Irinotecan Fresenius 20 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Para Perfusion Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Irinotecán Fresenius 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml de concentrado contiene 20 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato (equivalente a 17,33 mg/ml de irinotecán).
Cada vial de 2 ml ó 5 ml ó 15 ml ó 25 ml de Irinotecán Fresenius contiene 40 mg ó 100 mg ó 300 mg ó 500 mg de hidrocloruro de irinotecán trihidrato, respectivamente.
Excipientes:
Sorbitol (E-420)
Sodio
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Concentrado para solución para perfusión.
Solución transparente ligeramente amarillenta.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Irinotecán Fresenius está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:
• en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes sin una quimioterapia anterior para la enfermedad avanzada,
• en monoterapia para pacientes en los que ha fracasado un régimen de tratamiento establecido que contiene 5-fluorouracilo.
Irinotecán en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico que exprese el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGRF) después del fracaso con un tratamiento citotóxico que haya incluido irinotecán.
Irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
4.2 Posología y forma de administración
Sólo para adultos. Tras la dilución, la perfusión de Irinotecán Fresenius se debe realizar en una vena periférica o central.
Dosis recomendada
En monoterapia (en pacientes previamente tratados):
La dosis recomendada es de 350 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán trihidrato administrados en perfusión intravenosa, durante un período de 30 a 90 minutos cada tres semanas (ver a continuación “método de administración” y secciones 4.4. y 6.6.).
En terapia combinada (en pacientes no tratados previamente):
La seguridad y eficacia de irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico ha sido estudiada, con la siguiente pauta de administración (ver sección 5.1. Propiedades farmacodinámicas): irinotecán y 5-fluorouracilo/ácido folínico cada 2 semanas.
La dosis recomendada de hidrocloruro de irinotecán trihidrato es 180 mg/m2, administrada en perfusión intravenosa cada 2 semanas durante un periodo de 30 a 90 minutos, seguido de perfusión con ácido folínico y 5-fluorouracilo.
Para la posología y forma de administración con cetuximab, consultar la ficha técnica de este medicamento. Normalmente la dosis empleada de irinotecán es la misma que la administrada en ciclos previos. Irinotecán no debe ser administrado hasta una hora después de la finalización de la perfusión de cetuximab.
Para la posología y forma de administración de bevacizumab, consultar la ficha técnica de este medicamento.
Ajustes de la dosis
Irinotecán debe ser administrado después de una recuperación adecuada de todos los acontecimientos adversos de grado 0 ó 1 en la clasificación NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) y cuando la recuperación de la diarrea relacionada con el tratamiento sea completa.
Al comienzo de la siguiente perfusión, si fuese necesario, la dosis de irinotecán y 5-fluorouracilo debe reducirse de acuerdo con el acontecimiento adverso de peor grado observado en la perfusión previa. El tratamiento debe ser aplazado 1 ó 2 semanas para permitir la recuperación de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.
Debe aplicarse una reducción del 15 al 20% en la dosis de irinotecán y/o 5-fluorouracilo cuando proceda, en el caso de los siguientes acontecimientos adversos:
• toxicidad hematológica [neutropenia grado 4, neutropenia febril (neutropenia grado 3-4 y fiebre grado 24), trombocitopenia y leucopenia (grado 4)],
• toxicidad no hematológica (grado 3-4).
Consultar la ficha técnica de cetuximab para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación con irinotecán.
Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las recomendaciones a seguir en el ajuste de dosis de este medicamento cuando se administra en combinación con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico.
Duración del tratamiento
El tratamiento con irinotecán debe continuar hasta que haya una progresión objetiva de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia hepática
En los pacientes con un estado general de la OMS < 2, la dosis inicial de irinotecán en monoterapia depende de los niveles de bilirrubina en sangre (hasta 3 veces el límite superior del rango normal, LSN). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor del 50%, se reduce el aclaramiento
de irinotecán (ver sección 5.2.) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad. En consecuencia, en este grupo de pacientes deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente.
• Los pacientes con un nivel de bilirrubina hasta 1,5 veces el LSN, se recomienda una dosis de 350 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.
• En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal (LSN), se recomienda una dosis de 200 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán trihidrato.
• Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán (ver secciones 4.3. y 4.4.).
No hay datos disponibles de pacientes con insuficiencia hepática tratados con irinotecán en combinación. Pacientes con insuficiencia renal
No se recomienda el uso de irinotecán en pacientes con insuficiencia renal, dado que no se han llevado a cabo estudios en este grupo de población, (ver secciones 4.4. y 5.2.).
Ancianos
No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en ancianos. Sin embargo, se debe elegir con precaución la dosis en este grupo de población, debido a la mayor frecuencia de funciones biológicas disminuidas. Este grupo de población necesitará una vigilancia más intensa (ver sección 4.4.).
Población pediátrica
Irinotecán Fresenius no debe utilizarse en niños Método de administración
Irinotecán Fresenius es citotóxico, para la información sobre la dilución y especiales precauciones de eliminación y otras manipulaciones (ver sección 6.6.).
Irinotecán Fresenius se debe administrar como bolo intravenoso o perfusión intravenosa con una duración no inferior a 30 minutos y no superior a 90 minutos.
4.3 Contraindicaciones
• Enfermedad inflamatoria crónica del intestino y/o obstrucción intestinal (ver sección 4.4.).
• Historial de reacción de hipersensibilidad grave a irinotecán o a alguno de los excipientes del producto.
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.4. y sección 4.6.)
• Nivel de bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal (ver sección 4.4.)
• Insuficiencia grave de la médula ósea
• Estado general de la O.M.S. > 2.
• Uso concomitante con Hierba de San Juan (ver sección 4.5.).
En el caso de contraindicaciones adicionales de cetuximab o bevacizumab o capecitabina, consultar las fichas técnicas de estos medicamentos
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
El uso de Irinotecán Fresenius debe restringirse a servicios especializados en la administración de quimioterapia citotóxica y debe administrarse solamente bajo la supervisión de un médico especializado en el empleo de quimioterapia antineoplásica.
Dada la naturaleza e incidencia de efectos adversos, Irinotecán Fresenius se prescribirá en los siguientes casos sólo tras haber analizado el beneficio esperado frente a los posibles riesgos terapéuticos:
• en pacientes con un factor de riesgo, en especial aquéllos con un estado general de la OMS = 2,
• en los pocos casos en los que se prevea que los pacientes no van a seguir adecuadamente las recomendaciones para el manejo de acontecimientos adversos (necesidad de tratamiento inmediato antidiarreico prolongado junto con ingestión abundante de líquidos al aparecer la diarrea tardía). Se recomienda un estricto seguimiento hospitalario de dichos pacientes.
Habitualmente, cuando se administra Irinotecán Fresenius en monoterapia, se prescribe en régimen de administración cada 3 semanas. Sin embargo, puede considerarse la pauta semanal (ver sección 5.1.) en pacientes que pudieran necesitar un mayor seguimiento o en aquellos que presenten, en particular, riesgo de neutropenia grave.
Diarrea tardía
Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardía, que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. En monoterapia, la mediana de tiempo de la primera deposición líquida fue en el día 5 después de la perfusión de irinotecán. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado.
El riesgo de diarrea aumenta en pacientes con previa irradiación abdominal/pélvica, pacientes con hiperleucocitosis basal y pacientes con estado general de la OMS grado > 2 y mujeres. Si no es tratada de forma adecuada, la diarrea podría llegar a poner en riesgo la vida, especialmente si el paciente tiene neutropenia concomitante.
Tan pronto aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde le haya sido administrado el ciclo de Irinotecán Fresenius. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se les haya suministrado irinotecán, si aparece dicha diarrea y cuándo ocurre.
El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado consiste en dosis elevadas de loperamida (una primera toma de 4 mg y luego 2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida y no debe modificarse. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas, debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas.
Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm3), debe administrarse de modo profiláctico un antibiótico de amplio espectro con el tratamiento antidiarreico. Además del tratamiento antibiótico, se recomienda la hospitalización para el tratamiento de la diarrea en los siguientes casos:
• diarrea acompañada de fiebre.
• diarrea grave (que requiera hidratación por vía intravenosa).
• diarrea que persista más de 48 horas después del comienzo de la terapia con altas dosis de loperamida.
No se debe instaurar ninguna administración profiláctica de loperamida, incluso en pacientes que presentaron diarrea tardía en ciclos previos.
En los pacientes que hayan presentado una diarrea grave se recomienda una reducción de la dosis en los ciclos siguientes (ver sección 4.2).
Hematología
Durante el tratamiento con irinotecán, se recomienda monitorizar semanalmente los recuentos sanguíneos completos. Se debe advertir a los pacientes del riesgo de neutropenia y la importancia de la aparición de fiebre. Toda neutropenia febril (temperatura > 38°C y recuento de neutrófilos <1000 células/mm3) debe ser objeto de un tratamiento de urgencia en medio hospitalario, con antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa.
En pacientes que han experimentado eventos hematológicos graves, se recomienda reducir la dosis en administraciones posteriores (ver sección 4.2.).
En pacientes con diarrea grave hay mayor riesgo de infecciones y de toxicidad hematológica. En estos pacientes debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas.
Pacientes con insuficiencia hepática
Al inicio del tratamiento y antes de cada ciclo debe realizarse control de la función hepática.
En los pacientes con un nivel de bilirrubina entre 1,5 y 3 veces el LSN, deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente, ya que el aclaramiento de irinotecán se reduce (ver sección 5.2.) y por tanto, aumenta el riesgo de hematotoxicidad.
Los pacientes con un nivel de bilirrubina por encima de 3 veces el LSN, no deben ser tratados con irinotecán (ver sección 4.3.).
Náuseas y vómitos
Antes de cada tratamiento con irinotecán se recomienda el tratamiento profiláctico con antieméticos. Son frecuentes las náuseas y vómitos en los pacientes sometidos a tratamiento con irinotecán. Aquellos pacientes que presenten vómitos asociados a diarrea tardía deberán ser hospitalizados para ser tratados lo antes posible.
Síndrome colinérgico agudo
En caso de síndrome colinérgico agudo, que se define como diarrea precoz y por un conjunto de signos y síntomas tales como sudoración, dolor abdominal, lagrimeo, miosis y salivación, conviene administrar sulfato de atropina (0,25 mg por vía subcutánea) si no hay contraindicaciones clínicas (ver sección 4.8.).
Se debe tener precaución en pacientes con asma. En pacientes que hayan experimentado un síndrome colinérgico grave y agudo, se recomienda la administración profiláctica de sulfato de atropina en las subsiguientes dosis de irinotecán.
Trastornos respiratorios
Durante el tratamiento con irinotecán han aparecido casos raros de enfermedad pulmonar intersticial, en forma de infiltrados pulmonares. La enfermedad pulmonar intersticial puede ser mortal. Los factores de riesgo posiblemente asociados al desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial incluyen el uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia y factores de estimulación de colonias.
Los pacientes con factores de riesgo deben ser controlados rigurosamente para detectar síntomas respiratorios previos y durante la terapia con irinotecán.
Extravasación
Aunque irinotecán no se conoce por ser una sustancia vesicante, se debe tener precaución para evitar una extravasación, y la zona de perfusión se debe supervisar en busca de signos de inflamación. Si se diera una extravasación, se recomienda lavar bien la zona y aplicar hielo.
Ancianos
En este grupo de población se debe tener precaución en la elección de la dosis debido a la mayor frecuencia de funciones biológicas disminuidas, en especial la función hepática (ver sección 4.2.).
Enteropatía inflamatoria crónica y/o pacientes con obstrucción intestinal
Estos pacientes no deben ser tratados con irinotecán hasta que se produzca una recuperación de la obstrucción intestinal (ver sección 4.3.).
Pacientes con insuficiencia renal
No se han realizado estudios en este grupo de población (ver secciones 4.2. y 5.2.).
Cardiopatías
Se han observado episodios de isquemia miocárdica tras la administración de irinotecán principalmente en pacientes con cardiopatía subyacente, otros factores de riesgo de cardiopatías o quimioterapia citotóxica previa (ver sección 4.8).
En consecuencia, los pacientes con factores de riesgo conocidos deben ser vigilados estrechamente, y se deben tomar medidas para intentar reducir todos los factores de riesgo modificables (p.ej., tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia).
Efectos inmunosupresores / Aumento de la vulnerabilidad a infecciones
La administración de vacunas de virus vivos o atenuados a pacientes con inmunosupresión por quimioterapia, como irinotecán, puede ocasionar infecciones graves o mortales. Se debe evitar la administración de vacunas de virus vivos a pacientes que estén recibiendo irinotecán. Se pueden administrar vacunas de virus muertos o inactivados; sin embargo, la respuesta a dichas vacunas puede verse reducida.
Otros
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben usar este medicamento.
Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo circulatorio en pacientes que habían sufrido episodios de deshidratación asociada a diarrea y/o vómitos, o sepsis.
Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta al menos 3 meses después de su finalización (ver sección 4.6.).
Debe evitarse la administración concomitante de irinotecán con fármacos que sean inhibidores fuertes (por ejemplo ketoconazol) o inductores (por ejemplo rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o la hierba de San Juan) de la vía del citocromo CYP3A4 ya que puede alterarse el metabolismo de irinotecán (ver sección 4.5).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se puede descartar la posibilidad de interacción entre el irinotecán y agentes bloqueantes neuromusculares. Dado que irinotecán tiene actividad anticolinesterasa, los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y pueden antagonizar el bloqueo neuromuscular de fármacos no despolarizantes.
Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de fármacos anticonvulsivantes inductores del CYP3A (ej: carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) conducen a una reducción en la exposición a irinotecán, SN-38 y glucurónido de SN-38 y, a una reducción de los efectos farmacodinámicos. De hecho, la reducción del AUC de los metabolitos SN-38 y SN-38G llegaba hasta un
50% o más en la administración conjunta con estos fármacos anticonvulsivantes. Además de la inducción de las enzimas del citocromo P450 3A, el aumento de la glucuronidación y el aumento de la excreción biliar pueden participar en la reducción de la exposición a irinotecán y sus metabolitos.
Un estudio mostró que la administración concomitante de irinotecán con ketoconazol conducía a una disminución del 87% en el AUC del metabolito APC (derivado del ácido aminopentanoico) y un aumento del 109% en el AUC del metabolito SN-38, en comparación con la administración de irinotecán solo.
Se debe tener precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente fármacos que inhiben (ej: ketoconazol) o inducen (ej: rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) el metabolismo por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de irinotecán con un inhibidor/inductor de esta vía metabólica debe ser evitada ya que el metabolismo de irinotecán puede verse alterado (ver sección 4.4.).
En un ensayo farmacocinético reducido (n=5) en el que se administró irinotecan a una dosis de 350 mg/m2 conjuntamente con 900 mg de Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), se observó una disminución del 42 % en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo de irinotecan, SN-38. Como consecuencia, la Hierba de San Juan no debe ser administrada con irinotecán (ver sección 4.3.).
La coadministración de 5-fluorouracilo y ácido folínico en los regímenes combinados no altera la farmacocinética de irinotecán.
Atazanavir sulfato.
La administración concomitante de atazanavir sulfato, un inhibidor de la CYP3A4 y la UGT1A1, puede incrementar la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo de irinotecán. Los médicos deberán tenerlo en cuenta cuando administren estos fármacos de forma simultánea.
Interacciones comunes a todos los citotóxicos:
El uso de anticoagulantes es frecuente debido al riesgo de episodios trombóticos en enfermedades tumorales. Si los anticoagulantes antagonistas de la vitamina K están indicados, es preciso aumentar la frecuencia de la supervisión del índice internacional normalizado (INR, International Normalised Ratio) debido al estrecho margen terapéutico, la gran variabilidad intrasujeto en la trombogenia sanguínea y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica.
Usos concomitantes contraindicados
Vacuna antiamarílica: riesgo de reacción sistémica mortal a las vacunas.
Usos concomitantes no recomendados
Vacunas de virus atenuados (a excepción de la vacuna antiamarílica): riesgo de enfermedad sistémica y potencialmente mortal (p.ej., infecciones). Este riesgo aumenta en sujetos que ya están inmunodeprimidos debido a la enfermedad subyacente.
Uso de una vacuna de virus inactivados, si existe (poliomielitis)
-Fenitoína: riesgo de exacerbación de las convulsiones por fármaco citotóxico debido al aumento de la absorción gastrointestinal de fenitoína, o riesgo de potenciación de la toxicidad debido al aumento del metabolismo hepático de fenitoína.
Usos concomitantes a tener en cuenta
-Ciclosporina, tacrolimús: inmunosupresión excesiva con riesgo de proliferación linfocitaria.
No hay evidencias de que cetuximab influya en el perfil de seguridad de irinotecán o viceversa.
En un estudio se demostró que las concentraciones de irinotecán en pacientes en tratamiento con bolo de irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico (125 mg/m2 de irinotecán, 500 mg/m2 de 5-fluorouracilo y 20 mg/m2 de ácido folínico, administrados en ciclos repetidos de 6 semanas, constituidos por tratamiento semanal durante 4 semanas seguido de 2 semanas de descanso) sólo y en combinación con bevacizumab, eran similares. Se analizaron las concentraciones plasmáticas de SN-38, el metabolito activo de irinotecán,
en un subgrupo de pacientes (aproximadamente 30 por brazo de tratamiento). En los pacientes que recibieron bolo de irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico en combinación con bevacizumab, las concentraciones de SN-38 fueron de media un 33% más elevadas que en los pacientes a los que únicamente se les administraba la combinación irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico en bolo. Debido a la alta variabilidad interindividual y a la muestra limitada, no se puede asegurar que el aumento observado en los niveles de SN-38 sea debido a bevacizumab. Se produjo un pequeño aumento de acontecimientos adversos de grado 3/4, diarrea y leucopenia, en el grupo de bevacizumab. Se notificaron más reducciones de dosis de irinotecán en los pacientes tratados con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico en combinación con bevacizumab.
En aquellos pacientes que presenten diarrea grave, leucopenia o neutropenia cuando se administre irinotecán en combinación con bevacizumab se deberá modificar la dosis de irinotecán tal y como se especifica en la sección 4.2.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No existen datos sobre la utilización de irinotecán en mujeres embarazadas. Irinotecán ha demostrado ser embriotóxico, fetotóxico y teratógeno en animales. En consecuencia, sobre la base de los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de irinotecán, Irinotecán Fresenius está contraindicado durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.
Mujeres en edad fértil/Contracepción
Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 1 y 3 meses posteriores al mismo, respectivamente.
Lactancia
14C-irinotecán ha sido detectado en la leche de ratas en periodo de lactancia. Se desconoce si irinotecán es excretado a través de la leche materna en el ser humano. En consecuencia, dada la posibilidad de reacciones adversas en niños lactantes, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán (ver secciones 4.3.).
Fertilidad
No hay datos del efecto de irinotecán sobre la fertilidad en humanos. Los efectos adversos de irinotecán sobre la fertilidad de la descendencia han sido documentados en animales (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No obstante, los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas siguientes a la administración de irinotecán, siendo aconsejado no conducir vehículos ni manejar maquinaria si aparecen dichos síntomas.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren sólo al tratamiento con irinotecán. No existen datos que indiquen que el perfil de seguridad de irinotecán se vea afectado por cetuximab o viceversa. En
combinación con cetuximab las reacciones adversas adicionales notificadas fueron las esperadas con cetuximab (como exantema acneiforme 88%). Consultar las respectivas fichas técnicas de irinotecán y cetuximab para las reacciones adversas del tratamiento combinado.
Consultar la ficha técnica de bevacizumab para las reacciones adversas del tratamiento combinado.
Las reacciones adversas al fármaco notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán, además de las observadas en pacientes con capecitabina en monoterapia u observadas en grupos de mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia son las siguientes:
Muy frecuentes, reacciones adversas al fármaco de todos los grados: trombosis/embolia;
Frecuentes, todos los grados: reacción de hipersensibilidad, isquemia cardiaca e infarto de miocardio; Frecuentes, reacciones de grado 3 y 4: neutropenia febril.
Para más información sobre los efectos adversos de capecitabina, consulte la ficha técnica del producto. Las reacciones adversas de grado 3 y 4 notificadas en pacientes tratados con capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de las observadas en pacientes con capecitabina en monoterapia o en grupos de mayor frecuencia en comparación con capecitabina en monoterapia, son las siguientes:
Frecuentes, de grado 3 y 4: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión, isquemia cardiaca e infarto de miocardio.
Para más información sobre los efectos adversos de capecitabina y bevacizumab, consulte las respectivas fichas técnicas de cada producto.
Las siguientes reacciones adversas, consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de hidrocloruro de irinotecán trihidrato, han sido comunicadas en una población de 765 pacientes a la dosis recomendada de 350 mg/m2 en monoterapia y en 145 pacientes tratados con hidrocloruro de irinotecán trihidrato en terapias combinadas con 5-fluorouracilo/ácido folínico en pauta de administración cada 2 semanas a la dosis recomendada de 180 mg/m2.
Trastornos gastrointestinales
Diarrea tardía
La diarrea (sobrevenida después de las 24 horas tras la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecán.
En monoterapia:
La diarrea grave aparece en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. Entre los ciclos evaluables, el 14% mostraron diarrea grave. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la perfusión de irinotecán fue de 5 días.
En terapia combinada:
La diarrea grave aparece en el 13,1% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea. Entre los ciclos evaluables, el 3,9% mostraron diarrea grave.
Se ha informado de casos poco frecuentes de colitis pseudo-membranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile).
Náuseas y vómitos
En monoterapia:
Las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con antieméticos.
En terapia combinada:
Se observó una menor incidencia de náuseas y vómitos graves (2,1% y 2,8% de los pacientes, respectivamente).
Deshidratación
Se han notificado episodios de deshidratación frecuentemente asociados a diarrea y/o vómitos.
Casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiocirculatorio en pacientes que presentaron episodios de deshidratación asociados con diarrea y /o vómitos.
Otras alteraciones gastrointestinales
Estreñimiento relacionado con irinotecán y /o loperamida, distribuido:
- en monoterapia: en menos del 10 % de los pacientes,
- en tratamiento combinado: 3,4 % de los pacientes.
Casos infrecuentes de obstrucción intestinal, íleo o hemorragia gastrointestinal y casosraros de colitis, incluyendo tiflitis, colitis isquémica y ulcerativa, y perforación intestinal. Otros efectos leves incluyeron anorexia, dolor abdominal y mucositis.
Se han asociado casos de pancreatitis sintomática y asintomática con el tratamiento con irinotecán. Trastornos de la sangre y del sistema linfático
La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; la mediana de aparición del nadir fue de 8 días tanto en monoterapia como en terapia combinada.
En monoterapia
Se observó neutropenia en un 78,7% de los pacientes, siendo grave (neutrófilos <500 células/mm3) en un 22,6% de los pacientes. El 18% de los ciclos evaluables mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3, incluyendo un 7,6% con <500 neutrófilos/mm3. Habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 22.
Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes y en el 1,7% de los ciclos. Episodios de infección aparecen en un 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en un 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos) desencadenándose la muerte en 2 casos.
Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (8% con hemoglobina <80 g/l y 0,9% con hemoglobina < 65 g/l).
Se observó trombocitopenia (< 100000 células/mm3) en el 7,4% de los pacientes y en el 1,8% de los ciclos, con una tasa de plaquetas < 50000/mm3 en el 0,9% de los pacientes y en el 0,2% de los ciclos. Casi todos los pacientes mostraron recuperación para el día 22.
En terapia combinada
Se observó neutropenia en un 82,5% de los pacientes, siendo grave (neutrófilos <500 células/mm3) en un 9,8% de los pacientes. El 67,3% de los ciclos evaluables mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1000 células/mm3, incluyendo un 2,7% con <500 neutrófilos/mm3.Habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 7-8.
Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 3,4% de los pacientes y en el 0,9% de los ciclos.
Episodios de infección aparecen en un 2% de los pacientes (0,5% de los ciclos y se asociaron con neutropenia grave en un 2,1% de los pacientes (0,5% de los ciclos) desencadenándose la muerte en 1 caso.
Se notificó anemia en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con hemoglobina < 8 g/l).
Se observó trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de los ciclos. No se observó trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm3). En la experiencia postcomercialización se ha notificado un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios.
Infecciones e infestaciones
Se han observado casos poco frecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o fallo cardiocirculatorio en pacientes que presentaron sepsis.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Síndrome colinérgico agudo
Se observó síndrome colinérgico agudo grave y transitorio en el 9 % de los pacientes tratados en monoterapia y en el 1,4 % de los pacientes en tratamiento combinado. Los principales síntomas fueron definidos como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar general, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo y aumento de salivación que ocurrieron durante la perfusión de irinotecán o dentro de las primeras 24 horas tras la perfusión. Estos síntomas desaparecen tras la administración de atropina (ver sección 4.4.).
La astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes tratados en monoterapia y en el 6,2 % de los pacientes en tratamiento combinado. No se ha establecido claramente la relación causal con irinotecán.
Se presentó fiebre, en ausencia de infección y sin neutropenia grave concomitante en el 12 % de los pacientes tratados en monoterapia y en el 6,2 % de los pacientes en tratamiento combinado.
Se han notificado reacciones leves en el lugar de la perfusión aunque poco frecuentemente.
Trastornos cardiacos
Se han notificado casos raros de hipertensión durante o tras la perfusión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Durante el tratamiento con irinotecán es poco frecuente enfermedad pulmonar intersticial, en forma de infiltrados pulmonares. Se han notificado efectos tempranos, tales como disnea (ver sección 4.4).
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
La alopecia fue muy común y reversible. Se ha informado de reacciones cutáneas leves aunque de forma poco frecuente.
Trastornos del sistema inmunológico
Se han reportado reacciones leves de tipo alérgico poco frecuentes y reacciones raras anafilácticas/anafilactoides.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Se han notificado efectos tempranos, tales como contracciones o calambres musculares y parestesias Exploraciones complementarias
En monoterapia, se observaron aumentos transitorios, leves o moderados, de los niveles séricos de las transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.
Se han observado aumentos transitorios, leves o moderados de los niveles séricos de creatinina en el 7,3 % de los pacientes.
En el tratamiento combinado, se observaron aumentos transitorios de los niveles séricos (grados 1 y 2) de GPT, GOT, fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se observaron alteraciones transitorias de grado 3 en el 0 %, 0%, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron alteraciones de grado 4.
Se ha informado raramente de incrementos de amilasa y/o lipasa.
Se han observado casos raros de hipopotasemia e hiponatremia relacionadas principalmente con diarrea y vómitos.
Muy raras: un aumento de la amilasa y/o de la lipasa.
Trastornos del sistema nervioso
Muy raras: trastornos reversibles del habla con la perfusión de irinotecán.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosificación a dosis de hasta aproximadamente dos veces la dosis terapéutica recomendada, que puede ser mortal. Las reacciones adversas más significativas fueron la neutropenia y la diarrea graves. No existe ningún antídoto conocido para irinotecán. Deberán proporcionarse los máximos cuidados para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y para tratar cualquier complicación infecciosa.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo famacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos. Código ATC: L01XX19
Datos experimentales
Irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Es un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S.
In vitro, irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la P-glicoproteína MDR y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a la vinblastina.
Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental in vivo sobre tumores murinos (adenocarcinoma PO3 del canal pancreático, adenocarcinoma mamario MA/16C, adenocarcinomas de colon C38 y C51) y sobre xenoinjertos humanos (adenocarcinoma de colon Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST- 15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumores que expresan la P-glicoproteína MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina o a doxorubicina).
El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa.
Datos clínicos
En terapia combinada con ácido folínico y 5-fluorouracilo
Se realizó un estudio en fase III en 385 pacientes, sin tratamiento previo, con cáncer colorrectal metastásico, bien con el régimen de tratamiento cada 2 semanas (ver sección 4.2. Posología y forma de administración) o el régimen de tratamiento semanal. En el régimen de tratamiento cada 2 semanas, en el día 1, la administración de 180 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán trihidrato cada 2 semanas viene seguida de una perfusión con ácido folínico (200 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y 5-fluorouracilo (400 mg/m2 en bolus intravenoso, seguido de 600 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 22 horas). En el día 2, el ácido folínico y el 5-fluorouracilo son administrados a las mismas dosis y pautas posológicas. En el régimen de administración semanal, la administración de 80 mg/m2 de hidrocloruro de irinotecán trihidrato viene seguida de perfusión con ácido folínico (500 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 2 horas) y después de 5-fluorouracilo (2300 mg/m2 durante una perfusión intravenosa de 24 horas) durante 6 semanas.
En el ensayo de terapia combinada con las 2 pautas descritas anteriormente, se evaluó la eficacia de irinotecán en 198 pacientes tratados:
|
Regímenes combinados (n=198) |
Régimen semanal (n=50) |
Régimen de cada 2 semanas (n=148) | ||||
|
Irinotecán +5FU/AF |
5FU/AF |
Irinotecán +5FU/AF |
5FU/AF |
Irinotecán +5FU/AF |
5FU/AF | |
|
Tasa de respuesta (%) |
40,8 * |
23,1 * |
51,2 * |
28,6 * |
37,5 * |
21,6 * |
|
Valores de p |
p<0,001 |
p=0,045 |
p=0,005 | |||
|
Mediana del tiempo hasta la progresión (meses) |
6,7 |
4,4 |
7,2 |
6,5 |
6,5 |
3,7 |
|
Valores de p |
p<0,001 |
N |
S |
p=0,001 | ||
|
Mediana de duración De la respuesta (meses) |
9,3 |
8,8 |
8,9 |
6,7 |
9,3 |
9,5 |
|
Valores de p |
N |
S |
p=0,043 |
NS | ||
|
Mediana de duración de la respuesta y estabilización (meses) |
8,6 |
6,2 |
8,3 |
6,7 |
8,5 |
5,6 |
|
Valores de p |
p<0,001 |
N |
S |
p=0,003 | ||
|
Mediana del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (meses) |
5,3 |
3,8 |
5,4 |
5,0 |
5,1 |
3,0 |
|
Valores de p |
p=0,0014 |
N |
S |
p<0,001 | ||
|
Mediana de la supervivencia |
16,8 |
14,0 |
19,2 |
14,1 |
15,6 |
13,0 |
|
Valores de p |
p=0,028 |
N |
S |
p=0,041 | ||
5 FU: 5-fluorouracilo
AF: Ácido folínico
NS: No significativo
*: Análisis de población por protocolo
Con el régimen de administración semanal, la incidencia de diarrea grave, fue del 44,4% en los pacientes tratados con irinotecán en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico y del 25,6% en los pacientes tratados con solo 5-fluorouracilo/ácido folínico. La incidencia de neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 500 células/mm3) fue del 5,8% en los pacientes tratados con irinotecán, en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico y del 2,4% en los pacientes tratados con solo 5-fluorouracilo/ácido folínico.
Adicionalmente, la mediana del tiempo para el estado de deterioro fue significativamente más larga en el grupo que recibieron irinotecán, en combinación que en el grupo con solo 5-fluorouracilo/ácido folínico (p=0,046).
En este estudio en fase III se evaluó la calidad de vida utilizando el cuestionario EORTC QLQC30. En los grupos tratados con irinotecán el tiempo hasta un deterioro definitivo fue constantemente más tardío. La evolución fue ligeramente mejor, en la escala de estatus global/calidad de vida (QL), en el grupo de irinotecán combinado, aunque no significativo, demostrando que puede alcanzarse la eficacia de irinotecán combinado sin afectar a la calidad de vida.
Terapia combinada con bevacizumab:
En un ensayo clínico fase III, aleatorizado, doble ciego y con control activo se estudió bevacizumab en combinación con irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico como tratamiento de primera línea del carcinoma metastásico de colon o recto. (Estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-fluorouracilo/ácido folínico dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se observó en todos los subgrupos preestablecidos de pacientes, incluyendo aquellos definidos según la edad, sexo, estado general, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración de la enfermedad metastásica. Consultar la ficha técnica de bevacizumab. Los resultados de eficacia del estudio AVF2107g se resumen en la siguiente tabla.
|
AVF2107g | ||
|
Brazo 1 Irinotecán/5FU/AF Placebo |
Brazo 2 Irinotecán/5FU/AF Bevacizumab a | |
|
Número de Pacientes |
411 |
402 |
|
Supervivencia global | ||
|
Mediana de tiempo (meses) |
15,6 |
20,3 |
|
Intervalo de Confianza del 95% |
14,29 - 16,99 |
18,46 - 24,18 |
|
Razón de riesgob |
0,660 | |
|
Valores de p |
0,00004 | |
|
Supervivencia libre de progresión | ||
|
Mediana de tiempo (meses) |
6,2 |
10,6 |
|
Razón de riesgo |
0,54 | |
|
Valores de p |
<0,0001 | |
|
Tasa de respuesta global | ||
|
Tasa (%) |
34,8 |
44,8 |
|
Intervalo de Confianza del 95 |
30,2 - 39,6 |
39,9 - 49,8 |
|
Valores de p |
0,0036 | |
|
Duración de respuesta | ||
|
Mediana de tiempo (meses) |
7,1 |
10,4 |
|
Percentil 25-75 (meses) |
4,7 - 11,8 |
6,7 - 15,0 |
a 5 mg/kg cada 2 semanas. b Relativo al brazo control.
Terapia combinada con cetuximab
EMR 62 202-013: este estudio aleatorizado en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica comparó la combinación de cetuximab e irinotecán más infusión de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/FA) (599 pacientes) con el mismo antineoplásico en monoterapia (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores de genotipo KRAS salvaje respecto al total de la población de pacientes evaluables para el gen KRAS fue del 64%. Los datos de eficacia obtenidos en este estudio se resumen en la siguiente tabla:
|
Población global |
Población genotipo KRAS salvaje | |||
|
Variable/estadístico |
Cetuximab más FOLFIRI |
FOLFIRI |
Cetuximab más FOLFIRI |
FOLFIRI |
|
(N = 599) |
(N = 599) |
(N = 172) |
(N = 176) | |
|
ORR | ||||
|
% (IC 95%) |
46,9 (42,9; 51,0) |
38,7 (34,8; 42,8) |
59,3 (51,6; 66,7) |
43,2 (35,8; 50,9) |
|
Valores de p |
0,0038 |
0,0025 | ||
|
PFS | ||||
|
Razón de riesgo ( IC 95%) |
0,85 (0,726; 0,998) |
0,68 (0,501; 0,934) | ||
|
Valores de p |
0,0479 |
0,0167 | ||
IC = intervalo de confianza; FOLFIRI = irinotecán más infusión de 5-FU/FA; ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial); PFS = progression-free survival, supervivencia libre de progresión
Terapia combinada con capecitabina
Datos de un estudio en fase III, aleatorizado y controlado (CAIRO) respaldan el uso de capecitabina en una dosis inicial de 1.000 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. 820 pacientes fueron aleatorizados para recibir terapia secuencial (n = 410) o combinada (n = 410). La terapia secuencial consistió en el tratamiento de primera línea con capecitabina (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 14 días), irinotecán de segunda línea (350 mg/m2 en el día 1) y combinación de tercera línea de capecitabina (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) con oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). La terapia combinada consistió en tratamiento de primera línea con capecitabina (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) e irinotecán (250 mg/m2 en el día 1) (XERILI) y tratamiento de segunda línea con capecitabina (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 14 días) más oxaliplatino (130 mg/m2 en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron en intervalos de 3 semanas. En el tratamiento de primera línea la mediana de la supervivencia libre de progresión en la población por intención de tratar fue de 5,8 meses (IC 95%, 5,1 - 6,2 meses) con capecitabina en monoterapia y de 7,8 meses (IC 95%, 7,0 - 8,3 meses) con XERILI (p= 0,0002).
Datos de un análisis provisional de un estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado (AIO KRK 0604) respaldan el uso de capecitabina en una dosis inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas cada 3 semanas en combinación con irinotecán y bevacizumab para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. Fueron aleatorizados 115 pacientes para recibir tratamiento con capecitabina en combinación con irinotecán (XERILI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m2 durante 2 semanas seguida de un periodo de descanso de 7 días), irinotecán (200 mg/m2 en forma de infusión de 30 minutos en el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en forma de infusión de entre 30 y 90 minutos en el día 1 cada 3 semanas); un total de 118 pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con capecitabina combinada con oxaliplatino más bevacizumab: capecitabina (1.000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguida de un periodo de descanso de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m2 en forma de infusión de 2 horas en el día 1 cada 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg en forma de infusión de 30 a 90 minutos en el día 1 cada 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en la población por intención de tratar fue del 80% (XERILI más bevacizumab) frente al 74% (XELOX más bevacizumab). La tasa de respuesta objetiva (respuesta completa más respuesta parcial) fue del 45% (XELOX más bevacizumab) frente al 47% (XERILI más bevacizumab).
En monoterapia para el tratamiento de segunda línea del carcinoma colorrectal metastásico:
Los ensayos clínicos en fase II/III se han realizado en más de 980 pacientes con un régimen de administración cada 3 semanas, con cáncer colorrectal metastásico en los que ha fracasado un régimen previo con 5-fluorouracilo. La eficacia de irinotecán fue valorada en 765 pacientes con progresión documentada con 5-fluorouracilo (5-FU) en el momento de entrada en el estudio.
|
Fases III | ||||||
|
Irinotecán frente a terapia de apoyo |
Irinotecán frente a 5-FU | |||||
|
Irinotecán n=183 |
Terapia de apoyo n=90 |
Valores de p |
Irinotecán n=127 |
5-FU n=129 |
Valores de p | |
|
Supervivencia a los 6 meses sin progresión (%) |
NA |
NA |
33,5 * |
26,7 |
p=0,03 | |
|
Supervivencia a los 12 meses (%) |
36,2 * |
13,8 |
p=0,0001 |
44,8 * |
32,4 |
p=0,351 |
|
Mediana de la supervivencia (Meses) |
9,2* |
6,5 |
p=0,0001 |
10,8* |
8,5 |
p=0,0351 |
NA: No aplicable
* Diferencia estadísticamente significativa
En los estudios en fase II, realizados en 455 pacientes con la pauta de administración cada 3 semanas, la supervivencia sin progresión a los 6 meses fue del 30% y la mediana de la supervivencia fue de 9 meses. La mediana del tiempo para la progresión fue de 18 semanas.
Adicionalmente, se llevaron a cabo estudios no comparativos en fase II en 304 pacientes con pauta de administración semanal, a una dosis de 125 mg/m2 administrado en perfusión intravenosa de 90 minutos durante 4 semanas consecutivas seguidas de 2 semanas de descanso. En estos estudios la mediana del tiempo para la progresión fue de 17 semanas y la mediana de la supervivencia fue de 10 meses. Se ha observado un perfil de seguridad similar con el régimen de administración semanal en 193 pacientes con una dosis inicial de 125 mg/m2 comparado con el régimen de administración cada 3 semanas. La mediana del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas fue el día 11.
Terapia combinada con cetuximab tras fracaso de irinotecán, incluida terapia citotóxica:
Se investigó la eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán en dos estudios clínicos. Recibieron el tratamiento combinado un total de 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con expresión del EGFR en los que previamente había fracasado un tratamiento citotóxico que incluía irinotecán. Estos pacientes presentaban un estado funcional de Karnofsky mínimo de 60 pero la mayoría, tenía un estado funcional de Karnofsky > 80.
- EMR 62 202-007: En este estudio aleatorizado se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con cetuximab en monoterapia (111 pacientes).
- IMCL CP02-9923: En este estudio abierto de grupo único se analizó el tratamiento combinado en 138 pacientes.
En la tabla siguiente se resumen los datos de eficacia obtenidos en estos estudios:
|
Estudio |
N |
ORR |
DCR |
PFS (meses) |
OS (meses) | ||||
|
n (%) |
IC 95% |
n (%) |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% |
Mediana |
IC 95% | ||
|
Cetuximab + irinotecán | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
218 |
50 (22,9) |
17,5, 29,1 |
121 (55,5) |
48,6, 62,2 |
4,1 |
2,8 - 4,3 |
8,6 |
7,6 - 9,6 |
|
IMCL CP02- 9923 |
138 |
21 (15,2) |
9 7 22,3 |
84 (60,9) |
52,2, 69,1 |
2,9 |
2,6, 4,1 |
8,4 |
7,2, 10,3 |
|
Cetuximab | |||||||||
|
EMR 62 202-007 |
111 |
12 (10,8) |
5,7, 18,1 |
36 (32,4) |
23,9, 42,0 |
1,5 |
1,4, 2,0 |
6,9 |
5,6, 9,1 |
DCR = disease control rate, tasa de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial, o enfermedad estable durante al menos 6 semanas); IC = intervalo de confianza; ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial); OS = overall survival time, tiempo de supervivencia global, PFS = progression-free survival, supervivencia libre de progresión
La eficacia de la combinación de cetuximab con irinotecán fue superior a la de cetuximab en monoterapia, en cuanto a la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la supervivencia libre de progresión (PFS). En el ensayo randomizado, no se demostraron efectos en el tiempo de supervivencia global (razón de riesgo 0,91; p = 0,48).
Datos farmacocinéticos/farmacodinámicos
La intensidad de las principales toxicidades obtenidas con irinotecán (p.ej, leuconeutropenia y diarrea), está relacionada con la exposición (AUC) al fármaco y al metabolito SN-38. En monoterapia, se observaron correlaciones significativas entre la toxicidad hematológica (disminución de glóbulos blancos y neutrófilos en el nadir) o la intensidad de la diarrea y los valores de AUC del irinotecán y del metabolito SN-38.
Pacientes con actividad UGT1A1 reducida
La uridina-difosfoglucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la desactivación metabólica del SN-38, el metabolito activo de irinotecán, a glucurónido SN-38 inactivo (SN-38G). El gen UGT1A1 es altamente polimórfico, lo que da lugar a una gran variabilidad de capacidades metabólicas entre individuos. Una variación específica del gen UGT1A1 incluye un polimorfismo en la región del promotor y se conoce como variante UGT1A1*28. Esta variante y otras deficiencias congénitas en la expresión del gen UGT1A1 (como el síndrome de Crigler-Najjar y el síndrome de Gilbert) se asocian con una reducción de la actividad de la enzima. Datos de un metanálisis indican que los individuos con el síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) y los individuos homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) presentan un mayor riesgo de toxicidad hematológica (grados 3 y 4) tras la administración de irinotecán en dosis moderadas o altas (> 150 mg/m2). No se estableció relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán.
A los pacientes homocigotos para el alelo UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis inicial normal de irinotecán. Sin embargo, estos pacientes deben ser vigilados para detectar posibles reacciones adversas hematológicas. Se debe considerar una reducción de la dosis inicial de irinotecán en pacientes que hayan experimentado previamente reacciones adversas hematológicas con el tratamiento anterior. No se ha establecido la reducción exacta de la dosis para esta población de pacientes, y cualquier modificación posterior de la dosis debe basarse en la tolerancia del paciente al tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.4.).
Por el momento no existen datos suficientes para extraer conclusiones acerca de la utilidad del genotipado del UGT1A1.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
En un ensayo en fase I, irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico en 60 pacientes tratados con la pauta de administración de perfusión intravenosa durante 30 minutos a razón de 100 a 750 mg/m2 cada 3 semanas. El aclaramiento plasmático medio fue de 15 L/h/m2 y el volumen de distribución en el estado estacionario (Vss) fue de 157 L/m2. La semivida plasmática media de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, la de la segunda fase de 2,5 horas y la semivida terminal de 14,2 horas. SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico, con una semivida media de eliminación terminal de 13,8 horas. Al final de la perfusión, las concentraciones plasmáticas medias del irinotecán y del SN-38, con la dosis recomendada de 350 mg/m2, fueron respectivamente de 7,7 pg/ml y de 56 ng/ml, con sus correspondientes áreas bajo la curva (AUC) de 34 pgh/ml y 451 ngh/ml. En general, se observó una gran variabilidad interindividual, en los parámetros farmacocinéticos del SN-38.
Se ha realizado un análisis farmacocinético de irinotecán sobre 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, tratados con diversas pautas y distintas dosis en ensayos en fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados con un modelo tricompartimental fueron similares a los observados en estudios en fase I. Todos los estudios han demostrado que la exposición frente a irinotecán (CPT-11) y SN-38 aumenta de forma proporcional a la dosis administrada de CPT-11; la farmacocinética de ambos es independiente del número de ciclos previos y la pauta de administración.
La unión in vitro a proteínas plasmáticas para el irinotecán y el SN-38 se encontraba en torno al 65% y al 95%, respectivamente.
Estudios sobre el metabolismo y el equilibrio de la masa con el fármaco marcado con 14C, han mostrado que más del 50% de una dosis de irinotecán administrada por vía intravenosa se elimina inalterada, con un 33% en las heces, principalmente a través de la bilis y un 22% en orina.
Se han identificado dos vías metabólicas, cada una representando al menos el 12% de la dosis:
• Hidrólisis por carboxilesterasas para dar el metabolito activo SN-38:
El SN-38 se elimina principalmente mediante glucuronidación y posteriormente por excreción biliar y renal (menos del 0,5% de la dosis de irinotecán).
El glucurónido de SN-38 se hidroliza probablemente en el intestino.
• Metabolismo oxidativo por las enzimas del citocromo P450 3A, con apertura del anillopiperidínico terminal y formación de un derivado de ácido aminopentanoico (APC) y un derivado de amina primaria.
El irinotecán inalterado es la entidad mayoritaria en el plasma, seguido de APC, el glucurónido de SN-38 y el SN-38. Únicamente SN-38 posee actividad citotóxica significativa.
El aclaramiento de irinotecán disminuye aproximadamente en el 40% de los pacientes con bilirrubinemia entre 1,5 y 3 veces el límite superior del rango normal. En estos pacientes, una dosis de 200 mg/m2de irinotecán, da como resultado una exposición plasmática del fármaco comparable a la observada con 350 mg/m2 en pacientes de cáncer con los parámetros hepáticos normales.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutágenos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino, así como en el test in vivo del micronúcleo en ratón.
Sin embargo, en el test de Ames no se ha evidenciado ningún efecto mutágeno.
No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del final del tratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13 semanas con una dosis máxima de 150 mg/m2 (que es menos de la mitad de la dosis recomendada en el hombre).
Se han realizado estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetida con irinotecán en ratón, rata y perro. Los principales efectos tóxicos fueron observados en el sistema hematopoyético y linfático. En perros, se informó de diarrea tardía asociada con atrofia y necrosis focal de la mucosa intestinal. También se detectó alopecia en perros. La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible.
Reproducción
Irinotecán fue teratógena en ratas y conejos en dosis inferiores a la dosis terapéutica humana. En ratas, las crías con anomalías externas nacidas de animales tratados sufrieron un descenso de la fertilidad. Esta reducción no se observó en crías morfológicamente normales. En las ratas preñadas se observó una reducción del peso de la placenta y, en la descendencia, una disminución de la viabilidad fetal y un aumento de las anomalías conductuales.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Sorbitol (E-420)
Ácido láctico
Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)
Ácido clorhídrico (para ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6 (ver también sección 4.2.).
6.3 Periodo de validez
Vial sin abrir:
2 años.
Después de abrir:
El contenido del vial debe utilizarse inmediatamente después de abrirse por primera vez.
Después de la dilución:
La estabilidad física y química del medicamento para su uso después de la dilución en las soluciones recomendadas (ver sección 6.6) ha demostrado ser de 24 horas si se almacena entre 15-25°C y de 48 horas conservado entre 2-8 °C.
Desde un punto de vista microbiológico, a menos que los métodos de apertura y dilución impidan el riesgo de contaminación microbiológica, el producto debe usarse inmediatamente después de ser diluido.
Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del personal sanitario que lo maneje.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
No congelar.
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Viales de 2 ml y 5 ml
Vial de vidrio ámbar tipo I de 2 ml y 5 ml con tapón de goma (clorobutilo) y cápsula de aluminio. Viales de 15 ml
Vial de vidrio ámbar tipo I de 20 ml con tapón de goma gris (butilo) y cápsula de aluminio.
Viales de 25 ml
Vial de vidrio ámbar tipo I de 30 ml con tapón de goma gris (butilo) y cápsula de aluminio.
Tamaños de envase:
1 vial de 2 ml 1 vial de 5 ml 1 vial de 15 ml 1 vial de 25 ml
Puede que sólo estén comercializados algunos tamaños de envase
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Manipulación
Como con otros agentes antineoplásicos, Irinotecán Fresenius debe ser preparado y manipulado con precaución. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas, por personal entrenado, en un área designada al efecto. Se deben tomar precauciones para evitar el contacto con piel y mucosas.
Instrucciones para la dilución
Irinotecán Fresenius concentrado para solución para perfusión es sólo para perfusión intravenosa tras dilución previa a la administración en los diluyentes recomendados: solución de cloruro sódico al 0,9% para perfusión ó solución de glucosa al 5% para perfusión. Extraer asépticamente la cantidad requerida de Irinotecán Fresenius concentrado para perfusión del vial con una jeringa calibrada e inyectar en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. La solución a perfundir se debe mezclar completamente mediante rotación manual.
Si se observa cualquier precipitado en los viales o en la solución de perfusión, debe desecharse el producto de acuerdo con los procedimientos habituales para eliminación de agentes citotóxicos.
Instrucciones de protección para la preparación de Irinotecán Fresenius solución para perfusión:
1. Se debe utilizar una campana protectora, así como guantes y bata protectores. Si no dispone de una campana protectora, se debe utilizar gafas y mascarilla.
2. Los envases abiertos, como los viales de inyección, los frascos de perfusión y las cánulas, jeringas, catéteres, tubos utilizados y los residuos de los citostáticos, se deben considerar como residuos peligrosos y se deben eliminar de acuerdo con las normativas locales para la manipulación de RESIDUOS PELIGROSOS.
3. En caso de derrame, seguir las siguientes instrucciones:
- se debe llevar ropa protectora
- los vidrios rotos se deberán recoger y tirar a un contenedor de RESIDUOS PELIGROSOS
- las superficies contaminadas se deberán lavar bien con gran cantidad de agua fría
- las superficies lavadas con agua se deberán secar completamente y los materiales utilizados se deberán eliminar como RESIDUO PELIGROSO
4. Si el irinotecán entra en contacto con la piel, enjuagar el área afectada con gran cantidad de agua corriente y después lavar con agua y jabón. En caso de contacto con las mucosas, lavar a fondo el área de contacto con agua. Si usted tiene cualquier molestia, contacte con un médico.
5. En caso de contacto de irinotecán con los ojos, lavarlos a fondo con gran cantidad de agua. Contacte inmediatamente con un oftalmólogo.
Eliminación
Todos los materiales empleados para la preparación, administración o que entren en contacto de con irinotecán deben ser eliminados de acuerdo con las normativas locales para la manipulación de compuestos citotóxicos.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road GU35 0NF- Bordon, Hampshire Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
70.539
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero 2010
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Junio 2012
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