, en un área designada al efecto. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con piel y mucosas.

Instrucciones para la dilución

Irinotecán STADA concentrado para solución para perfusión es sólo para perfusión intravenosa tras dilución previa a la administración en los diluyentes recomendados: solución de cloruro sódico al 0,9% para perfusión ó solución de dextrosa al 5% para perfusión. Extraer asépticamente la cantidad requerida de Irinotecán STADA para la solución del vial con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de dextrosa al 5%. La solución para perfusión se debe mezclar completamente mediante rotación manual.

Si se observa cualquier precipitado en los viales o en la solución de perfusión debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para eliminación de agentes citotóxicos.

El producto tras su dilución es una solución para perfusión clara, de incolora a amarillo pálido.

Instrucciones de protección para la preparación de irinotecán solución para perfusión:

1.    Se debe utilizar una campana protectora, así como guantes y bata protectores. Si no dispone de una campana protectora, se debe utilizar gafas y mascarilla.

2.    Los envases abiertos, como los viales de inyección, los frascos de perfusión y las cánulas, jeringas, catéteres, tubos utilizados y los residuos de los citostáticos, se deben considerar como residuos peligrosos y se deben eliminar de acuerdo con las normativas locales para la manipulación de RESIDUOS PELIGROSOS.

3.    En caso de derrame, seguir las siguientes instrucciones:

-    se debe llevar ropa protectora

-    los vidrios rotos se deberán recoger y tirar a un contenedor de RESIDUOS PELIGROSOS

-    las superficies contaminadas se deberán lavar bien con gran cantidad de agua fría

-    las superficies lavadas con agua se deberán secar completamente y los materiales utilizados se deberán eliminar como RESIDUO PELIGROSO

4.    Si irinotecán entra en contacto con la piel, enjuagar el área afectada con gran cantidad de agua corriente y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, lavar a fondo el área de contacto con agua. Si usted tiene cualquier molestia, contacte con un médico.

5.    En caso de contacto de irinotecán con los ojos, lavarlos a fondo con gran cantidad de agua. Contacte inmediatamente con un oftalmólogo.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con el procedimiento normalizado del hospital para la eliminación de medicamentos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA, S.L.

Frederic Mompou, 5.

08960 Sant Just Desvern.

Barcelona - España

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios