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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecán Kabi 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

La solución contiene 20 mg/ml de hidrocloruro de irinotecán trihidrato (equivalente a 17,33 mg/ml de irinotecán).

Cada vial de 2 ml contiene 40 mg; cada vial de 5 ml contiene 100 mg; cada vial de 15 ml contiene 300 mg y cada vial de 25 ml contiene 500 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.

Excipientes con efecto conocido:

Contiene sorbitol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución de color amarillo claro.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Irinotecán está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

•    En combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin quimioterapia previa para el cáncer avanzado.

•    Como fármaco en monoterapia en pacientes en los que ha fracasado una pauta terapéutica establecida con 5-fluorouracilo.

•    En combinación con 5-fluoracilo, ácido folínico y bevacizumab como tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

•    En combinación con cetuximab está indiciado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) con KRAS no mutado (wild type) que no han recibido tratamiento previo para el cáncer metastásico o después del fracaso con un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán (ver sección 5.1).

•    En combinación con capecitabina con o sin bevacizumab, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

4.2    Posología y forma de administración

Únicamente para adultos. El concentrado para la solución para perfusión de irinotecán debe perfundirse en una vena periférica o central tras su dilución.

4.2.1 Posología Posología recomendada

En monoterapia (para _pacientes tratados _previamente)

La dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m² administrada en forma de infusión intravenosa durante un período de 30 a 90 min cada tres semanas (Ver las secciones 4.4 y 6.6).

En tratamiento de combinación (para _pacientes no tratados _previamente)

La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido folínico (AF) han sido evaluadas siguiendo la pauta de administración que se indica a continuación (Ver sección 5.1):

•    Irinotecán más 5 FU/AF cada 2 semanas.

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m² administrada una vez cada dos semanas en forma de infusión intravenosa durante un período de entre 30 y 90 minutos, seguida de una infusión de ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Para la posología y forma de administración concomitante de cetuximab, consultar el resumen de las características de producto de cetuximab.

Normalmente, la dosis empleada de irinotecán es la misma que la administrada en ciclos previos. Irinotecán no debe ser administrado hasta una hora después de la finalización de la perfusión de cetuximab.

Para la posología y el modo de administración de bevacizumab, consultar el resumen de las características de producto de bevacizumab.

Para la posología y modo de administración de la combinación con capecitabina, ver sección 5.1 y consultar la ficha técnica de este medicamento.

Ajustes de la dosis

Irinotecán debe administrarse tras una remisión aceptable de todos los acontecimientos adversos a grado 0 o 1 según la clasificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando se haya resuelto completamente la diarrea provocada por el tratamiento.

Al inicio de una infusión posterior del tratamiento, la dosis de irinotecán y de 5 FU, cuando proceda, debe reducirse en función del peor grado de los acontecimientos adversos observados en la infusión anterior. El tratamiento siempre debe retrasarse de 1 a 2 semanas para que el paciente pueda recuperarse de los acontecimientos adversos provocados por el tratamiento.

Con los siguientes acontecimientos adversos debe aplicarse una reducción de la dosis del 15 al 20% de irinotecán o de 5FU cuando proceda.

•    Toxicidad hematológica (neutropenia de grado 4, neutropenia febril [neutropenia de grado 3 o 4 y fiebre de grado 2 a 4], trombocitopenia y leucopenia [de grado 4]).

•    Toxicidad no hematológica (de grado 3 o 4).

Las recomendaciones para modificar la dosis de cetuximab cuando se administre en combinación con irinotecán deben seguirse de acuerdo con la información de producto para este medicamento.

Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las modificaciones de la dosis de bevacizumab cuando se administre en combinación con Irinotecán/5FU/FA.

De acuerdo a la ficha técnica de capecitabina, para pacientes de 65 o más años tratados con irinotecán en combinación con capecitabina, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m2 administrada dos veces al día. Consultar la ficha técnica de capecitabina para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación.

Duración del tratamiento

Debe continuarse el tratamiento con irinotecán hasta que se observe una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales

Pacientes con alteraciones de la función hepática: En monoterapia: Los niveles de bilirrubinemia (hasta tres veces el límite superior del intervalo normal [LSN]) en pacientes con estado funcional de la OMS < 2 deben determinar la dosis inicial de irinotecán. En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina muy superior al 50%, el aclaramiento del irinotecán se reduce (Ver la sección 5.2) y, por lo tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. Así, deben llevarse a cabo seguimientos semanales con hemogramas completos en esta población de pacientes.

•    En pacientes con una bilirrubina máxima de 1,5 veces el límite superior del intervalo normal (LSN), la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/m².

•    En pacientes con una bilirrubina de entre 1,5 a 3 veces el LSN, la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/m2.

•    Los pacientes con una bilirrubina superior a 3 veces el LSN no deben ser tratados con irinotecán (Ver secciones 4.3 y 4.4).

No se dispone de datos en pacientes con disfunción hepática tratados con irinotecán en combinación.

Pacientes con alteraciones de la función renal: No se recomienda la utilización de irinotecán en pacientes con alteraciones de la función renal ya que no se han llevado a cabo estudios en esta población de pacientes. (Ver secciones 4.4 y 5.2).

Ancianos: No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. No obstante, la dosis debe seleccionarse cuidadosamente en este grupo poblacional por causa de la gran frecuencia con la que se observa la aparición de funciones biológicas reducidas. Esta población requiere una vigilancia más intensiva (Ver sección 4.4).

4.3 Contraindicaciones

•    Enfermedad inflamatoria intestinal crónica u obstrucción intestinal (Ver sección 4.4).

•    Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves al hidrocloruro de irinotecán trihidrato o a uno de los excipientes de irinotecán.

•    Embarazo y lactancia (Ver secciones 4.4 y 4.6).

•    Bilirrubina > 3 veces el límite superior del intervalo normal (Ver sección 4.4)

•    Insuficiencia medular ósea grave.

•    Estado funcional de la OMS superior a 2.

•    Utilización concomitante de hipérico (ver sección 4.5).

En caso de contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab o capecitabina, consultar las fichas técnicas de estos medicamentos.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de irinotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico capacitado para el uso de quimioterapia antineoplásica.

Dada la naturaleza y la incidencia de los acontecimientos adversos, irinotecán sólo debe ser prescrito en los siguientes casos, después de que los beneficios esperados hayan sido ponderados con los posibles riesgos terapéuticos:

•    En pacientes que presentan un factor de riesgo, particularmente los que presentan un estado funcional de la OMS = 2.

•    En los muy raros casos en los que se considere improbable que los pacientes tengan en cuenta las recomendaciones en cuanto a la conducta a seguir con los acontecimientos adversos (necesidad de llevar a cabo un tratamiento con elevadas cantidades de líquidos al inicio de la diarrea tardía). Es recomendable realizar una supervisión hospitalaria estricta de estos pacientes.

Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por 350 mg/m² (dosis máxima posológica) por lo que se considera esencialmente "exento de sodio".

Cuando irinotecán se administra en monoterapia, se suele prescribir con la pauta posológica de cada tres semanas. Sin embargo, puede contemplarse la pauta semanal (Ver la sección 5) en pacientes que necesiten un seguimiento más estrecho o que presentan un riesgo concreto de sufrir neutropenia intensa.

Diarrea tardía

Los pacientes deben ser conscientes del riesgo de diarrea tardía que se presenta más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del siguiente ciclo de quimioterapia. En monoterapia, la mediana de tiempo de inicio de las primeras heces líquidas fue el día 5 tras la infusión de irinotecán. Los pacientes deben informar inmediatamente a su médico de la presencia de este síntoma e iniciar un tratamiento adecuado sin más dilación.

Los pacientes con un aumento del riesgo de sufrir diarrea son los que se han sometido a radioterapia pélvica/abdominal, los que presentan hiperleucocitosis basal, los que tienen un estado funcional > 2 y las mujeres. Si no se trata adecuadamente, la diarrea puede ser potencialmente mortal, especialmente si el paciente sufre neutropenia concomitante.

En cuanto se den las primeras heces líquidas, el paciente debe comenzar a beber grandes cantidades de líquidos con electrólitos y debe iniciarse un tratamiento inmediato con antidiarreicos. Este tratamiento antidiarreico debe ser prescrito por la sección hospitalaria en la que ha sido prescrito irinotecán. Tras el alta hospitalaria, los pacientes deben obtener los fármacos prescritos de modo que puedan tratar la diarrea en cuanto se presente. Además, deben informar a su médico o al personal de la sección que administre irinotecán cuando se presente la diarrea.

El tratamiento antidiarreico recomendado actualmente consiste en altas dosis de loperamida (4 mg durante la primera ingesta y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante al menos 12 horas después de las últimas heces líquidas y no debe modificarse. No se debe administrar loperamida en ningún caso durante más de 48 horas consecutivas ni durante menos de 12 horas en estas dosis por causa del riesgo de íleo adinámico.

Además del tratamiento andidiarreico, debe administrarse un antibiótico de amplio espectro a modo de tratamiento profiláctico cuando la diarrea se asocia a neutropenia grave (número de neutrófilos <500 células/mm³).

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda el ingreso del paciente en el hospital para tratar la diarrea en los siguientes casos:

-    Diarrea asociada a fiebre.

-    Diarrea grave (para la que sea necesaria la hidratación intravenosa).

-    Diarrea que persista más de 48 horas tras la iniciación del tratamiento con altas dosis de loperamida.

La loperamida no debe administrarse de forma profiláctica, ni siquiera en pacientes que ya han experimentado diarrea tardía en ciclos anteriores.

En pacientes que han sufrido diarrea grave, es recomendable aplicar una reducción de la dosis en los ciclos posteriores (Ver la sección 4.2).

Hematología

Es recomendable llevar a cabo un seguimiento semanal con hemogramas durante el tratamiento con irinotecán. Los pacientes deben ser conscientes del riesgo de neutropenia y de la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura >38 °C y recuento de neutrófilos <1.000 células/mm³ debe ser tratada urgentemente en el hospital con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes que han sufrido episodios hematológicos graves, es recomendable aplicar una reducción de la dosis al administrar el tratamiento en ocasiones ulteriores (Ver sección 4.2).

Existe un aumento del riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica en pacientes con diarrea grave. En pacientes con diarrea grave, deben realizarse hemogramas completos.

Pacientes con una actividad reducida de la uridina-difosfato glucuronosil transferasa (UGTlAl).

SN-38 es transformado por UGTlal a SN-38 glucurónido. Individuos con una deficiencia congénita de UGTlAl (Síndrome de Crigler-Naijar tipo 1 y tipo 2) o individuos que sean homocigóticos para el alelo UGT1Al*28 (Síndrome de Gilbert) tienen un aumento del riesgo de toxicidad de irinotecán. La reducción inicial de la dosis debe considerarse para estos pacientes.

Insuficiencia hepática

Deben realizarse pruebas de la función hepática en la situación basal y antes de cada ciclo.

Debe llevarse a cabo un seguimiento semanal con hemogramas en pacientes con una bilirrubina que oscila entre 1,5 y 3 veces el LSN debido al aumento del aclaramiento del irinotecán (Ver sección 5.2), ya que aumentan las probabilidades de que esta población sufra hematotoxicidad. En pacientes con una bilirrubina > 3 veces el LSN (Ver la sección 4.3).

Náuseas y vómitos

Es recomendable iniciar un tratamiento profiláctico con antieméticos antes de cada ciclo de tratamiento con irinotecán. Se han notificado con frecuencia casos de náuseas y vómitos. Los pacientes con vómitos asociados a la diarrea tardía deben ser ingresados en el hospital lo antes posible para recibir un tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo

Si se presenta un síndrome colinérgico agudo (definido como diarrea temprana y diversos síntomas como sudoración, cólicos, lagrimeo, miosis y salivación), debe administrarse sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) a menos que esté contraindicado clínicamente (Ver sección 4.8). Deben tomarse precauciones especiales en personas con asma. En pacientes que han experimentado un síndrome colinérgico agudo y grave, se recomienda el empleo de sulfato de atropina con dosis posteriores de irinotecán.

Trastornos respiratorios

Es infrecuente la aparición de neumopatía intersticial en forma de infiltraciones pulmonares durante el tratamiento con irinotecán. La neumopatía intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados a la aparición de neumopatía intersticial son el uso de fármacos neumotóxicos, la radioterapia y los factores estimuladores de colonias. Debe realizarse un seguimiento estrecho de los pacientes con factores de riesgo de síndromes respiratorios antes del tratamiento con irinotecán y durante el mismo.

Ancianos

Debido a la alta frecuencia de aparición del descenso de las funciones biológicas, en concreto de la función hepática, en pacientes ancianos la dosis debe ser seleccionada con precaución (Ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinal

Los pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se haya resuelto la obstrucción intestinal (Ver sección 4.3).

Pacientes con alteraciones de la función renal

No se han llevado a cabo estudios con pacientes de esta población. Ver secciones 4.2 y 4.5 Otras

Debido a que este medicamento contiene sorbitol, no es apto para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa. Se han dado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia respiratoria en pacientes que han sufrido episodios de deshidratación asociada a la diarrea o los vómitos o a la sepsis. Deben tomarse medidas anticonceptivas durante la administración del tratamiento y durante un mínimo de tres meses después del mismo.

La administración simultánea de irinotecán con un potente inhibidor de la CYP3A4 (p. ej. rimfapicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, hipérico) puede alterar el metabolismo de irinotecán y, por lo tanto, debe evitarse (ver sección 4.5).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede descartar la interacción entre irinotecán y los bloqueantes neuromusculares. Ya que irinotecán presenta actividad anticolinesterasa, los fármacos con este tipo de actividad pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y el bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes pueden verse antagonizados.

En diversos estudios se ha demostrado que la administración concomitante de fármacos anticonvulsivos inductores de la CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una menor exposición al irinotecán, el SN-38 y el glucurónido del SN-38 y causan la reducción de los efectos farmacodinámicos.

Los efectos de dichos fármacos anticonvulsivos se reflejaron en una reducción del AUC del SN-38 y del SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de las enzimas citocromo P450 3A, la intensificación de la glucuronidación y de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición al irinotecán y a sus metabolitos.

En un estudio se demostró que la coadministración de ketoconazol provocó una reducción del AUC de la PCA del 87% y en un aumento del AUC del SN-38 del 109% en comparación con el irinotecán administrado en solitario.

Debe tomarse precauciones especiales en pacientes que toman simultáneamente fármacos de los que se conoce su efecto inhibidor (p. ej., ketoconazol) o inductor (p. ej. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) de la metabolización del fármaco por el citocromo P450 3A4. La administración simultánea de irinotecán con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo del irinotecán y, por lo tanto, debe evitarse (ver sección 4.4).

En un estudio farmacocinético de dimensiones reducidas (n = 5), en el que irinotecán 350 mg/m² se coadministró con hipérico (Hypericum perforatum) 900 mg, se observó una reducción del 42% en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo del irinotecán, el SN-38.

El hipérico reduce las concentraciones plasmáticas de SN-38. Consecuentemente, no se debe administrar hipérico simultáneamente con irinotecán (ver sección 4.3).

La coadministración de 5-fluorouracilo/ácido folínico en una pauta combinada no altera la farmacocinética del irinotecán.

No hay evidencias de que el perfil de seguridad del irinotecán este influenciado por cetuximab o viceversa.

En un estudio se demostró quelas concentraciones de irinotecán en pacientes que recibian irinotecán/5FU/FA sólo o en combinación con bevacizumab, eran similares. Se analizaron las concentraciones de SN-38, el metabolito activo de irinotecán, en parte de los pacientes (aproximadamente el 30 por brazo de tratamiento).

Las concentraciones de SN-38 fueron de media un 33% más elevadas en pacientes que recibieron irinotecán/5FU/FA en combinación con bevacizumab que en los pacientes que recibieron sólo irinotecán/5FU/FA. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y que el muestreo fue limitado, no se sabe si el aumento observado en los niveles de SN-38 fue debido a bevacizumab. Se observó un pequeño incremento en la incidencia de reacciones adversas como diarrea y leucopenia. Más reducciones de dosis de irinotecán fueron notificadas para pacientes a tratamiento con irinotecán/5FU/FA en combinación con bevacizumab.

Pacientes que desarrollen diarrea grave leucopenia o neutropenia con la combinación de bevacizumab e irinotecán, se les debe modificar las dosis de irinotecán según se especifica en la sección 4.2.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

4.6.1    Embarazo

No existen datos sobre el uso del irinotecán en mujeres embarazadas. Se deben tomar medidas anticonceptivas durante al menos tres meses luego de finalizado el tratamiento.

Se ha demostrado la embriotoxicidad, la fetotoxicidad y la teratogenia del irinotecán en conejos y ratas. Por lo tanto, no debe administrarse irinotecán durante el embarazo (Ver secciones 4.3 y 4.4).

Mujeres en edad fértil

Es necesario indicar a las mujeres en edad fértil tratadas con irinotecán que eviten quedarse embarazadas y notificarles que deben informar al médico que las trata inmediatamente en caso de que esto ocurra (Ver secciones 4.3 y 4.4).

4.6.2    Lactancia

En ratas en período de lactancia se detectó la presencia de ¹⁴C-irinotecán en la leche. Se desconoce si el irinotecán se excreta en la leche materna. Por consiguiente, debido a las posibles reacciones adversas en lactantes, debe suspenderse la lactancia durante el período de tratamiento con irinotecán (Ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debe avisarse a los pacientes de la posibilidad de que se presenten mareos o alteraciones visuales que pueden tener lugar 24 horas después de la administración de irinotecán, y es necesario recomendarles que no conduzcan ni manejen ningún tipo de maquinaria si se presentan estos síntomas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas de irinotecán se detallan en esta sección. No hay evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, se notificaron reacciones adversas que serían de esperar con cetuximab (tales como rash acneiforme en un 88% de los casos). Para más información de reacciones adversas del irinotecán en combinación con cetuximab, ver también la ficha técnica de cetuximab.

Para más información de reacciones adversas en combinación con bevacizumab, consultar la ficha técnica de bevacizumab.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán además de las observadas con capecitabina en monoterapia o las observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen:

Reacciones adversas muy frecuentes de todos los grados: trombosis/embolismo

Reacciones adversas frecuentes de todos los grados: reacciones de hipersensibilidad, isquemia cardiaca/infarto.

Reacciones adversas frecuentes de grados 3/4: neutropenia febril

Para información completa sobre las reacciones adversas, consultar la ficha técnica de capecitabina.

Las reacciones adversas de grados 3/4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab además de las observadas con capecitabina en monoterapia o las observadas con una mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia incluyen:

Reacciones adversas frecuentes de grados 3/4: neutropenia, trombosis/embolismo, hipertensión e isquemia cardiaca/infarto.

Para información completa sobre las reacciones adversas, consultar las respectivas fichas técnicas de capecitabina y bevacizumab.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas probablemente relacionadas con la administración de irinotecán en 765 pacientes en la dosis recomendada de 350 mg/m² en monoterapia, y en 145 pacientes tratados con irinotecán como tratamiento en combinación con 5FU/AF en una pauta posológica cada 2 semanas en la dosis recomendada de 180 mg/m².

Las reacciones adversas más graves y más frecuentes de irinotecán, tanto en monoterapia como en combinación, fueron los trastornos gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos, estreñimiento), hematológicos (neutropenia, anemia, trombocitopenia), fiebre, astenia, síndrome colinérgico agudo, infecciones y alopecia.

Las frecuencias indicadas en la tabla siguiente se definen utilizando la siguiente convención:

muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000,

<1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Se incluyen más detalles en la siguiente tabla:

MedDRA Sistema Órgano Clases	Muy frecuentes (>l/10)	F recuentes (>1/100, < 1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100)	Raras (>1/10.000, <1/1,000)	Muy raras (<1/10,000)
Trastornos gastrointestinales

Monoterapia	-    Diarrea1 -    Dolor abdominal -Náuseas graves -Vómitos graves	-    Mucositis -    Estreñimiento2	-    Colitis pseudomembranosa -    Obstrucción intestinal -    Íleo -    Hemorragia gastrointestinal	-    Colitis3 -    Perforación intestinal
Tratamiento en combinación	-    Diarrea1 -    Dolor abdominal -    Mucositis	-    Náuseas graves -    Vómitos graves -    Estreñimiento	-    Colitis pseudomembranosa -    Obstrucción intestinal -    Íleo -    Hemorragia gastrointestinal	-    Colitis3 -    Perforación intestinal.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Monoterapia	-    Neutropenia -    Anemia	-    Neutropenia febril -    Trombocitopenia
Tratamiento en combinación	-    Neutropenia -    Anemia -Trombocitopenia	- Neutropenia febril			Trombocitopeni a autoinmunitaria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Monoterapia	- Fiebre4	-    Síndrome colinérgico agudo -    Astenia intensa	- Reacciones en el lugar de la infusión
Tratamiento en combinación		-    Síndrome colinérgico agudo -    Astenia intensa -    Fiebre4
Infecciones e infestaciones
Monoterapia	- Episodios infecciosos
Tratamiento en combinación		- Infeccioso Episodios
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Monoterapia	- Deshidratación	- Anorexia
Tratamiento en combinación	-    Deshidratación. -    Anorexia
Trastornos vasculares
Monoterapia			-    Hipotensión7 -    Insuficiencia cardiocirculatoria	- Hipertensión
Tratamiento en combinación
Trastornos renales y urinarios
Monoterapia
Tratamiento en combinación

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Monoterapia	- Disnea			- Neumopatía intersticial
Tratamiento en combinación		- Disnea
Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos
Monoterapia	Alopecia			- Reacciones cutáneas
Tratamiento en combinación
Trastornos del sistema inmunitario
Monoterapia				- Reacciones alérgicas	- Reacciones anafilácticas
Tratamiento en combinación
Exploraciones Análisis
Monoterapia			-    Aumento de las transaminasas séricas -    Aumento de la fosfatasa alcalina sérica - Aumento de la bilirrubina sérica -    Aumento de la creatinina sérica		-    Hipopotasiemia -    Hiponatremia	- Aumento de la amilasa o la lipasa
Tratamiento en combinación	-    Aumento de la aspartato-aminotransferasa sérica (Grados 1 y 2) -    Aumento de la alanina- aminotransferasa sérica (grados 1 y 2) -    Aumento de la fosfatasa alcalina sérica (grados 1 y 2) -    Aumento de la bilirrubina sérica (grados 1 y 2)		- Aumento de la bilirrubina sérica (grado 3)
Trastornos del sistema nervioso
Monoterapia						- Trastornos del habla transitorios.
Tratamiento en

¹    Puede ser grave, tardía y asociada a fiebre.

²    Asociada al irinotecán o a la loperamida.

³    Incluyendo cecitis y colitis isquémica o ulcerosa.

⁴    Fiebre, en ausencia de infección y neutropenia grave.

⁵    Con o sin neutropenia grave.

⁶    Asociada frecuentemente a diarrea y vómitos.

⁷    Debida a deshidratación asociada a diarrea, vómitos o sepsis.

Trastornos gastrointestinales Diarrea tardía

La diarrea (que tiene lugar más de 24 horas después de la administración) es una toxicidad limitante de la dosis de irinotecán.

En monoterapia

Se ha observado diarrea grave en el 20% de los pacientes que siguen las recomendaciones en cuanto al tratamiento de la diarrea. En los ciclos evaluables, el 14% presentó una diarrea grave. La mediana de tiempo de inicio de las primeras heces líquidas fue el día 5 tras la infusión de irinotecán.

Como tratamiento en combinación

Se ha observado diarrea grave en el 13,1% de los pacientes que siguen las recomendaciones en cuanto al tratamiento de la diarrea. En los ciclos evaluables, el 3,9% presentó una diarrea grave.

Se han notificado casos infrecuentes de colitis pseudomembranosa, uno de los cuales se ha confirmado bacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y/o vómitos:

En monoterapia:

Náusea y vómitos fueron graves en aproximadamente un 10% de los pacientes tratados con antieméticos. Tratamiento en combinación:

Se observó una baja incidencia de nauseas y vómitos graves.(2.1% y 2.8% de los pacientes respectivamente).

Deshidratación:

Episodios de deshidratación comúnmente asociados con diarrea y/o vómitos han sido notificados. Infrecuentes casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardio-circulatorio han sido observados en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos.

Otros trastornos gastrointestinales:

Estreñimiento relativo a irinotecán y/o loperamida han sido observados:

•    en monoterapia: en menos del 10% de los pacientes.

•    en terapia combinada:3.4% de los pacientes.

Infrecuentes casos de obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal, y raramente casos de colitis, incluyendo tiflitis, y colitis isquémica y ulcerosa. Raramente casos de perforación intestinal. Otros efectos leves como anorexia, dolor abdominal y mucositis.

Raramente casos de pancreatitis sintomática o asintomática se han asociado con la terapia con irinotecán.

Trastornos de la sangre

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa, la mediana de días hasta el punto más bajo fue de 8 días, siendo irinotecán administrado en monoterapia o como tratamiento en combinación.

En monoterapia

La neutropenia se observó en el 78,7% de los pacientes y fue grave (número de neutrófilos <0,5 x 10⁹/l, es decir, <500 células/mm³) en el 22,6% de los pacientes. En los ciclos evaluables, el 18% presentó un número de neutrófilos inferior a 1,0 x 10⁹/l (1.000 células/mm³), incluyendo un 7,6% con un número de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/l (<500 células/mm³).

La recuperación total se alcanzaba normalmente en el día 22.

Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos.

Tuvieron lugar episodios infecciosos en aproximadamente el 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaron a la neutropenia grave en aproximadamente el 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos), y la consecuencia fue la muerte en dos de los casos.

Se notificó anemia en aproximadamente el 58,7% de los pacientes (8% con una hemoglobina inferior a 80 g/l y 0,9% con una hemoglobina inferior a 65 g/l).

Se observó trombocitopenia (<100 x 10⁹/l, es decir, <100.000 células/mm³) en el 7,4% de los pacientes y en el 1,8% de los ciclos, presentando un 0,9% un número de trombocitos inferior a <50 x 109/1 (<50.000 células/mm³) y en el 0,2 % de los ciclos.

Prácticamente todos los pacientes presentaron mejoría en el día 22.

Tratamiento en combinación

La neutropenia se observó en el 82,5% de los pacientes y fue grave (número de neutrófilos <0,5 x 10⁹/l, es decir, <500 células/mm³) en el 9,8% de los pacientes.

En los ciclos evaluables, el 67,3% presentó un número de neutrófilos inferior a 1,0 x 10⁹/l, es decir, 1.000 células/mm³, incluyendo un 2,7% con un número de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/l, es decir, 500 células/mm³.

La recuperación total se alcanzó normalmente en un período de 7 a 8 días.

Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.

Tuvieron lugar episodios infecciosos en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos) y se asociaron a la neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos), y la consecuencia fue la muerte en uno de los casos.

Se observó anemia en el 97,2% de los pacientes (un 2,1% con una hemoglobina inferior a 80 g/l).

Se observó trombocitopenia (<100 x 10⁹/l, es decir, <100.000 células/mm³) en el 32,6% de los pacientes y en el 21,8% de los ciclos. No se observó trombocitopenia (<50 x 10⁹/l, es decir, <50.000 células/mm³) grave.

Se notificó un caso de trombocitopenia autoinmunitaria periférica con anticuerpos antiplaquetarios en el período de postcomercialización.

Infección e infestación

Casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardio-vascular han sido observados en pacientes que experimentaron sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Síndrome colinérgico agudo

Se observó síndrome colinérgico agudo grave transitorio en el 9% de los pacientes tratados en monoterapia y en el 1,4% de los pacientes tratados con irinotecán como tratamiento en combinación. Los principales síntomas se definieron como diarrea y diversos síntomas más como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareos, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo y aumento de la salivación, que tuvieron lugar durante la administración de irinotecán o en un período de 24 horas posterior a la infusión de este medicamento. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (Ver la sección 4.4).

La astenia fue severa en menos del 10% de los casos de pacientes tratados en monoterapia y en el 6,2% de los pacientes tratados con tratamiento de combinación. La relación causal con irinotecán no ha sido establecida claramente. El 12% de los pacientes que se encontraban en monoterapia y el 6,3% de los pacientes en tratamiento de combinación presentaron fiebre con ausencia de infección y de neutropenia grave.

Se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de perfusión aunque poco frecuentes.

Trastornos cardíacos

Casos raros de hipertensión durante la perfusión o después de ésta.

Trastornos respiratorios

Es infrecuente la aparición de neumopatía intersticial en forma de infiltraciones pulmonares durante el tratamiento con irinotecán. Se han notificado efectos tempranos como la disnea (véase el apartado 4.4).

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos

La alopecia fue muy frecuente y se mostró reversible. Leves reacciones cutáneas han sido notificadas aunque de manera poco común.

Trastornos del sistema inmune

Poco frecuentes: reacciones alérgicas leves

Raro: reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos musculoesqueléticos

También se notificaron casos de efectos tempranos como contracciones musculares o calambres y parestesia.

Test de laboratorio:

En monoterapia, se han observado de manera transitoria de leve a moderada aumentos en los niveles séricos de: transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en 9,2%, 8,1% y 1,8% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de progresión de metástasis de hígado.

Se han observado de manera transitoria y de leve a moderada aumento de los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

En terapia combinada, se han observado transitorios niveles séricos (grado 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, respectivamente, en ausencia de progresión de la metástasis de hígado. Niveles transitorios de grado 3 se han observado en 0%, 0%, 0% y 1% de los pacientes, respectivamente. No se observaron niveles de grado 4.

Se han notificado raramente aumentos de amilasa y/o lipasa.

Se han notificado casos raros de hipocalemia e hiponatremia mayormente relacionados con diarrea y vómitos.

Trastornos del sistema nervioso

Se han notificado casos muy raros post comercialización de trastornos transitorios del habla asociados a la perfusión de irinotecán.

4.9 Sobredosis

Se han indicado casos de sobredosis en dosis máximas de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica recomendada, que puede llegar a ser mortal. Las reacciones adversas más significativas fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe ningún antídoto conocido de irinotecán. Deben aplicarse tratamientos intensivos de apoyo para evitar la deshidratación por causa de la diarrea y para tratar todo tipo de complicaciones infecciosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX19 Datos experimentales

Irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un fármaco antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN-topoisomerasa I. Se metaboliza mediante la carboxilesterasa en la mayoría de los tejidos, convirtiéndose en SN-38, que mostró ser más activo que el irinotecán en la topoisomerasa I purificada, y más citotóxico que el irinotecán contra diversas líneas celulares tumorales murinas y humanas. La inhibición de la ADN-topoisomerasa I por parte del irinotecán o el SN-38 provoca lesiones

monocatenarias en el ADN que bloquean la horquilla de replicación y que son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica resultó depender del tiempo y fue específica de la fase S.

In vitro, no se demostró que irinotecán y SN-38 fuesen reconocidos significativamente por la P-glucoproteína MDR, y que presenta actividades citotóxicas contra líneas celulares resistentes a la doxorubicina y la vinblastina.

Además, irinotecán presenta una actividad antineoplásica in vivo frente a modelos tumorales murinos (adenocarcinoma pancreático ductal P03, adenocarcinoma MA16/C de la mama, adenocarcinomas colónicos C38 y C51) y frente a xenoinjertos humanos (adenocarcinoma colónico Co-4, adenocarcinoma Mx-1 de la mama, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). Irinotecán también presenta actividad contra tumores que expresan la P-glucoproteína MDR (leucemia P388 resistente a la vincristina y la doxorubicina).

Además de la actividad antitumoral de irinotecán, el efecto farmacológico más relevante del irinotecán es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

En terapia combinada de primera línea para el tratamiento del carcinoma metastásico colorrectal

Como tratamiento en combinación con ácido folínico y 5-fluoracilo

Se llevó a cabo un estudio en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no había sido tratados previamente bien con una pauta posológica de administración cada dos semanas (Ver la sección 4.2) o con pautas posológicas semanales. En la pauta de administración cada dos semanas, en el día 1, a la administración de irinotecán en dosis de 180 mg/m² una vez cada dos semanas le sigue una infusión de ácido folínico (200 mg/m² en una infusión intravenosa de dos horas de duración) y de 5-fluorouracilo (400 mg/m² en bolo intravenoso, seguido de 600 mg/m² en infusión intravenosa de 22 horas de duración). En el día 2, se administran ácido folínico y 5-fluorouracilo en las mismas dosis y con la misma posología. En la pauta semanal, la administración de irinotecán en dosis de 80 mg/m² se realiza antes de llevar a cabo una infusión de ácido folínico (500 mg/m² en infusión intravenosa de 2 horas de duración) y después se administra 5-fluorouracilo (2300 mg/m² en infusión intravenosa de 24 horas de duración) durante 6 semanas.

En el tratamiento en combinación con las dos pautas posológicas descritas anteriormente, la eficacia de irinotecán se evaluó en 198 pacientes tratados:

	Pautas combinadas (n=198)		Pauta semanal (n=50)		Pauta cada dos semanas (n=148)
	Irinotecán + 5 FU/AF	5 FU/AF	Irinotecán + 5 FU/AF	5 FU/AF	Irinotecán + 5 FU/AF	5 FU/AF
Tasa de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Valor p	p<0,001		p=0,045		p=0,005

Mediana del tiempo hasta la progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Valor p	p<0,001		NS		p=0,001
Mediana de la duración de la respuesta	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Valor p	NS		p=0,043		NS
Mediana de la duración de la respuesta y estabilización (_______)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Valor p	p<0,001		NS		p=0,003
Mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (meses)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Valor p	p=0,0014		NS		p<0,001
Mediana de supervivencia (meses)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Valor p	p=0,028		NS		p=0,041

5-FU: 5-fluorouracilo

AF: ácido folínico

NS: no significativo

*: Análisis de población por protocolo.

Con la posología semanal, la frecuencia de la diarrea grave fue del 44,4% en los pacientes tratados por irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 25,6% en pacientes tratados con 5-FU/AF en monoterapia. La incidencia de la neutropenia grave (número de neutrófilos <0.5 x 10⁹/l, es decir, <500 células/mm³) fue del 5,8% en pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 2,4% en pacientes tratados con 5-FU/AF en monoterapia.

Además, la mediana del tiempo hasta el deterioro del estado funcional fue significativamente mayor en el grupo de combinación con irinotecán que en el grupo de 5-FU/FA en monoterapia (p = 0,046).

La calidad de vida se evaluó en este estudio en fase III mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo tuvo lugar más tarde y de forma constante en los grupos de irinotecán. La evolución del Estado general de salud/Calidad de vida fue ligeramente mejor en el grupo de irinotecán en combinación, si bien no fue significativa, demostrándose que la eficacia de irinotecán en combinación se pudo alcanzar sin que la calidad de vida se viese afectada.

En terapia combinada con bevacizumab

Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado para evaluar bevacizumab en combinación con Irinotecán/5FU/FA como tratamiento de primera línea para el carcinoma metastásico de colon o recto (Estudio AVF2107g). La incorporación de bevacizumab a la combinación de Irinotecán/5FU/FA dio como resultado un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, medido por la supervivencia global, se evidenció en todos los subgrupos de pacientes pre-especificados, incluyendo los definidos por edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos involucrados y duración de la metástasis. Ver también la ficha técnica de bevacizumab. La eficacia de los resultados del estudio AVF2107g se resume en la tabla siguiente.

	AVF2107g
	Brazo1 Irinotecán /5FU/FA/ Placebo	Barzo2 Irinotecán /5FU/FA/ Avastina
Número de pacientes	411	402
Supervivencia global
Mediana del tiempo (meses)	15,6	20,3
Intervalo de confianza 95%	14,29 - 16,99	18,46 - 24,18
Razón de riesgob		0,660
Valor p		0,00004
Supervivencia libre de progresión
Mediana del tiempo (meses)	6,2	10,6
Razón de riesgo		0,54
Valor p		< 0,0001
Tasa de respuesta total
Tasa (%)	34,8	44,8
IC 95%	30,2 - 39,6	39,9 - 49,8
Valor p		0,0036
Duración de la respuesta
Mediana del tiempo (meses)	7,1	10,4
Percentil 25-75 (meses)	4,7 - 11,8	6,7 - 15,0

^a 5 mg/kg cada dos semanas. ^bRelativo al grupo control.

En terapia combinada con cetuximab:

EMR 62 202-013: En este estudio aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán más la perfusión de 5-fluouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) (599 pacientes) frente a misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores KRAS no mutado de la población de pacientes evaluables en cuanto al estado del gen Kras fue del 64%.

Los datos de eficacia generados en este estudio se resumen en la tabla siguiente:

	Población General		Población KRAS no mutado.
Variable/estadística.	Cetuximab más FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab más FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (IC 95%)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
Valor p	0,0038		0,0025
PFS
Razón de riesgo (IC 95%)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
Valor p	0,0479		0,0167

IC =intervalo de confianza, FOLFIRI =Irinotecán más perfusión de 5-FU/FA, ORR = tasas de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = supervivencia libre de progresión.

Terapia combinada con capecitabina:

Los datos de un ensayo fase III (CAIRO) controlado y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a una dosis inicial de 1000 mg/m² durante 2 semanas en combinación con irinotecán cada 3 semanas para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes para recibir bien tratamiento secuencial (n=410) o bien tratamiento de combinación (n=410).

El tratamiento secuencial consistía en tratamiento en primera línea con capecitabina (1250 mg/m² dos veces al día durante 14 días), tratamiento en segunda línea con irinotecán (350 mg/m² en el día 1), y tratamiento combinado en tercera línea de capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). El tratamiento de combinación consistió en tratamiento de primera línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) combinado con irinotecán (250 mg/m² en el día 1) (XELIRI) y en segunda línea con capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante 14 días) junto con oxaliplatino (130 mg/m² en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento fueron administrados a intervalos de 3 semanas. En el tratamiento en primera línea la mediana de supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC del 95% 5,1 - 6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95%, 7,0-8,3 meses; p=0,0002) con XELIRI.

Los datos procedentes de un análisis intermedio en un ensayo fase II (AIO KRK 0604) controlado, multicéntrico y aleatorizado apoyan el uso de capecitabina a la dosis inicial de 800 mg/m² durante 2 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab cada 3 semanas en el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² dos veces al día durante dos semanas seguido de un período de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m² en perfusión durante 30 minutos, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión durante 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino más bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² dos veces al día durante dos semanas seguido de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² en perfusión durante 2 horas, el día 1 cada 3 semanas), y bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusión de 30 a 90 minutos, el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue de un 80% (XELIRI más bevacizumab) frente a un 74% (XELOX más

bevacizumab). La tasa de respuesta global (respuesta total más respuesta parcial) fue de un 45% (XELOX más bevacizumab) frente a un 47% (XELIRI más bevacizumab).

En monoterapia para el tratamiento de segunda línea para el cáncer colorrectal matastásico:

Estudios de fase clínica II/III se llevaron a cabo en más de 980 pacientes con dosis cada tres semanas, en los que había fracasado un régimen previo de 5-FU. La eficacia de irinotecán se evaluó en 765 pacientes con progresión documentada de la enfermedad con 5-FU al inicio del estudio.

	Fase III
	Irinotecán frente a cuidados de soporte			Irinotecán frente a 5FU
	Irinotecán n=183	Cuidados de soporte n=90	valor p	Irinotecán n=127	5FU n=129	valor p
Supervivencia libre de progression a los 6 meses (%)	NA	NA		33,5 *	26,7	p=0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2 *	13,8	p=0,0001	44,8 *	32,4	p=0,0351
Mediana de supervivencia (meses)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA : No aplicable

* : Diferencia estadísticamente siginificativa.

En estudios fase II, se llevaron a cabo en 455 pacientes con la pauta de administración cada tres semanas, la supervivencia libre de progresión a los seis meses fue del 30% y la mediana de supervivencia fue 9 meses. La mediana de tiempo hasta progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, estudios no comparativos de fase II se llevaron a cabo en 304 pacientes tratados semanalmente con dosis de 125 mg/m² administrado por perfusión intravenosa durante 90 minutos durante cuatro semanas consecutivas seguidas de dos semanas de descanso. En estos estudios, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas y la mediana de la supervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con dosis de inicio de 125 mg/m², comparados con los pacientes con el régimen de administración cada tres semanas.

La mediana del tiempo de aparición de la primera deposición líquida fue al día 11.

En combinación con cetuximab después del fracaso de un tratamiento que haya incluido irinotecán:

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue investigada en dos estudios clínicos. Recibieron el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del EFGR en los que previamente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía

ÍITI

irinotecán. Estos pacientes presentaban un estado funcional de Kamofsky mínimo de 60, pero la mayoría de los que recibieron el tratamiento de combinación tenían una puntuación mayor o igual a 80.

EMR 62 202-007: Estudio aleatorio que compara la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes).

IMPCL CP02-9923: Estudio de un solo grupo, abierto, que investiga la terapia combinada en 138 pacientes.

Los datos de eficacia se resumen en la tabla a continuación:

respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas), ORR= tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS= tiempo de supervivencia global, PFS= supervivencia libre de progresión

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la del cetuximab en monoterapia, en términos de tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia libre de progresión (PFS). En el ensayo aleatorizado, no se demostraron efectos sobre la supervivencia global (Razón de riesgo 0,91, p=0,48).

Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos

La intensidad de las principales toxicidades halladas con irinotecán (p. ej., leuconeutropenia y diarrea) está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco de origen y al metabolito SN-38. Se observaron relaciones significativas entre la toxicidad hematológica (reducción de los leucocitos y los neutrófilos en el punto más bajo) o la intensidad de la diarrea y en los valores del AUC tanto del irinotecán como del metabolito SN-38 en monoterapia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En un estudio en fase I en 60 pacientes con una pauta posológica de infusión intravenosa de 30 minutos de duración en dosis de 100 mg/m² a 750 mg/m² cada tres semanas, se observó un perfil de eliminación bifásico o trifásico del irinotecán. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 l/h/m² y el volumen de distribución en equilibrio dinámico (Vss): 157 l/m². La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas, y la semivida de la fase terminal fue de 14,2 horas. Con SN-38 se halló un perfil de eliminación bifásico con una semivida de eliminación terminal media de 13,8 horas. Al final de la infusión, en la dosis recomendada de 350 mg/m², las concentraciones plasmáticas máximas medias de irinotecán y del SN-38 fueron de 7,7 pg/ml y de 56 ng/ml,

respectivamente, y los correspondientes valores del área bajo la curva medios (AUC) fueron de 34 pg.h/ml y de 451 ng.h/ml, respectivamente. En general, se observó una gran variabilidad interpersonal en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.

Se realizó un análisis farmacocinética poblacional de irinotecán en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticas estimados con un modelo tricompartamental fueron similares a los observados en los estudios en fase I. En todos los estudios se demostró que la exposición al irinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a la dosis administrada de CPT-11; la farmacocinética de ambos es independiente del número de ciclos previos y de la pauta de administración.

In vitro, la unión a proteínas plasmáticas del irinotecán y del SN-38 fue aproximadamente del 65% y del 95%, respectivamente.

Los estudios sobre el equilibrio de masa y de metabolismo con el fármaco marcado con ¹⁴C han indicado que más del 50% de una dosis administrada por vía intravenosa de irinotecán se excreta en forma de fármaco inalterado, con un 33% en las heces, principalmente por la bilis, y el 22% por la orina.

Se han identificado dos vías metabólicas, y cada una representa como mínimo el 12% de la dosis:

• Hidrólisis mediante carboxilesterasa, cuyo resultado es el metabolito SN-38, que se elimina principalmente por glucuronidación, y posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán). Probablemente, el glucurónido del SN-38 se hidroliza posteriormente en el intestino.

• Metabolización oxidativa mediante las enzimas citocromo P450 3A, que provoca la apertura del anillo piperidínico con la formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de la amina primaria (NPC) (véase el apartado 4.5).

El irinotecán inalterado es la principal entidad en el plasma, seguido de APC, el glucurónido del SN-38 y el SN-38. Únicamente el SN-38 presenta una actividad citotóxica significativa.

El aclaramiento de irinotecán se reduce en aproximadamente un 40% en pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior normal. En estos pacientes, una dosis de 200 mg/m² provoca una exposición plasmática al fármaco comparable a la observada con dosis de 350 mg/m² en pacientes con cáncer y parámetros hepáticos normales.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en la prueba de aberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino, así como en la prueba in vivo del micronúcleo en ratones.

No obstante, se ha demostrado que carecen completamente de potencial mutágeno en la prueba de Ames.

En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas con la dosis máxima de 150 mg/m² (menor que la mitad de la dosis humana recomendada), no se notificaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento.

Se han realizado estudios de toxicidad con dosis única y dosis repetidas en ratones, ratas y perros. Los efectos tóxicos principales fueron observados en los sistemas hematopoyético y linfático. En perros, se observó diarrea tardía asociada a atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se observó alopecia en los estudios con perros.

La gravedad de estos efectos estaba relacionada con la dosis y era reversible.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

sorbitol ácido láctico

agua para preparaciones inyectables hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otras especialidades farmacéuticas, excepto con las mencionadas en el apartado 6.6.

6.3    Periodo de validez

La vida útil de los viales cerrados es de 2 años.

Se ha comprobado la estabilidad química y física del producto durante el período de uso; por 24 horas a menos de 25 °C y por 48 horas entre 2 °C y 8 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debería utilizarse inmediatamente luego de ser abierto. De no ser así, el tiempo y las condiciones de almacenamiento del producto en uso antes de su administración serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberá superar las 24 horas entre 2 °C y 8 °C a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas y validadas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar el vial en el estuche para protegerlo de la luz. No congelar.

Para comprobar las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Irinotecán Kabi 40 mg/2 ml y 100 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión EFG: Viales tubulares de vidrio ámbar de tipo I cerrados con tapones elastoméricos grises sellados con sellos flip-off de aluminio de 20 mm.

Irinotecán Kabi 300 mg/15 ml concentrado para solución para perfusión EFG: Viales tubulares de vidrio ámbar de tipo I cerrados con tapones elastoméricos grises sellados con sellos flip-off de aluminio de 20 mm.

Irinotecán Kabi 500 mg/25 ml concentrado para solución para perfusión EFG: Viales tubulares de vidrio ámbar de tipo I cerrados con tapones elastoméricos grises sellados con sellos flip-off de aluminio de 20 mm.

Irinotecán Kabi 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG está disponible en las presentaciones de 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml y 500 mg/25 ml en estuches que contienen un solo vial, con/sin envase transparente de plástico.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Manejo

Al igual que otros agentes antineoplásicos, el irinotecán debe manejarse con precaución. Se requiere el uso de gafas de seguridad, máscara y guantes. La dilución debe llevarse a cabo en condiciones asépticas por personal capacitado y en un área clasificada. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con la piel y las mucosas.

Si la solución o la infusión de irinotecán llega a entrar en contacto con la piel, es necesario lavarse inmediatamente y a conciencia con agua y jabón. Si la solución o infusión de irinotecán llega a entrar en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente con agua.

Preparación para la administración en infusión por vía intravenosa

Al igual que cualquier otro fármaco inyectable, LA SOLUCIÓN DE IRINOTECÁN DEBE PREPARARSE DE FORMA ASÉPTICA (Ver la sección 6.3).

Instrucciones para la dilución

Irinotecán concentrado para solución para perfusión está desarrollado para ser utilizado en infusiones intravenosas previa dilución del mismo en los diluyentes adecuados, ya sean una solución de cloruro de sodio 0,9% o de glucosa 5% para infusión. Con una jeringa graduada retire del vial, en forma aséptica, la cantidad necesaria de irinotecán concentrado para solución e inyéctelo en una bolsa o botella para infusión de 250 ml. La infusión debe mezclarse cuidadosamente por rotación manual.

Si se observa cualquier tipo de precipitado ya sea en el vial o luego de la reconstitución, el producto debe ser descartado según los procedimientos estándar para agentes citotóxicos.

Instrucciones de seguridad para la preparación de Irinotecán solución para perfusión.

1.    La preparación debe realizarse en una cabina de seguridad utilizando guantes e indumentaria de protección. En caso de no contar con una cabina de seguridad deben utilizarse gafas de seguridad y barbijo.

2.    Los recipientes abiertos, como por ejemplo los viales, las botellas para infusión y cánulas usadas, jeringas, catéteres, tubos y residuos del citostático, deben considerarse como residuos peligrosos y

deben ser desechados de acuerdo con las disposiciones locales para el manejo de RESIDUOS PELIGROSOS.

3.    En caso de derrames siga las instrucciones a continuación:

-    Utilice indumentaria de protección personal.

-    Los vidrios rotos deben ser recogidos y colocados en los contenedores para RESIDUOS PATOGÉNICOS.

-    Deben enjuagarse las superficies contaminadas con abundante de agua.

-    Luego de enjuagar las superficies, éstas deben limpiarse cuidadosamente con un paño el cual deberá

eliminarse como RESIDUO PELIGROSO

4.    En caso de que el irinotecán entre en contacto con la piel, coloque el área bajo un chorro de agua durante algún tiempo y luego lávela con agua y jabón. De existir contacto con las mucosas, lave minuciosamente el área comprometida con agua. Si siente algún tipo de molestia, consulte a un médico.

5.    Si se produce contacto del irinotecán con los ojos, lávelos minuciosamente con grandes cantidades de agua. Póngase en contacto inmediatamente con un oftalmólogo.

Eliminación

Todos los materiales que hayan sido utilizados para la preparación, administración o que de algún modo hayan entrado en contacto con el irinotecán deben ser desechados de acuerdo a las disposiciones locales para el manejo de compuestos citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court, Farnham Road Bordon, HampshireGU35 0NF Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

70.886

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2012

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