Document: documento 0 change

• documento 0
• documento 1

---

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecán Sandoz 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y    CUANTITATIVA

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato, equivalente a 17,33 mg de irinotecán.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente o ligeramente amarillenta, pH 3.0-3.8.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Irinotecán Sandoz está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

-    en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada,

-    en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo.

Irinotecán Sandoz en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes que expresen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con cáncer colorrectal metastásico KRAS no mutado, que no hayan recibido un tratamiento previo para la enfermedad metastásica o después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán (ver sección 5.1).

Irinotecán Sandoz en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o de recto.

Irinotecán Sandoz en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

4.2.    Posología y forma de administración

Sólo para adultos. Después de diluir Irinotecán Sandoz, la perfusión se debe realizar en una vena, central o periférica.

Dosis recomendada

En monoterapia (en pacientes previamente tratados):

La dosis recomendada de Irinotecán Sandoz es de 350 mg/m² administrados en perfusión intravenosa, durante un periodo de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver “Método de administración” y sección 4.4 y 6.6).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente):

La seguridad y eficacia de Irinotecán Sandoz en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido folínico (AF) ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1):

-    Irinotecán Sandoz con 5FU/AF cada 2 semanas.

La dosis recomendada de Irinotecán Sandoz es de 180 mg/m², administrados en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Para la posología y método de administración concomitante de cetuximab, ver la ficha técnica de este medicamento.

Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecán que la administrada en los últimos ciclos del régimen anterior que lo contenía. Irinotecán no debe administrarse antes de que haya transcurrido una hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Para la posología y método de administración de bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab.

Para la posología y forma de administración de la combinación con capecitabina, ver sección 5.1 y los apartados correspondientes de la ficha técnica de capecitabina.

Ajustes de dosis:

Irinotecán Sandoz se debe administrar después de una adecuada recuperación de todos los efectos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cáncer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.

Si procede, al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de Irinotecán Sandoz y 5FU, se deben reducir según el grado peor de efecto adverso observado en la perfusión previa. El tratamiento se debe retrasar 1-2 semanas hasta que exista una recuperación completa de estos efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Se debe aplicar una reducción del 15 al 20 % en la dosis de Irinotecán Sandoz y/o 5FU, en caso de:

-    toxicidad hematológica (neutropenia grado 4), neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4),

-    toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Las recomendaciones para la modificación de la dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con irinotecán se deben seguir conforme a la ficha técnica de este medicamento.

Ver la ficha técnica de bevacizumab para las modificaciones de dosis de bevacizumab cuando se administra en combinación con Irinotecán Sandoz /5FU/AF.

En terapia combinada con capecitabina en pacientes de 65 años o mayores, se recomienda la reducción de la dosis de inicio de capecitabina a 800 mg/m² dos veces al día de acuerdo con la ficha

técnica de capecitabina. La recomendación de la dosis en terapia combinada también se refleja en la ficha técnica de capecitabina.

Duración del tratamiento

El tratamiento con Irinotecan Sandoz se debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

Monoterapia: En pacientes con niveles de bilirrubina en sangre hasta 3 veces el límite superior del rango normal (LSN) con un estado general de la OMS <2, se debedeterminar la dosis inicial de irinotecán en función del nivel plasmático de bilirrubina. En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Por lo que, en este grupo de población se deben realizar semanalmente recuentos hematológicos completos.

-    En pacientes con un nivel de bilirrubina superior a 1,5 veces el LSN, la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/ m².

-    En pacientes con un nivel de bilirrubina de entre 1,5 a 3 veces el LSN, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/ m².

-    Pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior del rango normal (LSN), no deben ser tratados con irinotecán (ver sección 4.3 y sección 4.4).

No existen datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con Irinotecán Sandoz en terapia combinada.

Pacientes con insuficiencia renal

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de pacientes (ver sección 4.4 y sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más estrecha (ver sección 4.4).

Niños

Irinotecán no se debe utilizar en niños.

Método de administración

Irinotecán es citotóxico; para la información sobre la dilución y especiales precauciones de eliminación y otras manipulaciones, ver sección 6.6.

Irinotecán Sandoz se debe administrar como bolo intravenoso o perfusión intravenosa con una duración no inferior a 30 minutos y no superior a 90 minutos.

Duración del tratamiento

El tratamiento con Irinotecán Sandoz debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

4.3.    Contraindicaciones

-    Enfermedad crónica inflamatoria intestinal con o sin obstrucción intestinal (ver sección 4.4).

-    Historial de reacción de hipersensibilidad grave a irinotecán o a alguno de los excipientes.

-    Embarazo y lactancia (ver sección 4.4 y sección 4.6);

-    Bilirrubina > 3 veces el LSN (ver sección 4.4).

-    Insuficiencia grave de la médula ósea.

-    Estado general de la O.M.S. > 2.

-    Uso concomitante de Hierba de San Juan (ver sección 4.5).

-    Para contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab o capecitabina, ver la ficha técnica estos medicamentos.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, Irinotecán Sandoz se prescribirá en los siguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:

-    en pacientes que presenten algún factor de riesgo, en especial aquellos con un estado general de la O.M.S. = 2,

-    en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra Irinotecán Sandoz en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, se puede considerar la pauta semanal (ver sección 5.1) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presenten un particular riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, es decir, diarrea que puede aparecer más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue cinco días después de la perfusión de Irinotecán Sandoz. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico de la aparición de la diarrea y comenzar el tratamiento adecuado inmediatamente.

Los pacientes con un riesgo superior de diarrea son aquellos que han sido previamente tratados con radioterapia abdominal/pélvica, pacientes con hiperleucocitosis basal, pacientes con estado general >2 y mujeres. Si no se trata de forma adecuada, la diarrea puede ser mortal, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y se debe iniciar inmediatamente un tratamiento antidiarreico

adecuado. El tratamiento antidiarreico se prescribirá en el hospital en el que se haya administrado Irinotecán Sandoz. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le haya administrado Irinotecán Sandoz, de la aparición de dicha diarrea.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una toma inicial de 4 mg, seguida por 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento se debe continuar durante 12 horas después de la última deposición líquida y no se debe modificar. Loperamida no se deberá administrar a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Además del tratamiento antidiarreico, si la diarrea está asociada a neutropenia grave (recuento de neutrófilos<500 células/mm³), se debe administrar de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos:

-    Diarrea asociada con fiebre.

-    Diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).

-    Diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos anteriores.

En los pacientes que presentan una diarrea grave, se recomienda una reducción de la dosis para los siguientes ciclos (ver sección 4.2).

Hematología

Durante el tratamiento con Irinotecán Sandoz, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de neutropenia y de la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura >38°C y recuento de neutrófilos <1.000 células/mm³) debe ser urgentemente tratada en un hospital, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes con acontecimientos adversos graves de tipo hematológico, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En pacientes con diarrea grave, se debe realizar un recuento hematológico completo.

Pacientes con insuficiencia hepática

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, debe realizarse un control de la función hepática.

Se debe realizar una monitorización semanal de los recuentos hemáticos completos en pacientes con niveles de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal, ya que estos pacientes tienen un aclaramiento reducido de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, un riesgo incrementado

de hematotoxicidad. Irinotecán no se debe administrar a pacientes que presenten un valor de bilirrubina de más de 3 veces el límite superior del rango normal, (ver sección 4.3).

Náuseas y vómitos

Antes de cada tratamiento con Irinotecán Sandoz, se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos. Los pacientes con vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados tan pronto como sea posible.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo (diarrea precoz y ciertos síntomas como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis e hipersalivación), conviene administrar sulfato de atropina (250 microgramos por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8). Debe tenerse precaución en pacientes con asma. Si el paciente experimenta un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las siguientes dosis de Irinotecán Sandoz.

Trastornos respiratorios

Es poco común la aparición de enfermedad pulmonar intersticial con el desarrollo de infiltrados pulmonares durante el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos pneumotóxicos, radioterapia y de factores de crecimiento. Los pacientes expuestos a factores de riesgo se deberán controlar cuidadosamente por si aparecen síntomas respiratorios, antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Pacientes de edad avanzada

El tratamiento con irinotecán debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas, en particular la función hepática (ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver sección 4.2 y sección 5.2).

Pacientes con actividad reducida de uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT)

Una vía metabólica para inactivar el metabolito activo de irinotecán SN-38, es la glucuronidación al glucurónido inactivo SN-38    (SN-38G) mediante la enzima uridin difosfato-

glucuronosiltransferasa1A1 (UGT1A1). En ciertos individuos, está reducida la actividad de la UGT1A1 por el polimorfismo de UGT1A1*28 o la deficiencia congénita de UGT1A1 (síndrome tipo 1 y tipo 2 de Crigler-Najjar). Los datos obtenidos de un metaanálisis indican que los sujetos que son homocigóticos para el alelo UGT1A1*28 tienen un riesgo aumentado de toxicidad hematológica (grado III-IV) cuando se administra irinotecán a dosis moderadas o altas (>150 mg/m²). No se puede excluir la relación entre el genotipo UGT1A1 y la ocurrencia de diarrea inducida por irinotecán.

Se debe aplicar la rutina de inicio de dosis cuando se administra irinotecán 20 mg/ml a pacientes de los que se sabe son homocigóticos para el polimorfismo UGT1A1*28. Sin embargo, deben controlarse cuidadosamente los individuos de los que se sabe son homocigóticos para UGT1A1*28, en base a la relación entre el genotipo y la toxicidad hematológica. En caso de ocurrir al inicio del tratamiento una toxicidad hematológica inaceptable, debe considerarse el proporcionar una reducción de la dosis a este tipo de pacientes. Se desconoce la exacta reducción de la dosis en esta población de pacientes, por lo que las paulatinas modificaciones en las dosis se harán en base a la tolerancia de cada paciente al tratamiento.

Otros

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente está “libre de sodio”.

Raramente, se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o colapso circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Los hombres y mujeres en edad de procrear deben tomar medidas anticonceptivas durante, y al menos hasta tres meses después, de la finalización del tratamiento (ver sección 4.6).

La administración concomitante de irinotecán con inhibidores fuertes (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) del CYP3A4, puede alterar el metabolismo de irinotecán, por lo que se debe evitar la administración conjunta (ver sección 4.5).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. Irinotecán es un anticolinesterásico, y los medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de medicamentos no despolarizantes.

Algunos estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (p.ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una reducción de la exposición a irinotecán N-38 y SN-38 glucurónido y una reducción de sus efectos farmacodinámicos. Los efectos de tales medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de ketoconazol dio como resultado una disminución del AUC de APC del 87% y un aumento del AUC de SN-38 del 109% en comparación con irinotecán administrado solo.

Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos que inhiben (p.ej., ketoconazol) o inducen (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) el metabolismo de medicamentos por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor /inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse (ver sección 4.4).

En un pequeño estudio farmacocinético (n=5), en el que se administró conjuntamente irinotecán 350 mg/m² con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se observó un descenso de un 42% en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán, SN-38. Los preparados de Hierba de San Juan descienden los niveles plasmáticos del SN-38. Consecuentemente, los preparados de Hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecán (ver sección 4.3).

La administración concomitante de 5-fluorouracilo/ácido folínico en régimen combinado no cambia la farmacocinética de irinotecán.

No existe ninguna evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa.

En un estudio, las concentraciones de irinotecán fueron similares en pacientes que reciben irinotecán/5FU/AF solo y en combinación con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones de SN-38, metabolito activo de Irinotecán Sandoz, en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 estuvieron una media del 33% más alta en pacientes que recibieron irinotecán/5FU/AF en combinación con bevacizumab en comparación con irinotecán/5FU/AF solo. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y a que el muestreo fue limitado, no se sabe si el aumento en los niveles de SN-38 observados fue debido a bevacizumab. Se observó un pequeño incremento en la incidencia de reacciones adversas como diarrea y leucopenia. Fue necesario hacer más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes que recibieron irinotecán /5FU/AF en combinación con bevacizumab.

A los pacientes que desarrollen diarrea grave, leucopenia o neutropenia con la combinación de bevacizumab e irinotecán, se les debe modificar la dosis según lo especificado en la sección 4.2.

4.6.    Embarazo y lactancia Embarazo

No hay información sobre la utilización de irinotecán en mujeres embarazadas.

Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y el conejo. En consecuencia, irinotecán no se debe administrar en el embarazo (ver sección 4.3 y sección 4.4).

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción

A las mujeres en edad fértil que sean tratadas con Irinotecán Sandoz se les debe aconsejar evitar el embarazo y que informen inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar. Tanto las mujeres, como los hombres en edad fértil deberían utilizar métodos anticonceptivos durante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento.

Lactancia

Se ha detectado ¹⁴C-Irinotecán en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si irinotecán es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes (ver sección 4.3).

4.7.    Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de Irinotecán Sandoz, siendo aconsejable no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren a irinotecán. No existe evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales comunicadas fueron las esperadas con cetuximab

(tales como rash acneiforme 88%). Para la información de las reacciones adversas de irinotecán en combinación con cetuximab, ver la ficha técnica de cetuximab.

Para la información acerca de las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, ver la ficha técnica de bevacizumab.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina, en combinación con irinotecán, además de las observadas en monoterapia con capecitabina o las vistas en un intervalo de frecuencia más alta en comparación con la monoterapia con capecitabina incluyen: muy frecuentes, reacciones adversas de todos los grados: trombosis/embolia; Frecuentes, reacciones adversas de todos los grados: hipersensibilidad, isquemia/infarto cardiaco; Frecuentes, reacciones adversas de grado 3 y 4: neutropenia febril. Para mayor información relacionada con los efectos adversos de capecitabina, lea la ficha técnica de capecitabina.

Las reacciones adversas de grado 3 y grado 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las observadas en monoterapia con capecitabina o las vistas en un intervalo de frecuencia más alta en comparación con la monoterapia con capecitabina incluyen: Frecuentes, reacciones adversas de grado 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión e isquemia/infarto cardiaco. Para mayor información relacionada con los efectos adversos de capecitabina y bevacizumab, lea la ficha técnica de capecitabina y la ficha técnica de bevacizumab.

Las siguientes reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán han sido analizadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m² en monoterapia, y en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m².

Los efectos adversos más frecuentes son la diarrea temprana y tardía, neutropenia, anemia, trombocitopenia, alopecia y fiebre en ausencia de infección.

La toxicidad limitante para la dosis y los efectos adversos graves que requieren asistencia médica inmediata son la diarrea temprana y tardía, la cual puede ser grave y resistente, neutropenia, náuseas y/o vómitos y dificultades respiratorias.

Estimación de frecuencia: Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (>1/100 a <1/10); Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100); Raros (>1/10.000 a <1/1.000); Muy raros (<1/10.000)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: En pacientes con sepsis, se han observado raramente casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiovascular.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis.

La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.

En monoterapia:

Muy frecuentes: se observó neutropenia en el 78,7% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500/mm³) en el 22,6% de los pacientes. En el 18% de los ciclos de tratamiento

evaluables, se detectó un recuento de neutrófílos inferior a 1.000 /mm³ incluyendo un 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 /mm³. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <80 g/l y 0,9% con hemoglobina <65 g/l).

Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 10,3% de los pacientes y el 2,5% de los ciclos.

Frecuentes: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos de tratamiento.

Los episodios infecciosos se asociaron con la neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes y en el 1,1 % de los ciclos de tratamiento, desencadenándose la muerte en 2 casos. Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm³) en 7,4% de los pacientes y en 1,8% de los ciclos de tratamiento incluyendo recuentos de plaquetas < 50.000/mm³ en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de los ciclos de tratamiento. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en 22 días.

En terapia combinada

Muy frecuente: Se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500/mm³) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3% tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm³ incluyendo un 2,7% con un recuento de neutrófilos <500 /mm³. La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.

Se comunicaron casos de anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 80 g/l).

Se ha observado trombocitopenia (< 100.000/mm³) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% de los ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopenia grave (<50.000/mm³).

Frecuentes: Se notificaron casos de fiebre con neutropenia grave en un 3,4% de los pacientes y en un 0,9% de los ciclos de tratamiento.

Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5 % de los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 1 caso.

Muy raros: Se ha informado en la experiencia postcomercialización de un caso de trombocitopenia periférica asociada con formación de anticuerpos antiplaquetarios.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacciones alérgicas leves.

Raros: reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raros: trastornos transitorios del habla asociados con la perfusión de irinotecán.

Trastornos cardiacos

Raros: hipertensión durante la perfusión o después de ésta.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: enfermedad pulmonar intersticial, la cual aparece como infiltrados pulmonares.

ÍTTI

Se han observado síntomas iniciales como disnea (ver sección 4.4).

Trastornos gastrointestinales

Diarrea tardía

La diarrea (sobrevenida más de 24 horas después de la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecán concentrado para solución para perfusión.

En monoterapia:

Muy frecuentes: La diarrea grave apareció en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 14 % de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de 5 días.

En terapia combinada:

Muy frecuentes: la diarrea grave apareció en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 3,9% de los ciclos de tratamiento evaluables se produjo diarrea grave.

Poco frecuentes: Se han notificado casos de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y vómitos En monoterapia

Muy frecuentes: las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de pacientes tratados con antieméticos.

En terapia combinada

Frecuentes: se observó una menor incidencia de náuseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de los pacientes respectivamente).

Deshidratación

Frecuentes: episodios de deshidratación asociados a diarrea y/o vómitos.

Poco frecuentes: se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiaco o vascular en pacientes deshidratados en asociación con diarreas y/o vómitos.

Otros trastornos gastrointestinales

Frecuentes: se ha observado estreñimiento relacionado con irinotecán y/o el uso de loperamida, compartido entre:

-    monoterapia: en menos del 10% de los pacientes.

-    terapia combinada: 3,4 % de los pacientes.

Poco frecuentes: obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal.

Raros: colitis, incluyendo apendicitis, colitis ulcerativa e isquémica y perforación intestinal.

Algunos casos de pancreatitis sintomática o asintomática se han asociado al tratamiento con irinotecán.

Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia reversible.

Poco frecuentes: reacciones cutáneas leves.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Fiebre en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 12% de los pacientes tratados con monoterapia.

Frecuentes: Se ha observado síndrome colinérgico agudo grave en el 9% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomas principales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, en las 24 horas siguientes a la perfusión de hidrocloruro de Irinotecán Sandoz. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados con monoterapia y en 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.

Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada.

Poco frecuentes: se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de la perfusión.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raros: Al inicio del tratamiento, se han descrito efectos como contracción muscular, calambres y parestesia.

Exploraciones complementarias

Muy frecuentes: En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observaron, respectivamente, en el 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva.

Frecuentes: en monoterapia, se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en un 9,2%, 8,1% y 1,8% respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se han detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes. En terapia de combinación, se observó grado 3 transitorio en los niveles séricos de bilirrubina en el 1% de los pacientes. No se ha observado grado 4.

Raros: hipocalemia e hiponatremia los cuáles se asocian principalmente a las diarreas y a los vómitos. Muy raros: aumento de amilasa y/o lipasa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación: Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Existen informes de sobredosis, a dosis de hasta aproximadamente dos veces superior a la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Se debe iniciar un tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación producida por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos; código ATC: L01XX19.

Datos experimentales

Irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Se trata de un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que irinotecán sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecán o SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.

In vitro, irinotecán y SN-38 no son reconocidos por la glicoproteina-P (MDR), e irinotecán ejerce una actividad citotóxica frente a líneas celulares resistentes a doxorubicina y vinblastina.

Por otra parte, irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral in vivo frente a modelos tumorales murinos (adenocarcinoma ductal pancreático P03, adenocarcinoma mamario MA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y frente a xenógrafos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario MX- 1, adenocarcinomas gástricos ST- 15 y SC- 16). Irinotecán es también activo frente a tumores que expresan la glicoproteína P (MDR) (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorubicina).

Sin embargo, el principal efecto farmacológico de irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

En terapia combinada para el tratamiento de primera línea en carcinoma metastásico colorrectal

En terapia combinada con Ácido Fólico y 5-Fluoruracilo

Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes con carcinoma metastásico colorrectal, recibiendo el tratamiento de primera elección, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2) o bien con el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m² de irinotecán una vez cada 2 semanas fue seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400

ÍTTI

mg/m² en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 22 horas).

En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo fueron administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m² fue seguida por una perfusión de ácido folínico (500 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m² durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, la eficacia de irinotecán se evaluó en 198 pacientes:

	Regímenes combinados (n=198)			Régimen semanal (n=50)			Régimen cada 2 semanas (n=148)
	Irinotecán +5FU/AF		5FU/AF	Irinotecán +5FU/AF		5FU/AF	Irinotecán +5FU/AF	5FU/AF
Tasa de respuesta (%)	40,8*)		23,1*)	51,2*)		28,6*)	37,5*)	21,6*)
Valores de p	p<0,001			p=0,045			p=0,005
Mediana del tiempo a la progresión (meses)	6,7		4,4	7,2		6,5	6,5	3,7
Valores de p	p<0,001			NS			p=0,001
Mediana de duración de la respuesta (meses)	9,3	8,8		8,9	6,7		9,3	9,5
Valores de p	NS			p=0,043			NS
Mediana de la duración de la respuesta y estabilización (meses)	8,6		6,2	8,3		6,7	8,5	5,6
Valores de p	p<0,001			NS			p=0,003
Mediana del tiempo al fracaso del tratamiento (meses)	5,3		3,8	5,4		5,0	5,1	3,0
Valores de p	p=0,0014			NS			p<0,001
Mediana de la supervivencia (meses)	16,8		14,0	19,2		14,1	15,6	13,0
Valores de p	p=0,028			NS			p=0,041

5FU: 5-fluorouracilo,

AF: ácido folínico,

NS: no significativo,

*): Análisis de población por protocolo

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 25,6% en los pacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm³) fue del 5,8% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y 2,4% en los pacientes tratados solo con 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro definitivo fue significativamente más larga en el grupo que recibieron irinotecán en combinación con 5FU/AF que en el grupo que recibieron solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con irinotecán, el tiempo hasta un deterioro definitivo fue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus de salud global/calidad de vida en el grupo de irinotecán combinado aunque no significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de irinotecán en tratamiento de combinación sin afectar a la calidad de vida.

En terapia combinada con bevacizumab

Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado, doble ciego, que evaluó bevacizumab en combinación con irinotecán /5FU/AF como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico colorrectal (Estudio AVF2107g). Añadir bevacizumab a la combinación de irinotecán/5FU/AF dio como resultado un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se evidenció en todos los subgrupos de pacientes preespecificados, incluyendo los definidos por edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos involucrados y duración de la enfermedad metastásica. Ver también la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficacia del estudio AVF2 1 07g se resumen en la tabla siguiente:

	AVF2107g
	Brazo 1 irinotecán /5FU/FA + Placebo	Brazo 2 irinotecán /5FU/FA + Avastina
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana del tiempo (meses)	15,6	20,3
Intervalo de Confianza 95%	14,29 - 16.99	18,46 - 24,18
Relación de riesgob		0,660
Valor de p		0,00004
Supervivencia sin progresión
Mediana del tiempo (meses)	6,2	10,6
Relación de riesgo		0,54
Valor de p		-0,0001
Tasa de respuesta total
Tasa (%)	34,8	44,8

nn

IC 95%	30,2 - 39,6	39,9 - 49,8
Valor de p		0,003 6
Duración de la respuesta
Mediana del tiempo (meses)	7,1	10,4
Percentil 25-75 (meses)	4,7 - 11,8	6,7 - 15,0

^a 5 mg/kg cada 2 semanas. ^b relativo al grupo de control.

En terapia combinada con cetuximab

EMR 62 202-013: Este estudio aleatorizado comparó pacientes con carcinoma metastásico colorrectal que no habían recibido un tratamiento previo para enfermedades metastásicas con pacientes con terapia combinada de cetuximab e irinotecán más perfusión de Ácido 5-fluoruracil/folínico (5-FU/FA) (599 pacientes) y con pacientes con monoterapia (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumor tipo KRAS no mutado comparado con la población de pacientes evaluada para KRAS comprende un 64%.

Los resultados de eficacia del estudio se resumen en la tabla siguiente:

	Población total		Población KRAS no mutado
Variable/Estadístico	Cetuximab más FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab más FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95%CI)	46,9 (42,9-51,0)	38,7 (34,8-42,8)	59,3 (51,6-66,7)	43,2 (35,8-50,9)
valor-p	0,0038		0,0025
PFS
Ratio Hazard (95% CI)	0,85 (0,726-0,998)		0,68 (0,501-0,934)
Valor-p	0,0479		0,0167

CI = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecán más infusión 5-FU/FA, ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial, PFS =supervivencia sin progresión.

En terapia combinada con capecitabina

Los datos obtenidos de un estudio clínico de Fase III (CAIRO) aleatorizado y controlado apoyan el uso de capecitabina a dosis iniciales de 1000 mg/m² durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer metastásico colorrectal. Se administró aleatoriamente a 820 pacientes el tratamiento secuencial (n=410) o el tratamiento combinado (n=410). El tratamiento secuencial consistía en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 14 días), irinotecán como tratamiento de segunda línea (350 mg/m² el primer día) y un tratamiento de tercera línea de oxaliplatino (130 mg/m² el primer día) en combinación con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días). El tratamiento combinado consistía en un tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m² el primer día) (XELIRI) y de segunda línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) además oxaliplatino (130 mg/m² el primer día). Todos los ciclos de tratamiento fueron administrados en intervalos de 3

semanas. En el tratamiento de primera línea la mediana del tiempo para la supervivencia libre de progresión en la intención de tratar a la población fue de 5,8 meses (95 % CI; 5,1 -6,2 meses) en monoterapia con capecitabina y 7,8 meses (95 % CI; 7,0-8,3 meses) para XELIRI (p=0,0002).

Los datos obtenidos de un análisis interno, de un estudio clínico de Fase II (AIO KRK 0604) multicentro, aleatorizado y controlado apoyan el uso de capecitabina a dosis iniciales de 800 mg/m² durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab en tratamiento de primera línea con pacientes con cáncer metastásico colorrectal. 115 pacientes fueron tratados aleatoriamente con capecitabina combinada con irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² dos veces por semana durante 2 semanas, seguido de un periodo de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m² en una perfusión de 30 minutos el primer día cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en una perfusión de 30-90 minutos el primer día cada 3 semanas). La supervivencia sin progresión a los 6 meses en la intención de tratar a la población fue del 80% (XELIRI y bevacizumab) versus el 74% (XELOX y bevacizumab). EL ratio de respuesta total (respuesta completa y respuesta parcial) fue del 45% (XELOX y bevacizumab) versus el 47% (XELIRI y bevacizumab).

En monoterapia para tratamiento de segunda línea de carcinoma metastásico colorrectal

En más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que había fracasado un régimen previo con 5FU, se realizaron ensayos clínicos en fase II/III. La eficacia de irinotecán se evaluó en 765 pacientes con progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento con 5FU en el momento de entrada en el estudio.

	Fase III
	Irinotecán frente a la terapia de apoyo			Irinotecán frente a 5FU
	Irinotecán n = 183	Terapia de apoyo n = 90	Valor p	Irinotecán n = 127	5FU n = 129	Valor p
Supervivencia a los 6 meses sin progresión (%)	NA	NA		33,5*)	26,7	p=0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2*)	13,8	p=0,0001	44,8*)	32,4	p=0,0351
Mediana de la supervivencia (meses)	9,2*)	6,5	p=0,0001	10,8*)	8,5	p=0,0351

NA: No Aplicable

*): Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal de una dosis de 125 mg/m² administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fueron de 17 semanas y la mediana de supervivencia 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193

pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m², comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada con cetuximab tras el fallo de la terapia citotóxica incluyendo irinotecán

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán se ha estudiado en dos ensayos clínicos.

En un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión EGFR en los que ha fracasado recientemente un tratamiento que incluía irinotecán, y que tuvieron un estado general de al menos 60 en la escala de Karnofsky mínimo de 60, aunque la mayoría de ellos tuvieran un índice Kamofsky >80, recibieron el tratamiento combinado.

EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con la monoterapia de cetuximab (111 pacientes).

IMCL CP02-9923: Este estudio abierto, de un solo brazo investigó la terapia combinada en 138 pacientes.

Los datos de eficacia de estos estudios se resumen en la tabla siguiente:

Estudio	N	ORR		DCR		PFS (meses)		OS (meses)
		n (%)	95%CI	n (%)	95%CI	Mediana	95%CI	Mediana	95%CI
Cetuximab + irinotecán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
IMCL CP02- 9923	138	21 (15,2)	9,7, 22,3	84 (60,9)	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9, 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1

CI = intervalo de confianza, DCR = Tasa del control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas), ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = tiempo total de supervivencia, PFS = supervivencia sin progresión.

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de la monoterapia de cetuximab, en tasa de respuesta objetiva, tasa del control de la enfermedad y supervivencia sin progresión. En el ensayo aleatorizado, no se demostraron efectos sobre la supervivencia global (razón de riesgos, HR: 0,91; p = 0,48).

Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos

La intensidad de los efectos tóxicos más frecuentes registrados durante el tratamiento con irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) están relacionados con la exposición al fármaco y al metabolito SN-38 (AUC). En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la

intensidad de la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o intensidad de la diarrea, y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En un estudio de fase I en 60 pacientes con una pauta de administración de perfusión intravenosa de 30 minutos de 100 a 750 mg/m² cada tres semanas, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. El aclaramiento plasmático alcanzó una media de 15 L/h/m² y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vdss): 157 L/m². La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida de la fase terminal fue de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica con una semivida de eliminación en la fase terminal de 13,8 horas. El pico de concentraciones plasmáticas medias del irinotecán y el SN-38, obtenidas al final de la perfusión con la dosis recomendada de 350 mg/m², fueron de 7,7 pg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores de la media de las áreas bajo la curva (AUC) fueron 34 pg.h/ml y 451 ng.h/ml, respectivamente. Se observó generalmente una amplia variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos con el SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de la población de irinotecán, en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con varios regímenes y a diferentes dosificaciones en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tri-compartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición a irinotecán (CPT-11) y SN-38 se incrementa proporcionalmente con la dosis administrada de CPT-11; sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos previos y de las pautas de administración.

La unión, in vitro, a proteínas plasmáticas del irinotecán y el SN-38 fueron aproximadamente del 65% y 95%, respectivamente.

Estudios metabólicos y de balance de masas efectuados con fármaco marcado con C-14 han demostrado que más del 50% de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina de forma inalterada, 33% en heces, principalmente a través de la bilis y un 22% por vía urinaria.

Existen dos vías metabólicas. Cada una de ellas se corresponde aproximadamente con un 12% de la dosis:

-    hidrólisis mediada por la carboxilesterasa para activar el metabolito SN-38. El SN-38 se elimina principalmente por glucuronidación, y posteriormente por excreción renal o biliar (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónido sea seguidamente hidrolizado en el intestino,

-    oxidación promovida por los enzimas del citocromo P450 3A resultando en una apertura del anillo externo de la piperidina con formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC) y un derivado amina primario (NPC) (ver sección 4.5).

En plasma el compuesto mayoritario es el irinotecán inalterado, seguido por APC, SN-38-glucurónido y SN-38. Sólo SN-38 ha demostrado efecto citotóxico.

El aclaramiento de irinotecán disminuye en aproximadamente un 40 % en pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 a 3 veces por encima del límite superior del rango normal. En estos pacientes una dosis de irinotecán de 200 mg/m² lleva a una exposición del medicamento en el plasma comparable a la observada a 350 mg/m² en pacientes con cáncer con parámetros hepáticos normales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Irinotecán y SN-38 han demostrado ser mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células CHO, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.

Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún potencial mutagénico.

En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas a la dosis máxima de 150 mg/m² (inferior a la mitad de la dosis humana recomendada), no se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento.

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y es reversible.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Sorbitol (E420)

Ácido láctico

Hidróxido de sodio (para el ajuste de pH a 3.5)

Agua para preparaciones inyectables

6.2.    Incompatibilidades

Irinotecán Sandoz no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3.    Período de validez

Antes de la apertura:

3 años.

Después de la apertura:

Se debe utilizar inmediatamente el contenido del vial tras su apertura.

Después de la dilución:

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debería emplearse inmediatamente. Si no es así, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso serán responsabilidad del usuario, y normalmente no deberían sobrepasar 24 horas de 2 a 8° C, a menos que la dilución se lleve a cabo en un lugar controlado y con condiciones asépticas validadas.

Se ha demostrado la estabilidad física y química del uso del como a temperatura ambiente (20-25°C) protegido de la luz y luz.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la sección 6.3.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio de clase I con tapón de goma (tapón de goma de bromobutilo recubierto de fluorobutilo) con o sin cubierta protectora de plástico (Onco-Safe). “Onco-Safe” no entra en contacto con el medicamento y proporciona una protección adicional en el transporte, lo que aumenta la seguridad para el personal médico y farmacéutico.

Los viales se sellan con una cápsula de sellado de aluminio.

Tamaños de envases:

40 mg/2 ml: 1 vial, 5 viales, 10 viales 100 mg/5 ml: 1 vial, 5 viales, 10 viales 150 mg/7,5 ml: 1 vial, 5 viales, 10 viales 300 mg/15 ml: 1 vial 500 mg/25 ml: 1 vial

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Manipulado

Como con otros agentes antineoplásicos, Irinotecán Sandoz debe ser preparado y manipulado con precaución.

La dilución se debe realizar bajo condiciones asépticas por personal formado en el área designada para llevarla a cabo. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con la piel y las membranas mucosas.

Instrucciones para la dilución

Irinotecán Sandoz concentrado para solución para perfusión se administra como perfusión intravenosa únicamente después de su dilución previa a la administración con los diluyentes recomendados: solución de cloruro de sodio para perfusión al 0,9% o solución de glucosa para perfusión al 5%. Extraer de forma aséptica la cantidad necesaria de Irinotecán Sandoz concentrado para solución del vial con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa de perfusión de 250 ml o en un frasco de perfusión. La solución debe ser cuidadosamente mezclada mediante rotación manual.

Si se observa cualquier precipitado en los viales o tras la reconstitución, debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para eliminación de agentes citotóxicos.

Precauciones para la preparación de la solución para perfusión de Irinotecán Sandoz

1.    Se debe preparar en una cabina de protección y llevar guantes y bata de protección. Si no hay disponible una cabina de protección, se debe utilizar mascarilla y gafas.

2.    Los envases abiertos, como los viales y frascos de perfusión y las cánulas, jeringas, catéteres, tubos usados y residuos de los citostáticos se deben considerar como residuos peligrosos y se deben eliminar según los procedimientos locales para la manipulación de RESIDUOS PELIGROSOS.

3.    Seguir las siguientes instrucciones en caso de derrame:

- Se debe llevar ropa protectora.

-    Recoger los cristales y tirarlos al contenedor de RESIDUOS PELIGROSOS.

-    Lavar adecuadamente las superficies contaminadas con gran cantidad de agua fría.

-    Las superficies lavadas deben secarse completamente y los materiales utilizados para limpiar se deben eliminar como RESIDUO PELIGROSO.

4.    En caso de que irinotecán entre en contacto con la piel, aclarar inmediatamente la zona con gran cantidad de agua y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las membranas mucosas, lavar el área con abundante cantidad de agua. Si tiene alguna molestia, consulte con su médico.

5.    En caso de que irinotecán entre en contacto con los ojos, lávelos con gran cantidad de agua. Contacte inmediatamente con un oftalmólogo.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con irinotecán, se realizará de acuerdo con la normativa local para medicamentos citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor, n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N° Reg. AEMPS: 70.936

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio de 2010

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Marzo 2014