1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irinotecan HIBES 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato, equivalente a 17,33 mg de irinotecán.

Cada vial de 2 ml contiene 40 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato (40 mg/2 ml).

Cada vial de 5 ml contiene 100 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato (100 mg/5 ml).

Excipientes:

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 45 mg de D-sorbitol y menos de 1 mmol (23 mg) de ion sodio como hidróxido de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente amarillenta.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

Irinotecan HHibes está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

•    en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada,

•    . en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que

contiene 5-fluorouracilo.

Irinotecan Hibes en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) después del fracaso de un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán.

Hibes

4.2.    Posología y forma de administración Sólo para adultos.

Después de diluir Irinotecan Hibes la perfusión se debe realizar en una vena periférica o central.

Dosis recomendada

En monoterapia (en pacientes previamente tratados)

La dosis recomendada es de 350 mg/m2 de Irinotecan Hibes administrados en perfusión intravenosa, durante un periodo de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver sección 6.6 y 4.4).

En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente)

La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo (5FU) y ácido folínico (AF) ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1):

Irinotecán y 5FU/AF cada 2 semanas. Correo electrónicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

La dosis recomendada de irinotecán es de 180 mg/m2, administrados en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.

Para la posología y forma de administración concomitante de cetuximab, ver la ficha técnica de estén medicamento.

Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecán que la administrada en los últimos ciclos del régimen anterior que lo contenía. Iirinotecán no debe administrarse antes de que haya transcurrido una hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Ajustes de dosis:

Irinotecán se debe administrar después de una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cáncer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.

Si procede, al comienzo de la siguiente perfusión, la dosis de irinotecán y 5FU, debe reducirse de acuerdo con el peor grado de acontecimiento adverso observado en la perfusión previa. El tratamiento debe retrasarse 1-2 semanas hasta que exista una recuperación completa de estos efectos adversos relacionados con el tratamiento.

Debe aplicarse una reducción del 15 al 20 % en la dosis de irinotecán y/o 5FU, en caso de:

•    toxicidad hematológica (neutropenia grado 4), neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 2-4), trombocitopenia y leucopenia (grado 4),

•    toxicidad no hematológica (grado 3-4).

Las recomendaciones para la modificación de la dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con irinotecán se deben seguir conforme a la ficha técnica de este medicamento.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática:

Monoterapia: En pacientes con niveles de bilirrubina en sangre con un estado general de la OMS <2, se debería determinar la dosis inicial de irinotecán en función del nivel plasmático de bilirrubina (hasta 3 veces el límite superior del rango normal (LSN)). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina superior al 50%, se reduce el aclaramiento de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, aumenta el riesgo de toxicidad hematológica. En este grupo de población se deben realizar semanalmente recuentos sanguíneos completos.

•    en pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), la dosis recomendada de irinotecán es de 350 mg/ m2,

•    en pacientes con un nivel de bilirrubina de entre 1,5 a 3 veces el límite superior del rango normal (LSN), la dosis recomendada de irinotecán es de 200 mg/ m2,

•    pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el límite superior del rango normal (LSN), no deben ser tratados con irinotecán (ver sección 4.3 y sección 4.4).

No existen datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en terapia combinada.

Pacientes con insuficiencia renal:

No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de pacientes (ver sección 4.4 y sección 5.2 ).

Ancianos:

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver sección 4.4).

Niños

Irinotecán no se debe utilizar en niños.

Método de administración

Irinotecán es citotóxico, para la información sobre la dilución y especiales precauciones de eliminación y otras manipulaciones, ver sección 6.6.

Irinotecán se debe administrar como bolo intravenoso o perfusión intravenosa con una duración no inferior a 30 minutos y no superior a 90 minutos.

Duración del tratamiento

El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

4.3.    Contraindicaciones

•    Historial de reacción de hipersensibilidad grave al irinotecán hidrocloruro trihidrato a alguno de los excipientes del medicamento;

•    Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4);

•    Embarazo y lactancia (ver sección 4.4 y sección 4.6);

•    Nivel de bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.4);

•    Insuficiencia grave de la médula ósea;

•    Estado general de la O.M.S. > 2;

•    Uso concomitante con Hierba de San Juan (ver sección 4.5).

Para contraindicaciones adicionales de cetuximab , ver la ficha técnica de este medicamento.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, irinotecán se prescribirá en los siguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:

•    en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquellos con un estado general de la O.M.S. = 2,

•    en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento

inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.

Habitualmente, cuando se administra irinotecán en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5.1) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presenten un particular riesgo de neutropenia grave.

Diarrea tardía

Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, es decir, diarrea que puede aparecer más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue cinco días después de la perfusión de irinotecán. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico de la aparición de la diarrea y comenzar el tratamiento adecuado inmediatamente.

Los pacientes con un riesgo superior de diarrea son aquellos que han sido previamente tratados con radioterapia abdominal/ pélvica, los pacientes con hiperleucocitosis basal, en pacientes con estado general > 2 y en mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea puede ser mortal, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.

Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe iniciarse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico se prescribirá en el departamento en el que se haya administrado el irinotecán. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le haya suministrado el irinotecán, de la aparición de dicha diarrea.

El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una toma inicial de 4 mg, seguida por 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. Loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.

Además del tratamiento antidiarreico, si la diarrea está asociada a neutropenia grave (recuento de neutrófilos<500 células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro.

Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos:

•    diarrea asociada con fiebre,

•    diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa),

•    diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.

No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos anteriores.

En los pacientes que presentan una diarrea grave, se recomienda una reducción de la dosis para los siguientes ciclos (ver sección 4.2).

Hematología

Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos. Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de neutropenia y de la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38°C y recuento de neutrófilos <1.000 células/mm3) debe ser urgentemente tratada en un hospital, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.

En pacientes con acontecimientos adversos graves de tipo hematológico, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2).

En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En pacientes con diarrea grave, se debe realizar un recuento completo de las células sanguíneas.

Pacientes con insuficiencia hepática

Antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo, debe realizarse un control de la función hepática.

Se debe realizar una monitorización semanal de los recuentos sanguíneos completos en pacientes con niveles de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal, ya que estos pacientes tienen un aclaramiento reducido de irinotecán (ver sección 5.2) y, por tanto, un riesgo incrementado de hematotoxicidad. En pacientes que presenten un valor de bilirrubina de más de 3 veces el límite superior del rango normal, ver sección 4.3.

Náuseas y vómitos

Antes de cada tratamiento con irinotecán, se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos. Los pacientes con vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados tan pronto como sea posible.

Síndrome colinérgico agudo

En caso de síndrome colinérgico agudo (diarrea precoz y ciertos síntomas como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis e hipersalivación), conviene administrar sulfato de atropina (250 microgramos por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8). Debe tenerse precaución en pacientes con asma. Si el paciente experimenta un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las siguientes dosis de irinotecán.

Trastornos respiratorios

Es poco común la aparición de enfermedad pulmonar intersticial con el desarrollo de infiltrados pulmonares durante el tratamiento con irinotecán. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de medicamentos pneumotóxicos, radioterapia y de factores de crecimiento. Los pacientes expuestos a los factores de riesgo se deberán controlar cuidadosamente por si aparecen síntomas respiratorios, antes y durante el tratamiento con irinotecán.

Ancianos

El tratamiento con irinotecán debe administrarse con precaución en este tipo de pacientes, debido a que con mayor frecuencia presentan una disminución de las funciones biológicas, en particular la función hepática (ver sección 4.2).

Pacientes con obstrucción intestinal

Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se resuelva la obstrucción intestinal (ver sección 4.3).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios en este grupo de población (ver sección 4.2 y sección 5.2).

Pacientes con actividad reducida de uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT)

Una vía metabólica para inactivar el metabolito activo del irinotecán SN-38, es la glucuronidación al glucurónido inactivo SN-38 (SN-38G) mediante la enzima uridin difosfato-glucuronosiltransferasa1A1 (UGT1A1). En ciertos individuos, está reducida la actividad de la UGT1A1 por el polimorfismo de UGT1A1*28 o la deficiencia congénita de UGT1A1 (síndrome tipo 1 y tipo 2 de Crigler-Najjar). Los datos obtenidos de un metaanálisis indican que los sujetos que son homocigóticos para el alelo UGT1A1*28 tienen un riesgo aumentado de toxicidad hematológica (grado III-IV) cuando se administra irinotecán a dosis moderadas o altas (>150 mg/m2). No se puede excluir la relación entre el genotipo UGT1A1 y la ocurrencia de diarrea inducida por irinotecán.

Debe aplicarse la rutina de inicio de dosis cuando se administra irinotecán 20 mg/ml a pacientes de los que se sabe son homocigóticos para el polimorfismo UGT1A1*28. Sin embargo, deben controlarse cuidadosamente los individuos de los que se sabe son homocigóticos para UGT1A1*28, en base a la relación entre el genotipo y la toxicidad hematológica. En caso de ocurrir al inicio del tratamiento una toxicidad hematológica inaceptable, debe considerarse el proporcionar una reducción de la dosis a este tipo de pacientes. Se desconoce la exacta reducción de la dosis en esta población de pacientes, por lo que las paulatinas modificaciones en las dosis se harán en base a la tolerancia de cada paciente al tratamiento.

Otros

Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1mmol (23mg) de sodio por dosis por lo que se considera “exento de sodio”

Raramente, se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o colapso circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.

Se deben tomar medidas anticonceptivas (tanto para los hombres como para las mujeres) durante, y al menos hasta tres meses después, de la finalización del tratamiento (ver sección 4.6).

La administración concomitante de irinotecán con inhibidores fuertes (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, Hierba de San Juan) del CYP3A4, puede alterar el metabolismo de irinotecán, por lo que se debe evitar la administración conjunta (ver sección 4.5).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se puede rechazar la posibilidad de interacción entre irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. El irinotecán es un anticolinesterásico, y los medicamentos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.

Algunos estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (p.ej carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) provoca una reducción de la exposición a irinotecán, SN-38 y SN-38 glucurónido y una reducción de sus efectos farmacodinámicos. Los efectos de tales medicamentos anticonvulsivantes se reflejan en una disminución del AUC de SN-38 y SN-38G en un 50% o más. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden desempeñar un papel importante en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.

Un estudio ha mostrado que la administración conjunta de ketoconazol dio como resultado una disminución del AUC de APC del 87% y un aumento del AUC de SN-38 del 109% en comparación a irinotecán administrado solo.

Se deben tomar precauciones en pacientes que están tomando actualmente medicamentos que

inhiben (p.ej. ketoconazol) o inducen (p.ej. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) el metabolismo de medicamentos por el citocromo P450 3A. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor /inductor de esta vía metabólica puede alterar el metabolismo de irinotecán y debe evitarse (ver sección 4.4).

En un pequeño estudio farmacocinético (n=5), en el que se administró conjuntamente irinotecán 350 mg/m2 con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) se observó un descenso de un 42% en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecán, SN-38. Los preparados de Hierba de San Juan descienden los niveles plasmáticos del SN-38. Consecuentemente, los preparados de Hierba de San Juan no deben administrarse con irinotecán (ver sección 4.3).

La administración concomitante de 5-fluorouracilo/ácido folínico en régimen combinado no cambia la farmacocinética de irinotecán.

No existe ninguna evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No hay información sobre la utilización de irinotecán en la mujer embarazada.

Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en la rata y el conejo. En consecuencia, no se debe administrar en el embarazo (ver sección 4.3 y sección 4.4).

Mujeres en edad fértil

A las mujeres en edad fértil que sean tratadas con irinotecán se les debe aconsejar evitar el embarazo e informar inmediatamente a su médico en caso de que éste tenga lugar. Tanto las mujeres en edad fértil, como los hombres deberían utilizar métodos anticonceptivos durante y al menos tres meses después de la finalización del tratamiento (ver sección 4.3 y sección 4.4).

Lactancia

14C-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si el irinotecán es excretado en la leche humana. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán debido al potencial de reacciones adversas en niños lactantes (ver sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe advertir a los pacientes de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de irinotecán, siendo aconsejable no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas detalladas en esta sección se refieren a irinotecán. No existe evidencia de que el perfil de seguridad de irinotecán esté influenciado por cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales comunicadas fueron las esperadas con cetuximab (tales como rash acneiforme 88%). Por tanto, ver también la ficha técnica de cetuximab.

Las siguientes reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la

administración de irinotecán han sido analizadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia, y en 145 pacientes tratados con irinotecán en terapias combinadas con 5FU/AF en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.

Estimación de frecuencia: Muy frecuente (> 1/10); Frecuente (> 1/100 a <1/10); Poco frecuente (>1/1000 a <1/100); Raro (> 1/10000 a <1/1000); Muy raro (<1/10000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos gastrointestinales

Diarrea tardía:

La diarrea (sobrevenida más de 24 horas después de la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecán concentrado para solución para perfusión.

En monoterapia:

Muy frecuente: La diarrea grave apareció en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 14 % de los ciclos evaluables se produjo diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de 5 días.

En terapia combinada:

Muy frecuente: la diarrea grave apareció en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. En el 3,9% de los ciclos de tratamiento evaluables se produjó diarrea grave.

Poco frecuente:

Se han notificado casos de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).

Náuseas y vómitos En monoterapia

Muy frecuente: las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de pacientes tratados con antieméticos.

En terapia combinada

Frecuente: se observó una menor incidencia de nauseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de los pacientes respectivamente).

Deshidratación

Frecuente: episodios de deshidratación asociados a diarrea y/o vómitos.

Poco frecuente: se han observado casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiaco o vascular en pacientes deshidratados en asociación con diarreas y/o vómitos.

Otros trastornos gastrointestinales

Frecuente: se ha observado estreñimiento relacionado con irinotecán y/o el uso de loperamida:

•    en monoterapia: en menos del 10% de los pacientes

•    en terapia combinada: 3,4 % de los pacientes.

Poco frecuente: obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal.

Raros: colitis, incluyendo apendicitis, colitis ulcerativa e isquémica y perforación intestinal.

Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis.

Algunos casos de pancreatitis sintomática o asintomática se han asociado al tratamiento con irinotecán. Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis.

La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.

En monoterapia:

Muy frecuente: se observó neutropenia en el 78,7 % de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos <500 /mm3) en el 22,6% de los pacientes. En el 18% de los ciclos de tratamiento evaluables, se detectó un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 7,6% con un recuento de neutrófilos <500 /mm3. La recuperación total normalmente se alcanzó en 22 días.

Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 10,3% de los pacientes y el 2,5% de los ciclos. Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <80 g/l y 0,9% con hemoglobina < 65 g/l).

Frecuente: Se notificó fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos de tratamiento.

Los episodios infecciosos se asociaron con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes y en el 1,1 % de los ciclos de tratamiento, desencadenándose la muerte en 2 casos.

Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en 7,4% de los pacientes y en 1,8% de los ciclos de tratamiento incluyendo recuentos de plaquetas < 50.000/mm3 en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de los ciclos de tratamiento. Casi todos los pacientes mostraron una recuperación en 22 días.

En terapia combinada

Muy frecuente: Se observó neutropenia en el 82,5% de los pacientes y fue grave (recuento de neutrófilos < 500/mm3) en el 9,8% de los pacientes. De los ciclos de tratamiento evaluables, el 67,3% tuvieron un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 /mm3 incluyendo un 2,7% con un recuento de neutrófilos <500 /mm3. La recuperación total se alcanzó en 7-8 días.

Se comunicaron casos de anemia en el 97,2% de los pacientes (2,1% con hemoglobina < 80 g/l).

Se ha observado trombocitopenia (< 100.000/mm3) en el 32,6% de los pacientes y un 21,8% de los ciclos de tratamiento. No se registró trombocitopenia grave (<50.000/mm3).

Frecuente: Se notificaron casos de fiebre con neutropenia grave en un 3,4% de los pacientes y en un 0,9% de los ciclos de tratamiento. Ocurrieron episodios infecciosos en aproximadamente el 2% de los pacientes (0,5 % de los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos de tratamiento) desencadenándose la muerte en 1 caso.

Muy raro: Se ha informado en la experiencia postcomercialización de un caso de trombocitopenia periférica asociada con formación de anticuerpos antiplaquetarios.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuente: En pacientes con sepsis, se han observado raramente casos de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiovascular.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuente: Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 12% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada. Frecuente: La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes tratados con monoterapia y en 6,2% de los pacientes tratados con terapia combinada. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.

Apareció fiebre en ausencia de infección sin neutropenia grave concomitante en el 6,2% de los pacientes tratados en terapia combinada.

Poco frecuente: se han registrado reacciones cutáneas leves en el lugar de la perfusión.

Síndrome colinérgico agudo

Frecuente: Se ha observado síndrome colinérgico agudo, grave y transitorio en el 9% de los pacientes tratados con monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes tratados con terapia combinada. Los síntomas principales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, en las 24 horas siguientes a la perfusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver sección 4.4).

Trastornos cardíacos

Raro: hipertensión durante la perfusión o después de ésta.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuente: enfermedad pulmonar intersticial, la cual aparece como infiltrados pulmonares. Se han observado efectos tempranos tales como disnea (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia reversible.

Poco frecuente: reacciones cutáneas leves.

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuente: reacciones alérgicas leves.

Raro: reacciones anafilácticas/anafilactoides.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Raro: Al inicio del tratamiento, se han descrito efectos como contracción muscular, calambres y parestesia.

Exploraciones complementarias

Muy frecuente: En terapia combinada, los niveles séricos transitorios (grados 1 y 2) de SGPT, SGOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observaron, respectivamente, en el 15%, 11%, 11% y 10% de los pacientes, en ausencia de metástasis hepática progresiva.

Frecuente: En la terapia de combinación, se detectaron aumentos transitorios de la bilirrubina sérica de grado 3 en el 1% de los pacientes.

En monoterapia, se han observado incrementos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en un 9,2%, 8,1% y 1,8% respectivamente, de los pacientes tratados, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Se han detectado aumentos transitorios, de leves a moderados, en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.

Raro: hipocalemia e hiponatremia los cuáles se asocian principalmente a las diarreas y a los vómitos.

Muy raro: aumento de amilasa y/o lipasa.

Trastornos del sistema nervioso

Muy raro: trastornos transitorios del habla.

4.9. Sobredosis

Existen informes de sobredosificación, a dosis de hasta aproximadamente dos veces superior a la dosis terapéutica recomendada, que pueden ser fatales. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia grave y la diarrea grave. No existe antídoto conocido para irinotecán. Debe iniciarse un tratamiento de soporte para prevenir la deshidratación producida por la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, Código ATC: L01XX19.

Datos experimentales

El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Se trata de un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que irinotecán sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por irinotecán o SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.

In vitro, irinotecán y SN-38 no son reconocidos por la glicoproteina-P (MDR), e irinotecán ejerce una actividad citotóxica frente a líneas celulares resistentes a doxorubicina y vinblastina.

Por otra parte, irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral in vivo frente a modelos tumorales murinos (adenocarcinoma ductal pancreático P03, adenocarcinoma mamario MA16/C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y frente a xenógrafos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario MX- 1, adenocarcinomas gástricos ST- 15 y SC- 16). Irinotecán es también activo frente a tumores que expresan la glicoproteína P (MDR) (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorubicina).

El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.

Datos clínicos

En monoterapia:

En más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que había fracasado un régimen previo con 5FU, se realizaron ensayos clínicos en fase II/IIL La eficacia de irinotecán se evaluó en 765 pacientes con progresión documentada de la enfermedad durante el tratamiento con 5FU en el momento de entrada en el estudio.

	Fase III
	Irinotecán frente a la terapia de apoyo			Irinotecán frente a 5FU
	Irinotecán n=183	Terapia de apoyo n=90	Valor p	Irinotecán n=127	5FU n=129	Valor p

Supervivencia a los 6 meses sin progresión (%)	NA	NA		33,5*	26,7	P=0,03
Supervivencia a los 12 meses (%)	36,2 *	13,8	P=0,0001	44,8*	32,4	P=0,0351
Mediana de la supervivencia (meses)	9,2*	6,5	P=0,0001	10,8*	8,5	P=0,0351

NA: No Aplicable

*: Diferencia estadísticamente significativa

En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.

Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal de una dosis de 125 mg/m2 administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fueron de 17 semanas y la mediana de supervivencia 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m2, comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 11.

En terapia combinada:

Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, recibiendo el tratamiento de primera elección, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2) o bien con el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m2 de irinotecán una vez cada 2 semanas fue seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2 en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo fueron administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m2 fue seguida por una perfusión de ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.

En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, la eficacia de irinotecán se evaluó en 198 pacientes:

	Regímenes combinados (n=198)		Régimen semanal (n=50)		Régimen cada 2 semanas (n=148)
	Irinotecán +5FU/AF	5FU/AF	Irinotecán +5FU/AF	5FU/AF	Irinotecán +5FU/AF	5FU/AF
Tasa de respuesta (%)	40,8*	23,1*	51,2	28,6	37,5	21,6
Valores de p	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Mediana del tiempo a la progresión (meses)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7

Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5-FU/AF y del 25,6% en los pacientes tratados con solo 5FU/AF. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5FU/AF y 2,4% en los pacientes tratados solo con 5FU/AF.

Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro definitivo fue significativamente más larga en el grupo que recibieron irinotecán en combinación con 5FU/AF que en el grupo que recibieron solo 5FU/AF (p=0,046).

En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. En los grupos tratados con irinotecán, el tiempo hasta un deterioro definitivo fue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus de salud global/calidad de vida en el grupo de irinotecán combinado aunque no significativo, emostrando que puede alcanzarse la eficacia de irinotecán en tratamiento de combinación sin afectar a la calidad de vida.

En combinación con cetuximab:

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán se ha estudiado en dos ensayos clínicos. En un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastático con expresión EGFR en los que ha fracasado recientemente un tratamiento que incluía irinotecán, y que tuvieron un estado general de al menos 60 en la escala de Karnofsky mínimo de 60, aunque la mayoría de ellos tuvieran un Karnofsky > 80, recibieron el tratamiento combinado.

EMR 62 202-007: Este estudio aleatorizado comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con la monoterapia de cetuximab (111 pacientes).

IMCL CP02-9923: Este estudio abierto, de un solo brazo investigó la terapia combinada en 138 pacientes. Los datos de eficacia de estos estudios se resumen en la tabla siguiente:

Estudio	N	ORR		DCR		PFS (meses)		OS (meses)
		n(%)	95%CI	n(%)	95%CI	Mediana	95%CI	Mediana	95%CI
Cetuximab + irinotecán
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5, 29,1	121 (55,5)	48,6, 62,2	4,1	2,8, 4,3	8,6	7,6, 9,6
IMCL CP02- 9923	138	21 (15,2)	9,7, 22,3	84 (60,9)	52,2, 69,1	2,9	2,6, 4,1	8,4	7,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7, 18,1	36 (32,4)	23,9, 42,0	1,5	1,4, 2,0	6,9	5,6, 9,1

CI = intervalo de confianza, DCR = Tasa del control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 semanas), ORR = tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), OS = tiempo total de supervivencia, PFS = supervivencia sin progresión.

La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de la monoterapia e cetuximab, en tasa de respuesta objetiva, tasa del control de la enfermedad y supervivencia sin progresión. En el ensayo aleatorizado, no se demostraron efectos sobre la supervivencia global (razón de riesgos, HR: 0,91; p = 0,48).

Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos

La intensidad de los efectos tóxicos mayoritarios registrados durante el tratamiento con irinotecán (por ejemplo, leuconeutropenia y diarrea) están relacionados con la exposición al fármaco y al metabolito SN-38 (AUC). En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la intensidad de la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o intensidad de la diarrea, y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En un estudio de fase I en 60 pacientes con una pauta de administración de perfusión intravenosa de 30 minutos de 100 a 750 mg/m2 cada tres semanas, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. El aclaramiento plasmático alcanzó una media de 15 L/h/m2 y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vdss): 157 L/m2. La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida de la fase terminal fue de 14,2 horas. La eliminación plasmática del SN-38 fue bifásica con una semivida de eliminación en la fase terminal de 13,8 horas. El pico de concentraciones plasmáticas medias del irinotecán y el SN-38, obtenidas al final de la perfusión con la dosis recomendada de 350 mg/m2, fueron de 7,7 pg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores de la media de las áreas bajo la curva (AUC) fueron 34 pg.h/ml y

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

451 ng.h/ml, respectivamente. Se observó generalmente una amplia variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos con el SN-38.

Se ha realizado un análisis farmacocinético de la población de irinotecán, en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con varios regímenes y a diferentes dosificaciones en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tri-compartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición a irinotecán (CPT-11) y SN-38 se incrementa proporcionalmente con la dosis administrada de CPT-11; sus farmacocinéticas son independientes del número de ciclos previos y de las pautas de administración.

La unión, in vitro, a proteínas plasmáticas del irinotecán y el SN-38 fueron aproximadamente del 65% y 95%, respectivamente.

Estudios metabólicos y de balance de masas efectuados con fármaco marcado con C-14 han demostrado que más del 50% de la dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina de forma inalterada, 33% en heces, principalmente a través de la bilis y un 22% por vía urinaria.

Existen dos vías metabólicas. Cada una de ellas se corresponde aproximadamente con un 12% de la dosis:

•    hidrólisis mediada por la carboxilesterasa para activar el metabolito SN-38. El SN-38 se elimina principalmente por glucuronidación, y posteriormente por excreción renal o biliar (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónido sea seguidamente hidrolizado en el intestino.

•    oxidación promovida por los enzimas del citocromo P450 3A resultando en una apertura del anillo externo de la piperidina con formación de un derivado del ácido aminopentanoico (APC) y un derivado amina primario (NPC) (ver sección 4.5).

En plasma el compuesto mayoritario es el irinotecán inalterado, seguido por APC, SN-38- glucurónido y SN-38. Sólo SN-38 ha demostrado efecto citotóxico.

El aclaramiento de irinotecán disminuye en aproximadamente un 40 % en pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 a 3 veces por encima del límite superior del rango normal. En estos pacientes una dosis de irinotecán de 200 mg/m2 lleva a una exposición del medicamento en el plasma comparable a la observada a 350 mg/m2 en pacientes con cáncer con parámetros hepáticos normales.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Irinotecán y SN-38 han demostrado ser mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células CHO, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.

Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún potencial mutagénico.

En ratas tratadas una vez por semana durante 13 semanas a la dosis máxima de 150 mg/m2 (inferior a la mitad de la dosis humana recomendada), no se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento.

Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetida en ratones, ratas y perros. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y es reversible.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Acido láctico D-Sorbitol (E420)

Hidróxido de sodio (para el ajuste de pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables.

6.2.    Incompatibilidades

No se han descrito

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

6.3.    Período de validez

Sin abrir:

2 años.

Después de la dilución:

La solución de irinotecán debe utilizarse inmeditamente después de su reconstitución con cloruro de sodio 0,9% y dextrosa 5%, ya que no contiene conservantes antibacterianos. Si la reconstitución y la dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (por ejemplo, en una campana de flujo laminar), la solución de irinotecán debe utilizarse (perfusión finalizada) dentro de 24 horas si se almacena hasta 25°C y luz fluorescente, o en 48 horas si se conserva en nevera (entre 2°C y 8°C) y protegida de la luz, tras la apertura del vial.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C los viales de irinotecán.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver la sección 6.3.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Irinotecan Hibes se presenta en vial de vidrio ámbar de 2 ml (40 mg) o 5 ml (100 mg), con cierre de goma gris recubierta con teflón y tapa de aluminio con goma azul de Flip-off.

Tamaños de envases:

1 vial con 2 ml 1 vial con 5 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Como con otros agentes antineoplásicos, irinotecán debe ser preparado y manipulado con precaución.

Se deben utilizar gafas, máscara y guantes. Si la solución o perfusión de irinotecán entra en contacto con la piel, enjuagar el área afectada con gran cantidad de agua y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, lavar a fondo con agua.

Preparación de la perfusión intravenosa para su administración

Como todos los fármacos que pueden administrarse mediante inyección, la solución de irinotecán debe realizarse en condiciones asépticas (ver sección 6.3). Si se observa cualquier precipitado en los viales o en la solución de perfusión, debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para eliminación de agentes citotóxicos

Extraer asépticamente la cantidad requerida de irinotecán del vial con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa de o frasco de perfusión de 250 ml conteniendo o una solución de cloruro de sodio al 0,9% o una solución de dextrosa al 5%. La solución a perfundir se debe mezclar completamente mediante rotación manual.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para medicamentos citotóxicos.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HELM IBÉRICA S.A.

Avda. de la Industria 9 28108 Alcobendas (Madrid)

España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio 2011

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios