Irinotecan Medac 20 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Irinotecan medac 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un mililitro del concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecan trihidrato, equivalente a 17,33 mg de irinotecan.
Cada vial de 2 ml contiene 40 mg de hidrocloruro de irinotecan trihidrato (40 mg/2 ml).
Cada vial de 5 ml contiene 100 mg de hidrocloruro de irinotecan trihidrato (100 mg/5 ml).
Cada vial de 15 ml contiene 300 mg de hidrocloruro de irinotecan trihidrato (300 mg/15 ml).
Excipientes: cada ml contiene 45 mg de sorbitol (E420) y menos de 1 mmol (23 mg) de sodio..
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente de color amarillo.
pH 3,0 - 3,8
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Irinotecan medac está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado
• como agente único en pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido con 5-fluorouracilo.
• en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.
Irinotecan medac en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), tras el fracaso de la terapia citotóxica con inclusión de irinotecan.
Irinotecan medac en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
4.2 Posología y forma de administración
Únicamente para adultos. Tras la dilución, la solución de irinotecan para perfusión deberá administrarse en una vena central o periférica.
Correo electrónicoI
C/ CAMPEZO, 1 - EDIFICIO 8 28022 MADRID
Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)
Dosis recomendada
En monoterapia (para pacientes con tratamiento previo)
La dosis recomendada de irinotecan es de 350 mg/m2, administrada en forma de perfusión intravenosa durante un periodo de 30 a 90 minutos cada 3 semanas (ver las secciones 4.4 y 6.6).
En terapia combinada (para pacientes sin tratamiento previo)
Se ha evaluado la seguridad y eficacia del irinotecan en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (FA) con la siguiente pauta (ver la sección 5.1).
Irinotecan más 5-FU/FA en una pauta de administración cada 2 semanas:
La dosis recomendada de irinotecan es de 180 mg/m2, administrada una vez cada 2 semanas en forma de perfusión intravenosa durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguida por una perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.
Para la posología y forma de administración concomitante de cetuximab, consultar la ficha técnica de este medicamento. Normalmente, se utiliza la misma dosis de irinotecan administrada en los últimos ciclos del anterior régimen con irinotecan. No deberá administrarse irinotecan hasta que no haya transcurrido como mínimo 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.
Para la posología y forma de administración concomitante de bevacizumab, consultar la ficha técnica de dicho medicamento.
Ajustes de la dosis
El irinotecan deberá ser administrado tras una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos hasta el grado 0 o 1 de la calificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), y una vez que se haya resuelto por completo la diarrea relacionada con el tratamiento.
Al inicio de una siguiente perfusión del tratamiento, la dosis de irinotecan, y de 5-FU cuando proceda, deberá disminuirse conforme al peor grado de acontecimientos adversos observados en la perfusión anterior. Deberá demorarse la terapia por 1 - 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.
Con los siguientes acontecimientos adversos deberá aplicarse una reducción de dosis del 15 - 20 % para el irinotecan y/o 5-FU cuando corresponda:
• Toxicidad hematológica (neutropenia de grado 4, neutropenia febril [neutropenia de grado 3 - 4 y fiebre de grado 2 - 4], trombocitopenia y leucocitopenia [grado 4]).
• Toxicidad no hematológica (grado 3 - 4).
Se deberán seguir las recomendaciones para las modificaciones de la dosis de cetuximab cuando se lo administra en combinación con irinotecan conforme a la ficha técnica para este medicamento.
Consultar en la ficha técnica del bevacizumab las modificaciones de la dosis de este medicamento cuando se lo administra en combinación con irinotecan/5-FU/FA.
Duración del tratamiento
Se deberá continuar el tratamiento con irinotecan hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad, o se produzca una toxicidad inaceptable.
Poblaciones especiales
Pacientes con deterioro de la función hepática En monoterapia:
Los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal [LSN]) en pacientes con estado funcional OMS < 2, determinarán la dosis inicial de irinotecan. En los pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50 % del valor estándar, disminuye el aclaramiento del irinotecan (ver la sección 5.2), y en consecuencia aumenta el riesgo de hemotoxicidad. Por ello, en esta población de pacientes se deberá realizar una monitorización semanal del hemograma completo.
• En los pacientes con niveles de bilirrubina hasta 1,5 vez el LSN, la dosis recomendada de irinotecan es de 350 mg/m2.
• En los pacientes con niveles de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, la dosis recomendada de irinotecan es de 200 mg/m2.
• Los pacientes cuyo nivel de bilirrubina supera las 3 veces el LSN no deberán recibir tratamiento con irinotecan (ver las secciones 4.3 y 4.4).
No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecan en terapia
combinada.
Pacientes con deterioro de la función renal
No se recomienda el uso de irinotecan en pacientes con deterioro de la función renal, ya que en esta población no se han llevado a cabo estudios (ver las secciones 4.4 y 5.2).
Ancianos
No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. No obstante, en esta población deberá seleccionarse cuidadosamente la dosis, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Esta población requerirá una vigilancia más intensa (ver la sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
• Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/u obstrucción intestinal (ver la sección 4.4).
• Hipersensibilidad grave al hidrocloruro de irinotecan trihidrato o a cualquiera de los excipientes de Irinotecan medac.
• Embarazo y lactancia (ver las secciones 4.4 y 4.6)
• Bilirrubina > 3 veces el LSN (ver la sección 4.4).
• Disfunción grave de la médula ósea.
• Estado funcional OMS > 2.
• Uso concomitante de hierba de San Juan (ver la sección 4.5).
Por otras contraindicaciones del cetuximab o bevacizumab, consultar las fichas técnicas de estos medicamentos.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El uso de irinotecan deberá restringirse a las unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y sólo deberá ser administrado bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia anticancerosa.
Dada la naturaleza e incidencia de acontecimientos adversos, sólo se indicará irinotecan en los siguientes casos, tras haber sopesado los beneficios esperados con respecto a los posibles riesgos terapéuticos:
• En pacientes que presentan un factor de riesgo, en particular aquellos con un estado funcional OMS = 2.
• En los muy raros casos en que se considere improbable que los pacientes observen las recomendaciones relativas al manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado, combinado con una elevada ingesta de líquidos al inicio de la diarrea tardía). Se recomienda una estricta supervisión hospitalaria para dichos pacientes.
Cuando se utiliza irinotecan en monoterapia, por lo general se lo indica con una pauta de administración cada 3 semanas. No obstante, puede considerarse una pauta de administración semanal (ver la sección 5.1) en pacientes que pudieran necesitar un seguimiento más estrecho, o que presentan un riesgo particular de neutropenia grave.
Diarrea tardía
Se debe informar a los pacientes del riesgo de diarrea tardía, es decir la que se presenta más de 24 horas después de la administración de irinotecan y en cualquier momento antes del siguiente ciclo. En monoterapia, la mediana del tiempo de aparición de las primeras deposiciones líquidas fue de 5 días después de la perfusión de irinotecan. Los pacientes deberán informar rápidamente a su médico la aparición de diarrea, e iniciarán una terapia apropiada de inmediato.
Los pacientes con un mayor riesgo de diarrea son los que han sido sometidos previamente a una radioterapia abdominal o pélvica, aquellos con hiperleucocitosis basal, que tienen un estado funcional OMS > 2, y las mujeres. Si no es tratada debidamente, la diarrea puede ser fatal, especialmente si el paciente presenta neutropenia concomitante.
Al aparecer las primeras deposiciones líquidas, el paciente deberá comenzar a beber grandes cantidades de bebidas que contengan electrolitos, y se deberá iniciar de inmediato una terapia antidiarreica adecuada. Este tratamiento antidiarreico será indicado por el departamento donde se haya administrado el irinotecan. Tras ser dados de alta del hospital, los pacientes deberán obtener los fármacos prescritos de modo de que puedan tratar la diarrea tan pronto como se presente. Además, deben informar a su médico o al departamento que administra el irinotecan cuando o en caso de que se presente diarrea.
El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis altas de loperamida (4 mg para la primera toma y a continuación 2 mg cada 2 horas). Esta terapia deberá continuar durante 12 horas después de las últimas deposiciones líquidas, y no debe ser modificada. En ningún caso podrá administrarse loperamida por más de 48 horas consecutivas en estas dosis, debido al riesgo de íleo paralítico, ni por menos de 12 horas.
Además del tratamiento antidiarreico, se deberá administrar con carácter profiláctico un antibiótico de amplio espectro si la diarrea está asociada con neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3).
Además del tratamiento con antibióticos, se recomienda la hospitalización para el manejo de la diarrea en los siguientes casos:
• Diarrea asociada con fiebre
• Diarrea grave (que requiere hidratación por vía intravenosa)
• Diarrea que persiste por más de 48 horas tras la iniciación de la terapia con dosis altas de loperamida
La loperamida no deberá administrarse en forma profiláctica, ni siquiera en los pacientes que hayan experimentado diarrea tardía en ciclos anteriores.
En pacientes que hayan experimentado diarrea grave, se recomienda una reducción de la dosis para los ciclos siguientes (ver la sección 4.2).
Hematología
Durante el tratamiento con irinotecan se recomienda la monitorización semanal del hemograma completo. Los pacientes deberán estar al tanto del riesgo de neutropenia y del significado de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura > 38 °C y recuento de neutrófilos < 1000 células/mm3) deberá ser tratada de urgencia en el hospital con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.
En pacientes que hayan experimentado acontecimientos hematológicos graves, se recomienda una reducción de la dosis para la posterior administración (ver la sección 4.2).
Hay un aumento del riesgo de infecciones y toxicidad hematológica en los pacientes con diarrea grave. En los pacientes con diarrea grave deberán monitorizarse el hemograma completo.
Pacientes con actividad reducida de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT1A1)
La UGT1A1 detoxifica el SN-38 a SN-38 glucurónido. Los individuos con una deficiencia congénita de UGT1A1 (Síndrome de Crigler-Najjar de tipo 1 y tipo 2, o individuos homocigotas para el alelo UGT1A1*28 [Síndrome de Gilbert]) tiene un mayor riesgo de toxicidad por el irinotecan. Para estos pacientes se debe considerar una dosis inicial reducida.
Insuficiencia hepática
Se deberán hacer pruebas de función hepática al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo.
Se deberán monitorizar semanalmente el hemograma completo en los pacientes con niveles de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, debido a la disminución del aclaramiento de irinotecan (ver la sección 5.2), que aumenta así el riesgo de hemotoxicidad en esta población. Para los pacientes con niveles de bilirrubina > 3 veces el LSN ver la sección 4.3.
Náuseas y vómitos
Se recomienda un tratamiento profiláctico con antieméticos antes de cada tratamiento con irinotecan. Las náuseas y vómitos se han comunicado con frecuencia. Los pacientes con vómitos asociados con diarrea tardía deberán ser hospitalizados con la mayor celeridad para recibir tratamiento.
Síndrome colinérgico agudo
Si se presenta síndrome colinérgico agudo (definido como diarrea precoz y otros síntomas diversos tales como sudoración, calambres abdominales, lagrimeo, miosis y hipersalivación), se deberá administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) salvo que esté contraindicado desde el punto de vista clínico (ver la sección 4.8). Se deberán tener precauciones en los pacientes con asma. En pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico agudo y grave, se recomienda el uso profiláctico de sulfato de atropina con las dosis posteriores de irinotecan.
Trastornos respiratorios
La enfermedad pulmonar intersticial que se presenta en forma de infiltrados pulmonares no es frecuente durante la terapia con irinotecan. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser fatal. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial se incluye el uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Se deberá vigilar atentamente a los pacientes con factores de riesgo a fin de detectar síntomas respiratorios antes y durante la terapia con irinotecan.
Ancianos
Debido a la mayor frecuencia en la disminución de las funciones biológicas en los pacientes ancianos, en particular la función hepática, en esta población la selección de dosis con irinotecan deberá ser cuidadosa (ver la sección 4.2).
Pacientes con obstrucción intestinal
No se deberá administrar irinotecan a estos pacientes hasta que no se haya resuelto la obstrucción intestinal (ver la sección 4.3).
Pacientes con deterioro de la función renal
No se han realizado estudios en esta población (ver las secciones 4.2 y 5.2).
Otros
Como este medicamento contiene sorbitol, los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 23 mg (1mmol) de sodio por dosis por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”
Se han observado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia circulatoria en pacientes que habían tenido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.
Se deberán tomar medidas de anticoncepción durante la terapia y como mínimo 3 meses tras la finalización de ésta (ver la sección 4.6).
La administración concomitante de irinotecan con un inhibidor (por ejemplo, ketoconazol) o inductor (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan) potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecan, y debe evitarse (ver la sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No puede descartarse la interacción entre el irinotecan y agentes de bloqueo neuromuscular. Como el irinotecan tiene actividad anticolinesterasa, los efectos de bloqueo neuromuscular del suxametonio pueden prolongarse, y se puede antagonizar el bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes.
Diversos estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos anticonvulsivos inductores de la CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) provoca la reducción de la exposición al irinotecan, SN-38 y SN-38 glucurónido, y la reducción de los efectos farmacodinámicos.
Los efectos de dichos medicamentos anticonvulsivos se vieron reflejados en una reducción del AUC del SN-38 y SN-38 glucurónido en un 50 % o más. Además de la inducción de enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y la mayor excreción biliar pueden jugar un papel en la reducción de la exposición al irinotecan y sus metabolitos.
Un estudio ha demostrado que la administración conjunta de ketoconazol dio lugar a una disminución del AUC del principal metabolito oxidativo APC del 87 %, y a un aumento en el AUC del SN-38 del 109 % en comparación con la administración de irinotecan solo.
Deberán tomarse las precauciones pertinentes en los pacientes que en forma concurrente toman fármacos con efecto conocido de inhibición (por ejemplo ketoconazol) o de inducción (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) del metabolismo del fármaco por la enzima CYP3A4. La administración concurrente de irinotecan con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo del irinotecan, y debe evitarse (ver la sección 4.4).
En un estudio farmacocinético pequeño (n = 5), en el cual se administró irinotecan 350 mg/m2 conjuntamente con hierba de San Juan (Hypericum perforatum) 900 mg, se observó una disminución del 42 % en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo del irinotecan, SN-38. La hierba de San Juan disminuye los niveles plasmáticos de SN-38. Por lo tanto, no debe administrarse hierba de San Juan junto con irinotecan (ver la sección 4.3).
La administración conjunta de 5-fluorouracilo/ácido folínico en el régimen combinado no modifica la farmacocinética del irinotecan.
No hay evidencia alguna de que el cetuximab influya sobre el perfil de seguridad del irinotecan, ni viceversa.
En un estudio, las concentraciones de irinotecan fueron similares en los pacientes que recibían irinotecan/5-FU/FA solo y en combinación con bevacizumab. Se analizaron las concentraciones de SN-38, el metabolito activo del irinotecan, en un subconjunto de pacientes (aproximadamente 30 por
brazo de tratamiento). Las concentraciones de SN-38 fueron en promedio un 33 % mayores en los pacientes que recibían irinotecan/5-FU/FA en combinación con bevacizumab, en comparación con irinotecan/5-FU/FA solo. Debido a la elevada variabilidad entre pacientes y a un muestreo limitado, se desconoce si el aumento observado en los niveles de SN-38 se debió al bevacizumab. Hubo un pequeño aumento en los eventos adversos de diarrea y leucocitopenia. Se comunicaron más reducciones de la dosis de irinotecan en los pacientes que recibían irinotecan/5-FU/FA en combinación con bevacizumab.
A los pacientes que presenten diarrea grave, leucocitopenia o neutropenia con la combinación de bevacizumab e irinotecan se les deberá modificar la dosis según lo especificado en la sección 4.2.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay información sobre la utilización de irinotecan en mujeres embarazadas.
El irinotecan ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en conejos y ratas. Por lo tanto, no debe utilizarse irinotecan durante el embarazo (ver las secciones 4.3 y 4.4).
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad de riesgo de embarazo y los hombres tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante (y hasta 3 meses después de) el tratamiento. Las mujeres deberán informar de inmediato al médico tratante en caso de producirse un embarazo (ver las secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
En ratas en periodo de lactancia, se detectó 14C-irinotecan en la leche. Se desconoce si el irinotecan se excreta en la leche humana. En consecuencia, debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, se deberá interrumpir la lactancia durante el transcurso de la terapia con irinotecan (ver la sección 4.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Se deberá advertir a los pacientes sobre la posibilidad de mareos o deterioro visual que pueden producirse dentro de las 24 horas posteriores a la administración de irinotecan, y se les aconsejará no conducir ni utilizar máquinas si se presentaran estos síntomas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren al irinotecan. No hay evidencia de que el cetuximab influya sobre el perfil de seguridad del irinotecan, ni viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales comunicadas son las que se esperan con este medicamento (tales como erupción cutánea acneiforme 88 %). Por lo tanto, consultar también la ficha técnica del cetuximab.
Para obtener información sobre las reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consultar la ficha técnica de dicho medicamento.
Se han comunicado las siguientes reacciones adversas, consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecan, de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2
en monoterapia, y de 145 pacientes tratados con irinotecan en terapia combinada con 5-FU/FA, en una pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.
Las reacciones adversas limitantes de la dosis de irinotecan más frecuentes (> 1/10) son la diarrea tardía (que se presenta más de 24 horas después de la administración), y trastornos en la sangre, entre los que se incluyen neutropenia, anemia y trombocitopenia.
Frecuentemente se ha observado síndrome colinérgico agudo grave y transitorio. Los principales síntomas se han definido como diarrea precoz, y otros síntomas diversos tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareos, trastornos de la visión, miosis, lagrimeo y aumento de la salivación, que se presentan durante la perfusión con irinotecan concentrado para solución para perfusión, o dentro de las 24 horas siguientes. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (ver la sección 4.4).
Diarrea tardía
En monoterapia:
Se observó diarrea grave en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, en el 14 % se presentó diarrea grave. La mediana del tiempo hasta la aparición de las primeras deposiciones líquidas fue de 5 días después de la perfusión de irinotecan.
En terapia combinada:
Se observó diarrea grave en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el manejo de la diarrea. De los ciclos evaluables, en el 3,9 % se presentó diarrea grave.
Trastornos hematológicos
Neutropenia
La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de tiempo hasta el nadir fue de 8 días, tanto en el uso en monoterapia como en terapia combinada.
En monoterapia:
Se observó neutropenia en el 78,7 % de los pacientes, y fue grave (recuento de neutrófilos
< 500 células/mm3) en el 22,6 % de los pacientes. De los ciclos evaluables, el 18 % tuvo un recuento de neutrófilos < 1000 células/mm3, incluido un 7,6 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3.
La recuperación total por lo general se alcanzó al día 22.
Se comunicó fiebre con neutropenia grave en el 6,2 % de los pacientes, y en el 1,7 % de los ciclos.
Se produjeron episodios infecciosos en alrededor del 10,3 % de los pacientes (2,5 % de los ciclos), que estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de los ciclos), y provocaron la muerte en dos casos.
En terapia combinada:
Se observó neutropenia en el 82,5 % de los pacientes, y fue grave (recuento de neutrófilos
< 500 células/mm3) en el 9,8 % de los pacientes.
De los ciclos evaluables, el 67,3 % tuvo un recuento de neutrófilos < 1000 células/mm3, incluido un 2,7 % con un recuento de neutrófilos < 500 células/mm3.
La recuperación total por lo general se alcanzó dentro de los 7 - 8 días.
Se comunicó fiebre con neutropenia grave en el 3,4 % de los pacientes, y en el 0,9 % de los ciclos.
Se produjeron episodios infecciosos en alrededor del 2 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos), que estuvieron asociados con neutropenia grave en alrededor del 2,1 % de los pacientes (0,5 % de los ciclos), y provocaron la muerte en dos casos.
Anemia
En monoterapia:
Se comunicó anemia en alrededor del 58,7 % de los pacientes (8 % con hemoglobina < 8 g/dl y 0,9 % con hemoglobina < 6,5 g/dl).
En terapia combinada:
Se comunicó anemia en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con hemoglobina < 8 g/dl).
Trombocitopenia En monoterapia:
Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 7,4 % de los pacientes y el 1,8 % de los ciclos, con 0,9 % con plaquetas < 50,000 células/mm3 y 0,2 % de los ciclos.
Casi todos los pacientes mostraron recuperación para el día 22.
En terapia combinada:
Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 32,6 % de los pacientes y el 21,8 % de los ciclos. No se observó trombocitopenia grave (< 50,000 células/mm3).
Se ha comunicado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios en la experiencia post comercialización.
En la tabla siguiente se han resumido las reacciones adversas, con las frecuencias según MedDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Muy frecuentes: > 1/10 Frecuentes: > 1/100 a < 1/10
Poco frecuentes: > 1/1000 a < 1/100 Raras: > 1/10.000 a < 1/1000
Muy raras:
< 1/10.000; frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
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Sistema orgánico | |
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Frecuencia |
Reacciones adversas |
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Trastornos gastrointestinales | |
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Muy frecuentes |
• Diarrea tardía grave • Náuseas y vómitos intensos en caso de monoterapia |
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Sistema orgánico | |
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Frecuencia |
Reacciones adversas |
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Frecuentes |
• Náuseas y vómitos intensos en caso de terapia combinada • Episodios de deshidratación (asociados con diarrea y/o vómitos) • Estreñimiento relacionada con el irinotecan y/o la loperamida |
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Poco frecuentes |
• Colitis pseudomembranosa (se documentó un caso bacteriológicamente: Clostridium difficile) • Insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria a consecuencia de la deshidratación asociada con la diarrea y/o vómitos • Obstrucción intestinal, íleo, hemorragia gastrointestinal |
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Raras |
• Colitis, incluida tiflitis, colitis isquémica y ulcerosa • Perforación intestinal • Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis • Pancreatitis sintomática o asintomática |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
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Muy frecuentes |
• Neutropenia (reversible y no acumulativa) • Anemia • Trombocitopenia en caso de terapia combinada • Episodios infecciosos en caso de monoterapia |
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Frecuentes |
• Neutropenia febril • Episodios infecciosos en caso de terapia combinada • Episodios infecciosos asociados con neutropenia grave que provocaron la muerte en tres casos • Trombocitopenia en caso de monoterapia |
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Muy raras |
• Se ha comunicado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios |
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Trastornos de la |
piel y del tejido subcutáneo |
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Muy frecuentes |
• Alopecia (reversible) |
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Poco frecuentes |
• Reacciones cutáneas leves |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
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Muy frecuentes |
• Fiebre en ausencia de infección, y sin neutropenia grave concomitante en caso de monoterapia |
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Frecuentes |
• Fiebre en ausencia de infección, y sin neutropenia grave concomitante en caso de terapia combinada • Síndrome colinérgico agudo grave y transitorio (los síntomas principales fueron definidos como diarrea precoz y otros síntomas diversos tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareos, deterioro visual, miosis, lagrimeo y aumento de la salivación.) • Astenia |
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Poco frecuentes |
• Reacciones en el lugar de la perfusión |
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Exploraciones complementarias | |
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Muy frecuentes |
• En terapia combinada, se han observado aumentos transitorios en los niveles séricos (grado 1 y 2) de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en ausencia de metástasis hepática progresiva. |
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Sistema orgánico | |
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Frecuencia |
Reacciones adversas |
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Frecuentes |
• En monoterapia, se han observado aumentos transitorios de carácter leve a moderado en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina, en ausencia de metástasis hepática progresiva. • En terapia combinada, niveles séricos transitorios de bilirrubina de grado 3 • Aumentos transitorios de carácter leve a moderado en los niveles séricos de creatinina |
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Raras |
• Hipocalemia e hiponatremia |
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Muy raras |
• Amilasa y/o lipasa elevadas |
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
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Poco frecuentes |
• Enfermedad pulmonar intersticial que se presenta en forma de infiltrados pulmonares • Efectos tempranos como disnea |
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Trastornos del sistema inmunológico | |
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Poco frecuentes |
• Reacciones alérgicas leves |
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Raras |
• Reacciones anafilácticas/anafilactoides |
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Infecciones e infestaciones | |
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Poco frecuentes |
• Se ha observado insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardiocirculatoria en pacientes que experimentaron sepsis |
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Trastornos cardiacos | |
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Raras |
• Hipertensión durante o después de infusión |
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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
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Raras |
• Efectos tempranos tales como contractura o calambres musculares y parestesia |
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Trastornos del sistema nervioso | |
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Muy raras |
• Trastornos transitorios del habla |
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
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Muy raras |
• Síndrome de lisis del tumor |
4.9 Sobredosis
Ha habido informes de sobredosificación en dosis de hasta aproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas comunicadas fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe ningún antídoto específico conocido para el irinotecan. Se deberá disponer el máximo cuidado de soporte para prevenir la deshidratación a causa de la diarrea, y para tratar cualquier complicación infecciosa.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX19
Datos experimentales
El irinotecan es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. En la mayoría de los tejidos es metabolizado por
la carboxilesterasa a SN-38, que se ha comprobado que es más activo que el irinotecan en la ADN topoisomerasa I purificada, y más citotóxico que el irinotecan contra varias líneas celulares tumorales murinas y humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por parte del irinotecan o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la horquilla de replicación del ADN, y son responsables por la citotoxicidad. Se ha comprobado que la actividad citotóxica es dependiente del tiempo, y es específica de la fase S.
In vitro, ni el irinotecan ni el SN-38 demostraron ser reconocidos en forma significativa por la glucoproteína-P MDR, y exhiben actividades citotóxicas contra líneas celulares resistentes a doxorrubicina y vinblastina.
Además, el irinotecan tiene una amplia actividad antitumoral in vivo frente a modelos tumorales murinos (P03 adenocarcinoma ductal pancreático, adenocarcinoma mamario MA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y frente a xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecan también es activo contra tumores que expresan la glucoproteína-P MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorrubicina).
Además de su actividad antitumoral, el efecto farmacológico más relevante del irinotecan es la inhibición de la acetilcolinesterasa.
Datos clínicos
En monoterapia
Se han realizado estudios clínicos de fase II/III en más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que habían fracasado un régimen previo con 5-FU, con la pauta de administración cada 3 semanas. Se evaluó la eficacia del irinotecan en 765 pacientes con progresión documentada durante el tratamiento con 5-FU al momento de incorporación al estudio.
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Ensayos de fase III |
Irinotecan frente a terapia de apoyo |
la mejor (MTA) |
Irinotecan frente a 5-fluorouracilo (5-FU) | |||
|
Irinotecan |
MTA |
valor de p |
Irinotecan |
5-FU |
valor de p | |
|
Cantidad de pacientes |
183 |
90 |
127 |
129 | ||
|
SSP a los 6 meses [%] |
NA |
NA |
33,5 |
26,7 |
0,03 | |
|
Supervivencia a los 12 meses [%] |
36,2 |
13.8 |
0,0001 |
44,8 |
32,4 |
0,0351 |
|
Mediana de supervivencia [en meses] |
9,2 |
6,5 |
0,0001 |
10,8 |
8,5 |
0,0351 |
|
SSP = supervivencia sin progresión; NA = no aplicable | ||||||
En los estudios de fase II realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia de 9 meses. La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas.
Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos de fase II en 304 pacientes tratados con una pauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m2 administrada en forma de perfusión intravenosa durante 90 minutos durante 4 semanas consecutivas, seguido por un descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas, y la mediana de supervivencia de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar en la pauta de administración semanal en 193 pacientes a una dosis inicial de 125 mg/m2, en comparación con la pauta de
administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo hasta la aparición de las primeras deposiciones líquidas fue de 11 días.
En terapia combinada
Se llevó a cabo un estudio de fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo, tratados con una pauta de administración cada 2 semanas (ver la sección 4.2), o regímenes de administración semanal. En la pauta de administración cada 2 semanas, en el día 1 a la administración de 180 mg/m2 de irinotecan una vez cada 2 semanas le sigue una perfusión con ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2 en forma de bolo intravenoso, y a continuación 600 mg/m2 en una perfusión intravenosa de 22 horas). El día 2 se administra ácido folínico y 5-fluorouracilo en las mismas dosis y pautas. En la pauta semanal, a la administración de irinotecan a 80 mg/m2 le sigue una perfusión con ácido folínico (500 mg/m2 en una perfusión intravenosa de 2 horas), y luego 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 en una perfusión intravenosa de 24 horas), durante 6 semanas.
En el ensayo de terapia combinada con los dos regímenes descritos precedentemente se evaluó la eficacia del irinotecan en 198 pacientes tratados.
|
Regímenes combinados (n = 198) |
Pauta semanal (n = 50) |
Pauta cada 2 semanas (n = 148) | ||||
|
Irinotecan + 5-FU/FA |
5-FU/FA |
Irinotecan + 5-FU/FA |
5-FU/FA |
Irinotecan + 5-FU/FA |
5-FU/FA | |
|
Tasa de respuesta [%] |
40,8* |
23,1* |
51,2* |
28,6* |
37,5* |
21,6* |
|
valor de p |
< 0,001 |
0,045 |
0,005 | |||
|
Mediana del tiempo a la progresión [en meses] |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6,5 |
6,5 |
3,7 |
|
valor de p |
< 0.001 |
NS |
0.001 | |||
|
Mediana de duración de la respuesta [en meses] |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
|
valor de p |
NS |
0,043 |
NS | |||
|
Mediana de duración de la respuesta y estabilización [en meses] |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 |
5,6 |
|
valor de p |
< 0,001 |
NS |
0,003 | |||
|
Mediana del tiempo al fracaso del tratamiento [en meses] |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
valor de p |
0,0014 |
NS |
< 0,001 | |||
|
Mediana de supervivencia [en meses] |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
valor de p |
0,028 |
NS |
0,041 | |||
|
* población según protocolo; 5-FU = 5-fluorouracilo; FA = ácido folínico; NS = no significativo | ||||||
En la pauta de administración semanal, la incidencia de diarrea grave fue del 44,4 % en los pacientes tratados con irinotecan en combinación con 5-FU/FA, y del 25,6 % en los pacientes tratados con 5-FU/FA solo. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8 % en los
pacientes tratados con irinotecan en combinación con 5-FU/FA, y del 2,4 % en los pacientes tratados con 5-FU/FA solo.
Además, la mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del estado funcional fue significativamente más prolongada en el grupo de irinotecan combinado que en el grupo de 5-FU/FA solo (p = 0,046).
Es este estudio de fase III se evaluó la calidad de vida mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo se produjo constantemente más tarde en los grupos de irinotecan. La evolución en la escala de estado general/calidad de vida fue ligeramente mejor en el grupo de irinotecan combinado, si bien la diferencia no fue significativa, lo que demuestra que puede alcanzarse la eficacia del irinotecan en combinación sin afectar la calidad de vida.
En combinación con cetuximab
La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecan se investigó en dos estudios clínicos. Recibió el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión de EGFR, en los que había fracasado recientemente un tratamiento citotóxico que incluía irinotecan, y que tenían un estado funcional en la escala de Karnofsky de 60 %, aunque la mayoría de ellos tenía un estado funcional en la escala de Kamofsky > 80 %.
EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de cetuximab e irinotecan (218 pacientes) con la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).
IMCL CP02-9923: En este estudio abierto de un solo brazo se investigó la terapia combinada en 138 pacientes.
Los datos de eficacia de estos estudios se resumen en la siguiente tabla.
|
Estudio |
n |
TRO |
TCE |
SSP (en meses) |
SG (en meses) | ||||
|
n [%] |
IC 95% |
n [%] |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% | ||
|
Cetuximab + irinotecan | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
218 |
50 (22,9) |
17,5, 29,1 |
121 (55,5) |
48,6, 62,2 |
4,1 |
2,8, 4,3 |
8,6 |
7,6, 9,6 |
|
IMCL CP02-9923 |
138 |
21 (15,2) |
9 7 22,3 |
84 (60,9) |
52,2, 69,1 |
2,9 |
2,6, 4,1 |
8,4 |
7,2, 10,3 |
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
111 |
12 (10,8) |
5,7, 18,1 |
36 (32,4) |
23,9, 42,0 |
1,5 |
1,4, 2,0 |
6,9 |
5,6, 9,1 |
|
IC = intervalo de confianza; TCE = tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante un mínimo de 6 semanas); TRO = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial); SG = tiempo de supervivencia general; SSP = supervivencia sin progresión | |||||||||
La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecan fue superior a la de la monoterapia con cetuximab, en términos de tasa de respuesta objetiva (TRO), tasa de control de la enfermedad (TCE) y supervivencia sin progresión (SSP). En el estudio aleatorizado no se demostraron efectos sobre la supervivencia general (índice de riesgo 0,91, p = 0,48).
En combinación con bevacizumab
Un estudio clínico de fase III, aleatorizado, a doble ciego y con control activo evaluó el tratamiento con bevacizumab en combinación con irinotecan/5-FU/FA como tratamiento de primera línea para carcinoma metastásico de colon o recto (estudio AVF2107g). El añadido de bevacizumab a la combinación de irinotecan/5-FU/FA dio lugar a un aumento clínicamente significativo en la supervivencia general. El beneficio clínico, según lo medido por la supervivencia general, se observó en todos los subgrupos de pacientes previamente especificados, incluidos los definidos por edad, sexo, estado funcional, ubicación del tumor primario, cantidad de órganos comprometidos y duración de la enfermedad metastásica. Consultar también la ficha técnica del bevacizumab. Los resultados sobre eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la siguiente tabla.
|
Brazo 1 Irinotecan/5 -FU/FA/placebo |
Brazo 2 Irinotecan/5-FU/FA/bevacizumab a | |
|
Cantidad de pacientes |
411 |
402 |
|
Supervivencia general | ||
|
Mediana de tiempo [en meses] |
15,6 |
20,3 |
|
Intervalo de confianza del 95% |
14,29 - 16,99 |
18,46 - 24,18 |
|
Indice de riesgo b |
0,660 | |
|
valor de p |
0,00004 | |
|
Supervivencia sin progresión | ||
|
Mediana de tiempo [en meses] |
6,2 |
10,6 |
|
Indice de riesgo b |
0,54 | |
|
valor de p |
< 0,0001 | |
|
Tasa de respuesta general | ||
|
Tasa [%] |
34,8 |
44,8 |
|
Intervalo de confianza del 95% |
30,2 - 39,6 |
39,9 - 49,8 |
|
valor de p |
0,0036 | |
|
Duración de la respuesta | ||
|
Mediana de tiempo [en meses] |
7,1 |
10,4 |
|
Percentil 25 - 75 [en meses] |
4,7 - 11,8 |
6,7 - 15,0 |
|
a 5 mg/kg cada 2 semanas; b Relativo al brazo de control. | ||
Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos
La intensidad de los principales efectos tóxicos experimentados con irinotecan (por ejemplo, neutropenia y diarrea) se relaciona con la exposición (AUC) al fármaco original y al metabolito SN-38. Se han observado correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores del AUC de irinotecan y SN-38 en monoterapia.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
En un estudio en fase I en 60 pacientes, con un régimen de administración consistente en perfusión intravenosa de 30 minutos de 100 - 750 mg/m2 cada 3 semanas, el irinotecan mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. La media de aclaramiento plasmático fue de 15 l/h/m2, y el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m2. La media de semivida plasmática de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos; de la segunda fase de 2,5 horas, y la semivida de la fase terminal, de 14,2 horas. El metabolito SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico, con una media de semivida de eliminación en la fase terminal de 13,8 horas. Al final de la perfusión, a la dosis recomendada de 350 mg/m2, el promedio de las concentraciones plasmáticas máximas de irinotecan y SN-38 fue de 7,7 pg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores promedio del área bajo la curva (AUC) fueron de 34 pgh/ml y 451 ngh/ml, respectivamente. Se observa en general una gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos para SN-38.
Se realizó un análisis farmacocinético de población de irinotecan en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y diferentes dosis en estudios de fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron similares a los observados en estudios de fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición al irinotecan y al SN-38 aumenta proporcionalmente en función de la dosis administrada de irinotecan; sus farmacocinéticas son independientes de la cantidad de ciclos anteriores, y de la pauta de administración.
In vitro, la unión a proteínas plasmáticas para irinotecan y SN-38 fue de alrededor del 65 % y 95 % respectivamente.
Los estudios metabólicos y de balance de masa con fármaco marcado con 14C han demostrado que más del 50 % de la dosis de irinotecan administrada por vía intravenosa se excreta como fármaco inalterado, con un 33 % en las heces, principalmente a través de la bilis, y un 22 % en orina.
Dos vías metabólicas dan cuenta cada una como mínimo de un 12 % de la dosis:
• Hidrólisis por carboxilesterasa al metabolito activo SN-38. El SN-38 se elimina principalmente por glucuronidación, y posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecan). Es probable que el SN-38 glucurónido sea luego hidrolizado en el intestino.
• Oxidaciones dependientes de las enzimas del citocromo P450 3A, que provocan la apertura del anillo externo de la piperidina con formación de APC (un derivado del ácido aminopentanoico) y NPC (un derivado de amina primaria) (ver la sección 4.5).
La entidad principal en plasma es el irinotecan inalterado, seguido por APC, SN-38 glucurónido y SN-38.
Sólo el SN-38 tiene una actividad citotóxica significativa.
El aclaramiento del irinotecan disminuye en aproximadamente un 40 % en los pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el LSN. En estos pacientes, una dosis de 200 mg/m2 de irinotecan provoca una exposición plasmática al fármaco comparable con la observada a 350 mg/m2 en pacientes cancerosos con parámetros hepáticos normales.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El irinotecan y el SN-38 han demostrado ser mutágenos in vitro en la prueba de aberraciones cromosómicas en células CHO, y también en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones. Sin embargo, no han demostrado ningún potencial mutágeno en la prueba de Ames.
En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas con la dosis máxima de 150 mg/m2 (que es menos de la mitad de la dosis recomendada para humanos), no se comunicó ningún tumor relacionado con el tratamiento a 91 semanas de la finalización del tratamiento.
Se han realizado estudios de toxicidad con irinotecan en dosis única y dosis repetidas en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos se observaron en los sistemas hematopoyético y linfático. En perros se comunicó diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos fue dependiente de la dosis, y reversible.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sorbitol (E420)
Ácido láctico
Hidróxido de sodio (para ajustar a pH 3,5)
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.
6.3 Periodo de validez 3 años.
Medicamento diluido (solución para perfusión)
Tras la dilución en una solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de dextrosa al 5 %, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso por un máximo de 6 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) e iluminación ambiente, o 48 horas si se conserva a temperaturas refrigeradas (aproximadamente 2 °C - 8 °C).
Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones antes de la administración son responsabilidad del usuario, y normalmente no deben exceder las 6 horas a temperatura ambiente o 24 horas si se conserva a 2 °C - 8 °C, salvo que la dilución haya sido realizada en condiciones de asepsia controladas y validadas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3
6.5 Naturaleza y contenido del envase Irinotecan medac 40 mg:
Vial de vidrio marrón de 2 ml, con tapón de goma bromobutílica revestido con una capa de fluoropolímero inerte por el lado interno. Envase de un vial.
Irinotecan medac 100 mg:
Vial de vidrio marrón de 5 ml, con tapón de goma bromobutílica revestido con una capa de fluoropolímero inerte por el lado interno. Envase de un vial.
Irinotecan medac 300 mg:
Vial de vidrio marrón de 15 ml, con tapón de goma bromobutílica revestido con una capa de fluoropolímero inerte por el lado interno. Envase de un vial.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.
Al igual que otros agentes antineoplásicos, Irinotecan medac debe ser preparado y manipulado con cuidado.
Se requiere el uso de gafas, mascarilla y guantes.
Si Irinotecan medac concentrado para solución para perfusión o la solución preparada para perfusión entraran en contacto con la piel, lavar de inmediato y meticulosamente con agua y jabón. Si Irinotecan medac concentrado para solución para perfusión o la solución preparada para perfusión entraran en contacto con las membranas mucosas, lavar de inmediato con agua.
Preparación de la solución intravenosa
Al igual que con cualquier otro fármaco inyectable, la solución para perfusión de Irinotecan medac deberá prepararse asépticamente (ver la sección 6.3)
Si se observara algún precipitado en los viales o tras la dilución, deberá desecharse el medicamento conforme a los procedimientos estándar para agentes citotóxicos.
Retire asépticamente la cantidad requerida de Irinotecan medac concentrado para solución para perfusión del vial con una jeringa calibrada, e inyecte en una bolsa o frasco para perfusión de 250 ml que contenga una solución de cloruro de sodio al 0,9 % o bien solución de dextrosa al 5 %. A continuación deberá mezclarse exhaustivamente la solución para perfusión mediante rotación manual.
Eliminación
Todos los materiales utilizados para la dilución y la administración deberán desecharse de conformidad con los procedimientos hospitalarios estándar aplicables a los agentes citotóxicos.
Para un solo uso.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN medac
Gesellschaft für klinische Spezialpraparate mbH Fehlandtstr. 3 20354 Hamburgo
Alemania
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
{Para completar.}
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre de 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2009
Agencia española de
medicamentos y
productos sanitarios