1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 150 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg of irbesartan de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg of irbesartan de irbesartan y 25 mg de hidroclorotiazida.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 150 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, de color rosa, biconvexos, de forma ovalada, de 6,5 x 12,7 mm con una H grabada en una cara y una I en la otra.

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, de color rosa, biconvexos, de forma ovalada, de 8.2 x 16,0 mm con una H grabada en una cara y una I en la otra.

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, de color rosa oscuro, biconvexos, de forma ovalada, de

8.2 x 16,0 mm con una H grabada en una cara y una I en la otra.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Esta combinación a dosis fija está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics puede administrarse una vez al día, con o sin alimentos.

Puede ser recomendable el ajuste de dosis mediante el empleo de los componentes individuales (irbesartan e hidroclorotiazida).

Se puede considerar el cambio directo de la monoterapia a las combinaciones fijas, cuando desde el punto de vista clínico se considere apropiado:

■    Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 150 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controle adecuadamente con hidroclorotiazida o irbesartan 150 mg en monoterapia;

■    Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con irbesartan 300 mg o con Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 150 mg/12,5 mg;

■    Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/12,5 mg.

No se recomienda administrar dosis superiores a 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida una vez al día. Cuando sea necesario, Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics puede administrarse junto con otro medicamento antihipertensivo (ver sección 4.5).

Insuficiencia renal: en pacientes con deterioro grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no se recomienda utilizar Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics, debido al componente hidroclorotiazida. En esta población de pacientes es preferible administrar diuréticos del asa en lugar de diuréticos tiazídicos. No es preciso realizar un ajuste de dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea > 30 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática: Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics no está indicado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario realizar un ajuste de dosis de Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics en pacientes con alteración de la función hepática de leve a moderada (ver sección 4.3).

Pacientes ancianos: no es necesario realizar un ajuste de dosis de Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics en pacientes ancianos.

Pacientes pediátricos: Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

■    Hipersensibilidad a los principios activos, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a otros fármacos derivados de la sulfonamida (la hidroclorotiazida es un fármaco derivado de la sulfonamida)

■    Segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)

■    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

■    Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia

Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión - Pacientes con depleción de volumen: en raras ocasiones se ha relacionado irbesartan/HCT con hipotensión sintomática en pacientes hipertensos sin otros factores de riesgo para la hipotensión. Puede observarse hipotensión sintomática en pacientes con depleción de sal y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos. Estas situaciones deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con Irbesartán/Hidroclorotiazida.

Estenosis de la arteria renal - Hipertensión renovascular: existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal, cuando los pacientes que presentan estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en riñón único funcionante se tratan con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II. Aunque esto no se ha descrito con irbesartan/HCT, puede preverse un efecto similar.

Insuficiencia renal y trasplante renal: cuando se utiliza Irbesartán/Hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. No existe experiencia con la administración de irbesartan/HCT en pacientes recientemente sometidos a trasplante renal. Irbesartán/Hidroclorotiazida no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). En pacientes con deterioro de la función renal puede producirse uremia asociada a la utilización de diuréticos tiazídicos. No es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal cuyo aclaramiento de creatinina sea > 30 ml/min. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min pero < 60 ml/min) esta combinación a dosis fija se deberá administrar con precaución.

Insuficiencia hepática: las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, ya que ligeras alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico podrían precipitar un coma hepático. No existe experiencia clínica con irbesartan/HCT en pacientes con insuficiencia hepática.

Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario: los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda el uso de Irbesartán/Hidroclorotiazida.

Efectos metabólicos y endocrinos: el tratamiento con tiazidas puede modificar la tolerancia a la glucosa. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales. Durante la terapia con tiazidas puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

Se ha asociado el tratamiento con diuréticos tiazídicos con incrementos de los niveles de colesterol y triglicéridos; sin embargo, a la dosis de 12,5 mg de hidroclorotiazida contenida en irbesartan/HCT, estos efectos no se han observado o han sido mínimos.

En algunos pacientes en tratamiento con tiazidas puede producirse hiperuricemia o precipitarse un ataque de gota.

Desequilibrio electrolítico: al igual que sucede con cualquier paciente en tratamiento con diuréticos, deben realizarse determinaciones periódicas de electrolitos séricos a los intervalos adecuados.

Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden producir desequilibrio hídrico o electrolítico (hipopotasemia, hiponatremia, y alcalosis hipoclorémica). Son signos que indican un desequilibrio hidroelectrolítico: sequedad de boca, sed, debilidad, letargo, adormecimiento, inquietud, dolores musculares o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos.

Aunque los diuréticos tiazídicos pueden producir hipopotasemia, la terapia concomitante con irbesartan puede reducir la hipopotasemia inducida por diuréticos. El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes con aumento de la diuresis, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes en tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH. Por el contrario, debido al componente de Irbesartán/Hidroclorotiazida irbesartan puede aparecer hiperpotasemia, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o fallo cardiaco, y diabetes mellitus.

En pacientes con riesgo se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio. Debe realizarse con precaución la administración concomitante de Irbesartán/Hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver sección 4.5).

No hay evidencia de que irbesartan reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. En general, el déficit de cloruros es leve y habitualmente no requiere tratamiento.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y producir una elevación leve y transitoria del calcio sérico en ausencia de desequilibrios conocidos del metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de hiperparatiroidismo subclínico. Antes de realizar las pruebas de función paratiroidea debe interrumpirse el tratamiento con tiazidas.

Las tiazidas han demostrado incrementar la excreción urinaria de magnesio, lo que puede dar lugar a hipomagnesemia.

Litio: no se recomienda la combinación de litio y irbesartan/HCT (ver sección 4.5).

Control del dopaje: la cantidad de hidroclorotiazida que contiene este medicamento puede ocasionar resultados positivos en el control del dopaje.

Generales: en pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina o con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda. Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular. Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con estos antecedentes. Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, se han observado casos de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad con los diuréticos tiazídicos (ver sección 4.8). Se recomienda interrumpir el tratamiento si se produce una reacción de fotosensibilidad.

Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol o a los rayos UVA artificiales.

Embarazo: No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Otros agentes antihipertensivos: el efecto antihipertensivo de Irbesartán/Hidroclorotiazida puede incrementarse con el uso concomitante de otros agentes antihipertensivos. Irbesartan e hidroclorotiazida (con dosis de hasta 300 mg de irbesartan/25 mg de hidroclorotiazida) han sido administrados de forma segura con otros agentes antihipertensivos incluyendo calcio-antagonistas y bloqueantes beta-adrenérgicos. Al iniciar la terapia con irbesartan con o sin diuréticos tiazídicos, el tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede producir depleción de volumen y riesgo de hipotensión, a no ser que previamente se corrija la depleción de volumen (ver sección 4.4).

Litio: durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se han detectado incrementos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartan. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, por lo que Irbesartán/Hidroclorotiazida podría incrementar el riesgo de la toxicidad. Por lo tanto, la combinación de litio y Irbesartán/Hidroclorotiazida no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda monitorizar los niveles séricos de litio.

Medicamentos que modifican el potasio: el efecto deplecionante de potasio de la hidroclorotiazida es atenuado por el efecto ahorrador de potasio de irbesartan. Sin embargo, este efecto de la hidroclorotiazida sobre el potasio sérico es posible que se potencie con otros medicamentos asociados con la pérdida de potasio y la hipopotasemia (p.ej: otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica). Por el contrario, dada la experiencia con la utilización de otros medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina, la utilización concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (p.ej: heparina sódica) pueden producir elevaciones del potasio sérico. Se recomienda la monitorización adecuada del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).

Medicamentos afectados por alteraciones del potasio sérico: cuando se administre Irbesartán/Hidroclorotiazida con medicamentos que puedan verse afectados por alteraciones del potasio sérico (p.ej: glucósidos digitálicos, antiarrítmicos), se recomienda la monitorización periódica del potasio sérico.

Antiinflamatorios no esteroideos: cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX-2, ácido acetil salicílico (> 3 g/dia) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.

Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periodicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartan: en estudios clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética de irbesartan. Irbesartan se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartan junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartan. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartan.

Información adicional sobre las interacciones con hidroclorotiazida: los siguientes medicamentos pueden interaccionar con los diuréticos tiazídicos cuando se administran conjuntamente:

Alcohol: puede potenciar la hipotensión ortostática;

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina): pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los antidiabéticos (ver sección 4.4);

Resinas de colestiramina y colestipol: la absorción de hidroclorotiazida puede verse modificada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Irbesartán/Hidroclorotiazida deberá tomarse por lo menos 1 hora antes ó 4 horas después de estos medicamentos.

Corticosteroides, ACTH: puede incrementarse la depleción de electrolitos, especialmente puede producirse hipopotasemia;

Glucósidos digitálicos: la hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas favorece la aparición de arritmias cardiacas inducidas por digital (ver sección 4.4).

Antiinflamatorios no esteroideos: en algunos pacientes la administración de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo puede reducir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos tiazídicos;

Aminas presoras (p.ej: noradrenalina): se puede disminuir el efecto de las aminas presoras, pero no lo suficiente como para no ser utilizadas;

Relajantes no despolarizantes del músculo esquelético (ej: tubocurarina): la hidroclorotiazida puede potenciar el efecto de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético;

Medicamentos antigotosos: pueden ser necesarios ajustes de la dosis de los medicamentos antigotosos, ya que la hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario un incremento en la dosificación de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol;

Sales de calcio: los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a la reducción de la excreción. Deben monitorizarse los niveles de calcio sérico y ajustar de forma adecuada la dosificación de calcio, si se prescriben suplementos de calcio o medicamentos facilitadores de la absorción de calcio (p.ej. tratamiento con vitamina D).

Otras interacciones: las tiazidas pueden aumentar el efecto hiperglucémico de los beta-bloqueantes y el diazóxido. Los agentes anticolinérgicos (p.ej: atropina, beperideno) pueden incrementar la biodisponibilidad de los diuréticos tipo tiazida disminuyendo la motilidad gastrointestinal y la frecuencia del vaciamiento gástrico. Las tiazidas pueden incrementar el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina. Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos (p.ej: ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar su efecto mielosupresor.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). (Ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Hay una experiencia limitada con hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre del mismo. Los estudios con animals son insuficientes.

La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Debido al mecanismo de acción farmacológica de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión del feto y placenta, pudiendo causar efectos sobre el feto y el neonato como ícterus, trastornos del balance electrolítico y trombocitopenia.

No debe utilizarse la hidroclorotiazida para el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipofusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.

Salvo en raros casos en los que no pueda utilizarse otro tratamiento, la hidroclorotiazida no debe utilizarse para la hipertensión esencial en las mujeres embarazadas.

Lactancia:

Puesto que no existe información relativa a la utilización de Irbesartán/Hidroclorotiazida durante la lactancia, se recomienda no administrar Irbesartán/Hidroclorotiazida durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

Hydroclorothiazida:

Hidroclorotiazida se excreta en la leche humana en pequeñas cantidades. Altas dosis de tiazidas causan una diuresis intensa que puede inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics durante la lactancia. Si se usa este medicamento durante la lactancia, se deberá administrar a las dosis más bajas posibles.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Atendiendo a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que irbesartan/HCT altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que, ocasionalmente, durante el tratamiento de la hipertensión pueden aparecer mareos o fatiga.

4.8    Reacciones adversas

Irbesartan/hidroclorotiazida en combinación:

La Tabla 1 enumera las reacciones adversas observadas en las notificaciones espontáneas y en ensayos controlados frente a placebo en los cuales 898 pacientes hipertensos que recibieron diferentes dosis (intervalo: 37,5 mg/6,25 mg a 300 mg/25 mg de irbesartan/hidroclorotiazida).

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se definen utilizando la siguiente convención:

muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos de que se dispone). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas en Ensayos clínicos controlados frente a placebo y Notificaciones espontáneas*___

Exploraciones complementarias:	Frecuentes: Poco frecuentes:	Incrementos del BUN (nitrógeno ureico en sangre), creatinina y creatina-cinasa Descenso de los niveles séricos de sodio y potasio
Trastornos cardíacos:	Poco frecuentes:	Síncope, hipotensión, taquicardia, edema
Trastornos del sistema nervioso:	Frecuentes: Poco frecuentes:	Mareo Mareo ortostático

	No conocida:	Dolor de cabeza
Trastornos del oido y del laberinto:	No conocida:	Tinnitus
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:	No conocida:	Tos
Trastornos gastrointestinales:	Frecuentes: Poco frecuentes: No conocida:	Náuseas/ vómitos Diarrea Dispepsia, disgeusia
Trastornos renales y urinarios:	Frecuentes: No conocida:	Anomalías en la micción Insuficiencia renal incluyendo casos aislados de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:	Poco frecuentes: No conocida:	Inflamación de las extremidades Artralgia, mialgia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición:	No conocida:	Hiperpotasemia
Trastornos vasculares:	Poco frecuentes:	Rubor
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:	Frecuentes:	Fatiga
Trastornos del sistema inmunológico:	No conocida:	Casos de reacciones de hipersensibilidad como angioedema, erupción cutánea y urticaria
Trastornos hepatobiliares:	No conocida:	Hepatitis, anomalías en la función hepática
Trastornos del aparato reproductor y de la mama:	Poco frecuentes:	Disfunción sexual, alteraciones de la líbido

* La frecuencia para las reacciones adversas detectadas por notificaciones espontáneas se describe como “no conocida”

Información adicional sobre cada uno de los componentes: además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente para la combinación, se han comunicado previamente otras reacciones adversas para cada uno de los componentes individuales y que pueden ser potenciales reacciones adversas para Irbesartán/Hidroclorotiazida. Las Tablas 2 y 3 detallan las reacciones adversas notificadas para los principios activos individuales de Irbesartán/Hidroclorotiazida.

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas con el uso de irbesartan en monoterapia

Tabla 3: Reacciones adversas (independientemente de su relación con el medicamento) notificadas con la utilización de hidroclorotiazida en monoterapia_

Exploraciones complementarias:	No conocida	Desequilibrio electrolítico (incluyendo hipopotasemia e hiponatremia, ver sección 4.4), hiperuricemia, glucosuria, hiperglicemia, incremento de los niveles de colesterol y triglicéridos
Trastornos cardíacos:	No conocida	Arritmias cardíacas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:	No conocida	Anemia aplásica, depresión de la médula ósea, neutropenia/agranulocitosis, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia
Trastornos del sistema	No conocida	Vértigo, parestesia, mareo, agitación

Los efectos adversos dosis dependientes de hidroclorotiazida (especialmente las alteraciones electrolíticas) pueden incrementarse al aumentar la hidroclorotiazida.

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis por irbesartan/HCT. El paciente debe ser monitorizado y debe administrarse el tratamiento sintomático y de soporte.

El manejo del paciente depende del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Los valores de electrolitos y creatinina séricos deben monitorizarse con frecuencia. Si aparece hipotensión, el paciente deberá ser colocado en posición supina, con aportes de sal y líquidos administrados rápidamente.

Las manifestaciones más probables por sobredosis con irbesartan son hipotensión y taquicardia; también podría aparecer bradicardia.

La sobredosis por hidroclorotiazida está relacionada con depleción electrolítica (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y deshidratación a consecuencia de una diuresis excesiva. Los signos y síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar las arritmias cardíacas asociadas con la utilización concomitante de glucósidos digitálicos o de determinados medicamentos antiarrítmicos.

Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. No se ha establecido el grado de eliminación de hidroclorotiazida por hemodiálisis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de la angiotensina-II y diuréticos.

Código ATC: C09DA04.

Irbesartan/HCT es una asociación de un antagonista del receptor de angiotensina-II, irbesartan, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La asociación de estos componentes posee un efecto antihipertensivo aditivo, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada uno de ellos por separado.

Irbesartan es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina-II (subtipo AT₁), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II mediadas por el receptor AT₁, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT₁), produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y una disminución en la concentración de aldosterona plasmática. En los pacientes sin riesgo de desequilibrio electrolítico, los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartan en monoterapia (ver secciones 4.4 y 4.5). Irbesartan no inhibe la ECA (kininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartan no requiere activación metabólica para ser activo.

Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. No está totalmente establecido el mecanismo por el que los diuréticos tiazídicos ejercen su efecto antihipertensivo. Las tiazidas alteran el mecanismo de reabsorción de electrolitos en el túbulo renal, incrementando de forma directa la excreción de sodio y cloruros en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente aumento en la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminución en el potasio sérico. Probablemente, a través del bloqueo del sistema renina-angiotensinaaldosterona, la administración conjunta de irbesartan tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos. La diuresis comienza a las 2 horas de la administración de hidroclorotiazida, alcanzándose los máximos aproximadamente a las 4 horas y con una duración de unas 6 a 12 horas.

La combinación de hidroclorotiazida e irbesartan, en sus rangos de dosis terapéuticas, da lugar a reducciones aditivas dosis-dependientes de la presión arterial. En pacientes no adecuadamente controlados con 300 mg de irbesartan en monoterapia, la adición de 12,5 mg de hidroclorotiazida a 300 mg de irbesartan en dosis única diaria, dio lugar a reducciones de la presión arterial diastólica superiores a las corregidas con placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de

6.1    mmHg. La combinación de 300 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida da lugar a unas reducciones globales sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo de hasta 13,6/11,5 mmHg.

Se disponen de datos clínicos limitados (7 de cada 22 pacientes), que sugieren que los pacientes no controlados con la combinación 300 mg/12,5 mg pueden responder si se les aumenta la dosis a 300 mg/25 mg. En estos pacientes, se observó tanto un incremento en el descenso de la presión arterial sistólica (PAS) como de la presión arterial diastólica (PAD) (13,3 y 8,3 mmHg respectivamente).

Una dosis única diaria de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida proporcionó unas reducciones de la presión arterial media sistólica/diastólica ajustada frente a placebo en el punto valle (24 horas post-dosificación) de 12,9/6,9 mmHg en pacientes con hipertensión de leve a moderada. El efecto pico se alcanza a las 3 -6 horas. En la monitorización ambulatoria de la presión arterial, la combinación de 150 mg de irbesartan y 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, da lugar a la reducción esperada de la presión arterial en el período de 24 horas con unas reducciones medias sistólica/diastólica tras la sustracción de placebo durante 24 horas de 15,8/10,0 mmHg. Cuando se midió la presión arterial mediante la monitorización ambulatoria, el efecto pico-valle de Irbesartán/Hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg fue del 100%. El efecto pico-valle medido por manguito en la consulta fue del 68% y 76% para Irbesartán/Hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg y Irbesartán/Hidroclorotiazida 300 mg/12,5 mg, respectivamente. Este efecto de 24 horas se observó sin detectarse una reducción excesiva de la presión arterial en el punto pico y el consistente con la seguridad y efectividad en la reducción de la presión arterial durante el intervalo de dosis de una administración única diaria.

En pacientes no controlados adecuadamente con 25 mg de hidroclorotiazida en monoterapia, la adición de irbesartan produce una reducción adicional media sistólica/diastólica de 11,1/7,2 mmHg tras la sustracción de placebo.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartan en combinación con hidroclorotiazida es evidente tras la administración de la primera dosis y se mantiene sustancialmente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 6-8 semanas. En los estudios de seguimiento a largo plazo, el efecto de irbesartan/hidroclorotiazida se mantuvo durante más de un año. Aunque no se ha estudiado específicamente con Irbesartán/Hidroclorotiazida, no se ha observado hipertensión de rebote ni con irbesartan ni con hidroclorotiazida.

No se ha estudiado el efecto de la combinación irbesartan e hidroclorotiazida sobre la morbilidad y la mortalidad. Los estudios epidemiológicos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

No existe diferencia en la respuesta a irbesartan/hidroclorotiazida en relación a la edad o el sexo. Como ocurre con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, la respuesta a irbesartan en monoterapia de los pacientes de raza negra es notablemente inferior. Cuando irbesartan se administra conjuntamente con una dosis baja de hidroclorotiazida (p.ej. 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva en pacientes de raza negra se aproxima a la obtenida en pacientes de otras razas.

La eficacia y seguridad de irbesartan/hidroclorotiazida como tratamiento de inicio en hipertensión severa (definida como PADSe > 110 mmHg) fue evaluada en un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con comparador activo, de 8 semanas de duración. Un total de 697 pacientes fueron randomizados a razón 2:1 para irbesartan/hidroclorotiazida 150 mg/12,5 mg o para irbesartan 150 mg con escalado sistemático (antes de evaluar la respuesta a la dosis más baja), tras una semana, a irbesartan/hidroclorotiazida 300 mg/25 mg o a irbesartan 300 mg respectivamente.

El 58% de los pacientes incluidos en el ensayo eran varones. La edad media de los pacientes fue de 52,5 años, el 13% tenía una edad igual o superior a 65 años, y sólo el 2% tenía una edad igual o superior a 75 años. El doce por ciento (12%) de los pacientes eran diabéticos, el 34% presentaban hiperlipidemia y la alteración cardiovascular más frecuente, en un 3,5% de los pacientes incluidos, era la angina de pecho estable.

El objetivo principal de este ensayo fue comparar la proporción de pacientes cuya PADSe estaba controlada (PADSe < 90 mmHg) en la semana 5 de tratamiento. El cuarenta y siete por ciento (47,2%) de los pacientes tratados con la combinación alcanzaron valores de PADSe < 90 mmHg comparado con el 33,2% de los pacientes tratados con irbesartan (p = 0,0005). La presión arterial basal media fue de, aproximadamente, 172/113 mmHg en cada grupo de tratamiento y la reducción de PASSe/PADSe a las cinco semanas fue de 30,8/24,0 mmHg y 21,1/19,3 mmHg para irbesartan/hidroclorotiazida e irbesartan, respectivamente (p < 0,000 1).

Los tipos e incidencia de las reacciones adversas comunicadas por los pacientes tratados con la combinación fueron similares al perfil de reacciones adversas en los pacientes tratados en monoterapia. Durante el periodo de 8 semanas de tratamiento, no se comunicaron casos de síncope en ninguno de los grupos de tratamiento. El 0,6% y el 0% de pacientes presentaron hipotensión y el 2,8% y el 3,1% de los pacientes presentaron mareo como reacción adversa en los grupos tratados con la combinación y la monoterapia, respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración concomitante de hidroclorotiazida e irbesartan no tiene efectos sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes.

Irbesartan e hidroclorotiazida son agentes activos por vía oral y no requieren biotransformación para ejercer su actividad. Tras la administración oral de irbesartan/hidroclorotiazida, la biodisponibilidad oral absoluta es del 60-80% y del 50-80% para irbesartan e hidroclorotiazida, respectivamente. Los alimentos no modifican la biodisponibilidad de irbesartan/hidroclorotiazida. La concentración máxima plasmática se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral de irbesartan y de 1-2,5 horas de la de hidroclorotiazida.

La unión a las proteínas plasmáticas de irbesartan es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución para irbesartan es de 53-93 litros. La unión a las proteínas plasmáticas de hidroclorotiazida es del 68% y su volumen aparente de distribución de 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan presenta una farmacocinética lineal y dosis-dependiente en el rango de dosis de 10 mg a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. El aclaramiento corporal total y el renal son de 157-176 y 3,0-3,5 ml/min, respectivamente. La semivida de eliminación terminal de irbesartan es de 11-15 horas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanzan a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartan (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas ligeramente más elevadas de irbesartan en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartan. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en mujeres. Los valores de AUC y C_max de irbesartan fueron también algo más elevados en pacientes ancianos (> 65 años) que en los más jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la semivida de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes ancianos. La semivida media plasmática de hidroclorotiazida oscila entre 5-15 horas.

Tras la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con ¹⁴C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartan inalterado. Irbesartan se metaboliza

en el hígado por la vía de la conjugación glucurónida y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartan glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartan se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable. Irbesartan y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o intravenosa de irbesartan marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartan inalterado. La hidroclorotiazida no se metaboliza pero es rápidamente eliminada por el riñón. Al menos, el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta pero no la barrera hematoencefálica, y se excreta con la leche materna.

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartan no se elimina por hemodiálisis. En pacientes con una aclaramiento de creatinina < 20 ml/min, se ha observado que la semivida de eliminación de hidroclorotiazida aumenta a 21 horas.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartan no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos precinicos sobre seguridad

Irbesartan/hidroclorotiazida: se evaluó la toxicidad potencial de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida tras la administración oral a ratas y macacos durante 6 meses. No se observaron hallazgos toxicológicos de relevancia para su uso terapéutico en humanos.

Los siguientes cambios, observados en ratas y macacos que recibieron dosis de 10/10 y 90/90 mg/kg/día de la combinación irbesartan/hidroclorotiazida, también se observaron con la administración de uno de los dos medicamentos en monoterapia y/o fueron secundarios a la reducción de la presión arterial (no se observaron interaciones toxicológicas significativas):

■    cambios renales, caracterizados por ligeros incrementos en los valores de urea y creatinina séricos, e hiperplasia/hipertrofia del sistema yuxtaglomerular, que es una consecuencia directa de la interacción de irbesartan con el sistema renina-angiotensina;

■    ligeros descensos en los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito);

■    decoloración del estómago, úlceras y necrosis focal de la mucosa gástrica fueron observados en un estudio de toxicidad en algunas ratas de 6 meses de duración a las que se les administraron 90 mg/kg/día de irbesartan, 90 mg/kg/día de hidroclorotiazida y 10/10 mg/kg/día de irbesartan/hidroclorotiazida. Estas lesiones no se observaron en macacos;

■    descensos del potasio sérico debidos a la hidroclorotiazida, y parcialmente evitado cuando la hidroclorotiazida se administró en combinación con irbesartan.

La mayoría de los efectos anteriormente mencionados parecen debidos a la actividad farmacológica de irbesartan (bloqueo de la inhibición inducida por la angiotensina-II sobre la liberación de renina, con estimulación de las células productoras de renina) y también ocurre con los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina. Estos hallazgos parecen no tener relevancia para el uso de dosis terapéuticas de irbesartan/hidroclorotiazida en humanos.

No se han observado efectos teratogénicos en ratas a las dosis de la asociación de irbesartan e hidroclorotiazida que producen toxicidad materna. Los efectos sobre la fertilidad de la asociación irbesartan/hidroclorotiazida, no han sido evaluados en estudios en animales, ya que no hay evidencia de efectos adversos sobre la fertilidad en animales o en el hombre cuando se administra irbesartan o hidroclorotiazida en monoterapia. Sin embargo, los parámetros de fertilidad se vieron

afectados por otros antagonistas de la angiotensina-II administrados en monoterapia. Estos hallazgos también se observaron con dosis más bajas de estos antagonistas de la angiotensina-II cuando se administraron en combinación con hidroclorotiazida.

No hubo evidencia de mutagenicidad o clastogenicidad con la asociación irbesartan/hidroclorotiazida. No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de irbesartan e hidroclorotiazida en asociación.

Irbesartan: no hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartan (> 250 mg/kg/día en ratas y > 100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (>

500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartan indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del medicamento que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartan indujo hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con > 90 mg/kg/día, en macacos con > 10 mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartan. A dosis terapéuticas de irbesartan en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia. No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

Los estudios realizados en animales con irbesartan han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, hidrouréter o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se ha descrito aborto o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

Hidroclorotiazida: aunque en algunos modelos experimentales se han observado evidencias equívocas de un efecto genotóxico o carcinogénico, la amplia experiencia disponible en humanos no ha demostrado ninguna asociación entre su utilización y un aumento de neoplasias.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Manitol (E421)

Povidona (K29-32 o equivalente)

Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Película de recubrimiento Polivinil alcohol Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172) {solamente para Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/12,5 mg y Irbesartán/Hidroclorotiazida Gentian Generics 300 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película}

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Envases blíster de Al/PVDC: No conservar a temperatura superior a 25°C

Envases de comprimidos de HDPE con desecante: No requiere condiciones especiales de

conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Envases con blísters de Al/PVDC/PVC y envases de comprimidos de HDPE con desecante:

Envase con blísters que contienen 14, 28, 30, 56, 60, 98 y 100 comprimidos recubiertos con película

Frascos con 100, 250 y 500 comprimidos recubiertos con película Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gentian Generics Limited 5^th Floor, Castle Chambers,

43 Castle Street,

Liverpool L2 9TL Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72036

74371

74370

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Julio 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2012