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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irbesartan Liconsa 75 mg comprimidos EFG Irbesartan Liconsa 150 mg comprimidos EFG Irbesartan Liconsa 300 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Irbesartan Liconsa 75 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 75 mg de irbesartan

Irbesartan Liconsa 150 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 150 mg de irbesartan

Irbesartan Liconsa 300 mg comprimidos EFG

Cada comprimido contiene 300 mg de irbesartan

Excipiente: lactosa 15,37 / 30,8 / 61,5 mg

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Irbesartan Liconsa 75 mg comprimidos EFG son comprimidos de color blanco, cilíndricos y biconvexos.

Irbesartan Liconsa 150 mg comprimidos EFG son comprimidos ranurados de color blanco, cilíndricos y biconvexos. El comprimido puede dividirse en dos partes iguales.

Irbesartan Liconsa 300 mg comprimidos EFG son comprimidos ranurados de color blanco, oblongos y biconvexos. El comprimido puede dividirse en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihipertensivo (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día, con o sin alimentos. Irbesartan a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona un control de 24 horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. No obstante, se podría considerar el inicio de la

terapia con una dosis de 75 mg, especialmente en pacientes en hemodiálisis y en ancianos de más de 75 años.

En pacientes no adecuadamente controlados con 150 mg una vez al día, la dosis de irbesartan puede incrementarse a 3 00 mg, o añ adir o tros ag entes an tihipertensivos. En co ncreto, l a a dministración concomitante de un diurético como hidroclorotiazida ha demostrado tener un efecto aditivo con irbesartan (ver sección 4.5).

En pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, la terapia se debe iniciar con una dosis de 150 mg de irbesartan una vez al día, ajustándola hasta 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento recomendada para el tratamiento de la nefropatía.

El beneficio renal del uso de irbesartan en pacientes con diabetes 2 e h ipertensos se demostró en ensayos clínicos en los que irbesartan se administró junto con otros medicamentos antihipertensivos para conseguir la presión arterial deseada (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debe valorarse la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis (ver sección 4.4).

Depleción de v olumen i ntravascular: Antes de a dministrar i rbesartan, de be c orregirse l a depleción de sodio y/o volumen (ver sección 4.4).

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes ancianos: aunque en pacientes mayores de 75 años debe considerarse la posibilidad de iniciar la terapia con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Pacientes pediátricos: No se recomienda el uso de irbesartan en niños y adolescentes ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular: en pacientes con depleción de sodio y/o volumen por tratamientos prolongados c on diuréticos, di etas r estrictivas en s al, di arrea o v ómitos, pu ede pr oducirse hipotensión sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situaciones deben corregirse antes de la administración de irbesartan.

Hipertensión r enovascular: cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. Aunque este aspecto no se ha observado con irbesartan, puede presentarse un efecto similar con los antagonistas de los receptores de la angiotensina-II.

Insuficiencia renal y trasplante renal: se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina cuando irbesartan se utilice en pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de experiencia con la administración de irbesartan en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y n efropatía: en un análisis realizado en un ensayo que incluyó pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartan sobre los eventos renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos favorable en mujeres y en sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Hiperkalemia: como co n o tros m edicamentos q ue afectan al si stema r enina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con irbesartan, especialmente en presencia de insuficiencia renal, proteinuria franca debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. En pacientes de riesgo se recomienda un control estrecho del potasio sérico (ver sección 4.5).

Litio: no se recomienda la combinación de irbesartan y litio (ver sección 4.5).

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario: los pacientes c on hi peraldosteronismo pr imario g eneralmente n o responden al tratamiento con los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de irbesartan.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del si stema renina-angiotensina-aldosterona (ej: p acientes co n i nsuficiencia cardíaca co ngestiva g rave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la an giotensina-II que afectan a e ste sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda.

Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Como se ha observado con los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tanto irbesartan como los otros antagonistas de la angiotensia son aparentemente menos efectivos en la reducción de la presión arterial en los sujetos de raza negra, debido posiblemente a que en la población de raza negra existe una mayor prevalencia de estados hiporreninénicos (ver sección 5.1).

Pacientes pediátricos: aunque irbesartan se ha estudiado en poblaciones pediátricas de edades comprendidas entre 6 y 16 años, hay que esperar a disponer de más datos para avalar la extensión de su uso en niños (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

Embarazo: No se de be iniciar n ingún t ratamiento con A RA II dur ante e l e mbarazo. S alvo que s e considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cam biar a un tratamiento antihipertensivo a lternativo que tenga un pe rfil d e seguridad c onocido pa ra su u so durante e l embarazo. C uando se di agnostique un e mbarazo, d eberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y o tros a gentes a ntihipertensivos: otros agentes antihipertensivos pueden potenciar l os efectos hipotensores de irbesartan; sin embargo no se han observado interacciones al administrar irbesartan con o tros m edicamentos antihipertensivos, t ales c omo be tabloqueantes, b loqueantes de l os canales d el calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y r iesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con irbesartan (ver sección 4.4).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio e inhibidores del enzima co nversor de la angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en l as concentraciones s éricas d e l itio y efectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Por lo tanto, esta combinación no está recomendada(ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no e steroideos: cuando s e a dministran antagonistas d e angiotensina I I simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores C OX-2, ácido ace til salicílico ( > 3 g /día) y A INEs n o sel ectivos), p odría o currir l a at enuación d el ef ecto antihipertensivo.

Como con los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ECA), la administración concomitante de l os a ntagonistas de l a a ngiotensina II y A INEs podría pr ovocar un i ncremento de l riesgo d e empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada co n p recaución, es pecialmente en an cianos. L os p acientes d eben estar ad ecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en ensayos clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto co n warfarina, un medicamento metabolizado po r CYP2C9. No se h an evaluado l os efectos de los inductores de l C YP2C9 c omo rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartan.

4.6    Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda el uso de ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de ARAII está contraindicado durante el 2.° y el 3. ^er trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño a umento de l r iesgo. A unque no ha y da tos e pidemiológicos e specíficos s obre e l riesgo que conlleva l a ad ministración de A ntagonistas de l os Receptores de A ngiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar e l tratamiento con ARA II, l as pacientes que estén planeando quedarse embarazadas d eben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante e l e mbarazo. C uando se di agnostique un e mbarazo, de berá interrumpirse inmediatamente e l tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia:

No se dispone de información suficiente relativa al uso de Irbesartan Liconsa durante la lactancia, por ello, no se recomienda su uso y se prefieren tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor estudiados, especialmente en el caso de recién nacidos o bebes prematuros.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios del efecto de irbesartan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartan altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento pueden aparecer mareo o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se e ncuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (> 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), desconocidas (no pueden estimarse de los datos disponibles). Las r eacciones ad versas se p resentan en o rden decreciente de g ravedad d entro d e cada intervalo d e frecuencia.

Hipertensión: En ensayos clínicos controlados frente a p lacebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia global de efectos adversos no fue diferente entre el grupo irbesartan (56,2%) y el grupo placebo (56,5%). La interrupción debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el grupo tratado con irbesartan (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos no se r elacionó c on la dosis (en e l r ango de do sis recomendado), e l s exo, e dad, r aza o la du ración d el tratamiento.

A continuación se describen las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartan.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes:    mareo

Trastornos cardíacos:

MINISTERIO DE SANIDAD, POU TICA SOCIAL E IGUALDAD Agenos escanciaos medKamentosy productos santones

Poco frecuentes: taquicardia

Trastornos vasculares:

Poco frecuentes: rubor

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Poco frecuentes: tos

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:    náuseas/vómitos

Poco frecuentes: diarrea, dispepsia/pirosis

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes: disfunción sexual

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Frecuentes:    fatiga

Poco frecuentes: dolor torácico.

Exploraciones complementarias:

Frecuentes:    en los pacientes tratados con irbesartan se observaron incrementos significativos (1,7%)

de cr eatina-cinasa p lasmática. N inguno de es tos i ncrementos f ue as ociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía: además de las reacciones adversas mencionadas en el apartado hipertensión, en los p acientes d iabéticos hipertensos con m icroalbuminuria y f unción r enal normal, s e obs ervó hi potensión or tostática y m areo o rtostático en el 0 ,5% (poco frecuentes) d e los pacientes pero fue superior al grupo placebo.

Además, en los pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria franca e i nsuficiencia renal crónica, se observaron las siguientes reacciones adversas en > 2% de los pacientes que fueron superiores al grupo placebo:

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes:    mareo ortostático

Trastornos vasculares:

Frecuentes:    hipotensión ortostática

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Frecuentes:    dolor musculoesquelético

Exploraciones complementarias:

Muy frecuentes: se observó hiperkalemia más frecuentemente en los pacientes diabéticos tratados con irbesartan que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia (> 5,5 mEq/l) en el 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartan y en el 22% de l os pacientes d el g rupo p lacebo. En p acientes d iabéticos h ipertensos co n proteinuria franca e insuficiencia renal crónica, se observó hiperkalemia (> 5,5 mEq/l) en el 46,3% de los pacientes tratados con irbesartan y en el 26,3% de los pacientes del grupo placebo. Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina, que no fue clínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes hipertensos con nefropatía avanzada tratados con irbesartan.

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experiencia post-comercialización; no se conoce su frecuencia ya que se derivan de notificaciones espontáneas:

Trastornos del sistema inmunitario:

Escasos: como con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina-II, se han descrito casos raros de reacciones de hipersensibilidad como rash, urticaria y angioedema

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Hiperkalemia

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea

Trastornos del oído y del laberinto:

Tinnitus

Trastornos gastrointestinales:

Disgeusia

Trastornos hepatobiliares:

Hepatitis, anomalías en la función hepática

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Artralgia, mialgia (en algunos casos se han asociado con niveles plasmáticos elevados de creatinacinasa), calambres musculares

Trastornos renales y urinarios:

Insuficiencia renal incluyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)

Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo:

Vasculitis leucocitoclástica

Pacientes pediátricos: en un ensayo al eatorizado que se llevó a cab o en 3 18 niños y adolescentes hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%) , hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos (0,9%). Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, las anormalidades de laboratorio obs ervadas con m ayor f recuencia fueron i ncremento de los n iveles de creatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad. Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una sobredosis podría presentarse bradicardia. No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis con irbesartan. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico.

El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis.

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina-II, monofármacos. Código ATC: C09C A04.

Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (tipo AT1), activo por vía oral.

Mecanismo de acción: Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT1, con independencia del origen o l a vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT1) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y d isminución en la co ncentración plasmática de aldosterona. L os niveles sér icos de potasio no se modifican s ignificativamente a l as dosis r ecomendadas de i rbesartan en m onoterapia. Irbesartan no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.

Eficacia clínica:

Hipertensión

Irbesartan reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminución de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8 -13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo.

La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3 -6 horas tras la administración y el efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se o btiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a l argo plazo. T ras la i nterrupción de la t erapia, l a presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.

El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartan y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartan en monoterapia, la combinación con una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia d e i rbesartan no se m odifica por la e dad o el s exo. C omo s ucede c on ot ros m edicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen u na r espuesta a la m onoterapia con irbesartan n otablemente inferior. C uando irbesartan s e administra c oncomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a l os de raza blanca. No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó en 318 niños y adolescentes hipertensos o en riesgo (diabetes, historia familiar de hipertensión) con edades comprendidas entre 6 y 16 años la reducción de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartan de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y 4,5 mg/kg (alta). Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de 11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias significativas aparentes entre las distintas

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dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHg (dosis media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes fueron re-aleatorizados, bien al medicamento o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartan, la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía

El ensayo IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartan reduce la progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria franca. El IDNT es un ensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon irbesartan, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de irbesartan sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1.715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria > 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se les ajustó la dosis desde 75 m g hasta la dosis de mantenimiento de 3 00 mg de irbesartan, desde 2,5 m g hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad.

En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, b etabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido < 135/85 mm Hg o una reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un 76% y 78% en los grupos tratados con irbesartan y amlodipino, respectivamente. Irbesartan redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de l os niveles de c reatinina s érica, e nfermedad renal t erminal ( ERT) o m ortalidad p or cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartan presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción r elativa de l riesgo c omparado con amlodipino ( p = 0,0 06)]. C uando se a nalizaron los componentes individuales de l a v ariable p rincipal combinada, no s e ob servó e fecto a lguno s obre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de albúmina. Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en mujeres y un de scenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo tratado con irbesartan f rente a l g rupo pl acebo. A simismo, se obs ervó un incremento de la i ncidencia de i nfarto d e miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas con irbesartan frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of I rbesartan on Microalbuminuria i n Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartan retrasa la progresión a proteinuria franca en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, doble ciego, controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica < 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartan sobre la progresión a proteinuria franca (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa de excreción de albúmina en orina de, al menos, un 30%

sobre el nivel basal). El objetivo de presión arterial predefinido fue < 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron o tros f ármacos antihipertensivos ( excluyendo i nhibidores de la E CA, a ntagonistas de la angiotensina-II, calcio antagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartan 300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartan (9,7%) presentó proteinuria franca, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70% frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante los tres primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria franca fue evidente a l os tres m eses d el i nicio d el t ratamiento y co ntinuó d urante e l seg uimiento de 2 a ños. L a regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de irbesartan (34%) que en el grupo placebo (21%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras l a a dministración oral, irbesartan se absorbe bi en: l os e studios de b iodisponibilidad a bsoluta demostraron valores de aproximadamente un 60 -80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente l a b iodisponibilidad de i rbesartan. L a f ijación a las p roteínas p lasmáticas es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación.

El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el enzima del citocromo P 450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dos is s uperiores a 600 m g (doble de la dos is m áxima r ecomendada), s e obs ervó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo.

La concentración plasmática máxima se al canza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral. El aclaramiento co rporal total y r enal es de 1 57-176 y 3 -3,5 ml/min, r espectivamente. L a sem ivida d e eliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias r epetidas, se observa una acumulación p lasmática l imitada de irbesartan (< 20%). En un e studio se ob servaron c oncentraciones p lasmáticas d e i rbesartan a lgo m ás elevadas en m ujeres h ipertensas. S in em bargo, no se d etectaron d iferencias en la s emivida y en la acumulación de irbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (> 65 años) respecto a los p acientes j óvenes ( 18-40 a ños). S in embargo, l a s emivida d e e liminación no se m odificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en pacientes ancianos.

Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV de irbesartan marcado con 14C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado.

La farmacocinética de irbesartan ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración de una dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartan (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mg al día durante 4 s emanas. De estos 23 ni ños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinética con la de adultos (doce ni ños e ran mayores de 12 a ños, nu eve ni ños t enían e ntre 6 y 12 a ños). L os resultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables a los observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartan. Con la administración repetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartan (18%).

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Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan (> 250 mg/kg/día en ratas y >100 mg/kg/día en m acacos) causaron u na d isminución d e l os p arámetros h ematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (> 500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartan induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con > 90 mg/kg/día, en macacos con > 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)

Croscarmelosa sódica (E468)

Lactosa monohidrato Estearato de magnesio (E572)

Sílice coloidal anhidra (E Almidón de maiz Povidona K-29/32 (E-1201)

Aceite de ricino hidrogenado

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Este producto no requiere condiciones especiales de conservación.

Conservar en el envase original para proteger de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC-PVDA/aluminio: tamaños de envase: 14, 28, 56 y 96 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios LICONSA, S.A.

Gran Vía Carlos III 98, 7^a planta 08028 Barcelona - España

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2012

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