FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Irbesartán Bexal 75 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Irbesartán Bexal 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG. Irbesartán Bexal 300 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Irbesartán Bexal 75 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 75 mg de irbesartán.

Irbesartán Bexal 150 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de irbesartán.

Irbesartán Bexal 300 mg comprimidos recubiertos con película:

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de irbesartán.

Excipiente(s):

Irbesartán Bexal 75 mg contiene 6,463 mg de lactosa monohidrato por comprimido. Irbesartán Bexal 150 mg contiene 12,925 mg de lactosa monohidrato por comprimido. Irbesartán Bexal 300 mg contiene 25,850 mg de lactosa monohidrato por comprimido. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Irbesartán Bexal 75 mg son comprimidos recubiertos con película, blancos, ovalados y biconvenxos, con el número ‘75’ grabado en una cara y con una ranura en la otra.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución del comprimido pero no para dividirlo en dosis iguales.

Irbesartán Bexal 150 mg son comprimidos recubiertos con película blancos, ovalados y biconvenxos, con el número‘150’ grabado en una cara y con una ranura en la otra.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución del comprimido pero no para dividirlo en dosis iguales.

Irbesartán Bexal 300 mg son comprimidos recubiertos con película blancos, ovalados y biconvenxos con el número ‘300’ grabado en una cara y con una ranura en la otra.

La ranura sirve para fraccionar y facilitar la deglución del comprimido pero no para dividirlo en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones Terapéuticas

Correo electrúnicoI

Sugerencias ft@aemps.es

Se atenderán exclusivamente incidencias informáticas sobre la aplicación CIMA (http://www.aemps.gob.es/cima)

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Tratamiento de la nefropatía en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión como parte de su tratamiento antihipertensivo (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

La dosis habitual inicial y de mantenimiento recomendada es de 150 mg administrados una vez al día. Irbesartán a dosis de 150 mg una vez al día, proporciona generalmente un control de 24 horas de la presión arterial más adecuado que una dosis de 75 mg. Sin embargo, se podría considerar el inicio del tratamiento con una dosis de 75 mg, en especial en pacientes en hemodiálisis y en pacientes de edad avanzada de más de 75 años.

En pacientes no controlados adecuadamente con 150 mg una vez al día, la dosis de irbesartán puede aumentarse a 300 mg o añadir al tratamiento otros agentes antihipertensivos. Concretamente, la administración concomitante de un diurético como la hidroclorotiazida ha demostrado un efecto aditivo con irbesartán (ver sección 4.5)

En aquellos pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensos, se recomienda para el tratamiento de la nefropatía, iniciar el tratamiento con una dosis de 150 mg de irbesartán una vez al día, hasta ajustarla a 300 mg una vez al día como dosis de mantenimiento

El beneficio renal del uso de irbesartán en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión se ha demostrado en ensayos clínicos en los que se administró irbesartán junto con otros fármacos antihipertensivos para conseguir una presión arterial predeterminada (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal

No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Se debe valorar la utilización de una dosis inicial más baja (75 mg) en pacientes en hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se dispone de experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes de edad avanzada

Aunque en pacientes mayores de 75 años se debe considerar la posibilidad de iniciar el tratamiento con 75 mg, generalmente no es necesario realizar un ajuste de dosis.

Niños y adolescentes menores de 18 años:

No se recomienda el uso de irbesartán en niños y adolescentes ya que no existen datos suficientes sobre seguridad y eficacia (ver secciones 4.8, 5.1 y 5.2).

Forma de administración

Irbesartán Bexal se debe tomar una vez al día con o sin alimentos.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes (ver sección 6.1).

•    Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver sección 4.4 y 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Depleción de volumen intravascular

En pacientes con depleción de sodio y/o volumen por tratamientos prolongados con diuréticos, dietas restrictivas en sal, diarrea o vómitos, puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la administración de la primera dosis. Estas situaciones se deben corregir antes de la administración de irbesartán.

Hipertensión renovascular

Cuando los pacientes que presentan estenosis de la arteria renal bilateral o estenosis de la arteria renal en riñón único en funcionamiento se tratan con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. Aunque este aspecto no se ha observado con irbesartán, se puede presentar un efecto similar con antagonistas receptores de la angiotensina -II.

Insuficiencia renal y transplante renal

Cuando se administra irbesartán a pacientes con insuficiencia renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina. No se dispone de experiencia con la administración de irbesartán en pacientes que hayan sido sometidos recientemente a transplantes de riñón.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía

En un análisis realizado en un ensayo en el que se incluyó a pacientes con nefropatía avanzada, se observó que el efecto de irbesartán sobre los eventos renales y cardiovasculares no fue uniforme entre los subgrupos analizados. En particular, fue menos favorable en mujeres y sujetos que no eran de raza blanca (ver sección 5.1).

Hiperkalemia

Como con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hiperkalemia durante el tratamiento con irbesartán, especialmente en presencia de insuficiencia renal, proteinuria manifiesta debida a nefropatía diabética y/o insuficiencia cardiaca. En pacientes de riesgo se recomienda un control exhaustivo del potasio sérico (ver sección 4.5).

Estenosis vascular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva

Como sucede con otros vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

Hiperaldosteronismo primario

Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con los antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema de renina-angiotensina. Por tanto, no se recomienda la utilización de irbesartán.

Litio

No se recomienda la combinación de litio e irbesartán (ver sección 4.5).

Uso en pacientes de raza negra

Tal y como se ha observado para los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, irbesartán, así como el resto de los antagonistas de la angiotensina parece ser menos efectivo en la reducción de la presión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes que no son de esta raza, posiblemente debido a una mayor prevalencia de bajos estados de renina en la población hipertensa de raza negra (ver sección 5.1).

Embarazo

No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberían cambiar a un tratamiento hipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Advertencias generales

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (ej: pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina con antagonistas de los receptores de la angiotensina-II que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, uremia, oliguria o, en raras ocasiones con insuficiencia renal aguda.

Como sucede con todos los antihipertensivos, el descenso excesivo de la presión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cardiovascular isquémica puede provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.

Advertencias sobre los excipientes

Irbesartán Bexal contiene Lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos

Otros agentes antihipertensivos pueden potenciar los efectos hipotensores de irbesartán; sin embargo no se han observado interacciones al administrar irbesartán con otros medicamentos antihipertensivos, tales como betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio de acción prolongada y diuréticos tiazídicos. El tratamiento previo con dosis elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con irbesartán (ver sección 4.4).

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio

Dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir hiperkalemia, no se recomienda el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de suplementos de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio o de otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio (ej: heparina) (ver sección 4.4).

Litio

Durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, se han descrito incrementos reversibles en las concentraciones séricas de litio y efectos tóxicos. Muy raramente se han descrito efectos similares con irbesartán. Por lo tanto, esta combinación no está recomendada (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se recomienda realizar un control riguroso de los niveles séricos de litio.

Antiinflamatorios no esteroideos

Cuando se administran antagonistas de angiotensina II simultáneamente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, inhibidores COX2, ácido acetil salicílico (> 3 g/día) y AINEs no selectivos), podría ocurrir la atenuación del efecto antihipertensivo.

Como con los inhibidores de la ECA, la administración concomitante de los antagonistas de la angiotensina II y AINEs podría provocar un incremento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento de potasio sérico especialmente en pacientes con una pobre función renal previa. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la monitorización de la función renal después del comienzo de la terapia concomitante y periódicamente después.

Información adicional sobre las interacciones con irbesartán

En ensayos clínicos, la hidroclorotiazida no modifica la farmacocinética del irbesartán. Irbesartán se metaboliza principalmente por el CYP2C9 y en menor medida por glucuronización. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas cuando se administró irbesartán junto con warfarina, un medicamento metabolizado por CYP2C9. No se han evaluado los efectos de los inductores del CYP2C9 como rifampicina en la farmacocinética de irbesartán. La farmacocinética de digoxina no se modificó por la coadministración de irbesartán.

4.6 Embarazo y Lactancia

Embarazo:_

No se recomienda el uso de los ARA II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4.). Está contraindicado el uso de los ARA II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4.).

La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA II) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar con el tratamiento con ARA II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a ARA II durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).

Si se produce una exposición a ARA II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.

Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARA II deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Irbesartán Bexal durante este periodo. Es preferible utilizar un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que Irbesartán Bexal altere esta capacidad. Al conducir o utilizar maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento pueden aparecer mareo o fatiga.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según su frecuencia, en: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Hipertensión

En ensayos clínicos controlados frente a placebo realizados en pacientes hipertensos, la frecuencia global de efectos adversos no fue diferente entre el grupo de irbesartán (56,2%) y el grupo placebo (56,5%). La interrupción debida a efectos adversos clínicos o de laboratorio fue menos frecuente en el grupo tratado con irbesartán (3,3%) que en el grupo placebo (4,5%). La incidencia de efectos adversos no se relacionó con la dosis (en el rango de dosis recomendado), el sexo, edad, raza o la duración del tratamiento.

La siguiente tabla presenta las reacciones adversas que se notificaron en los ensayos controlados frente a placebo en los que 1.965 pacientes recibieron irbesartán:

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	mareo
Trastornos cardíacos	Poco frecuentes	taquicardia
Trastornos vasculares	Poco frecuentes	rubor
Trastornos respiratorios, tóracicos y mediastínicos	Poco frecuentes	tos
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	náuseas/vómitos
	Poco frecuentes	diarrea, dispepsia, pirosis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Poco frecuentes	disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración	Frecuentes	fátiga
	Poco frecuentes	dolor torácico

Exploraciones complementarias:

Frecuentes: En los pacientes tratados con irbesartán se observaron incrementos significativos (1,7%) de creatinina-cinasa plasmática. Ninguno de estos incrementos fue asociado con alteraciones musculoesqueléticas clínicas.

Pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y nefropatía

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente relativas a la hipertensión, en pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó mareo ortostático e hipotensión ortostática en un 0,5% de los pacientes (poco frecuentes) aunque fue superior al de los pacientes del grupo placebo.

En pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria manifiesta e insuficiencia renal crónica, se observaron las siguientes reacciones adversas en > 2% de los pacientes, dicho porcentaje también fue superior al de los pacientes del grupo placebo:

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	mareo ortostático
Trastornos vasculares	Frecuentes	hipotensión ortostática

Exploraciones complementarias:

Se observó hiperkalemia más frecuentemente en los pacientes diabéticos tratados con irbesartán que en el grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con microalbuminuria y función renal normal, se observó hiperkalemia (>5,5mEq/l) en el 29,4% de los pacientes tratados con 300 mg de irbesartán y en el 22% de los pacientes del grupo placebo. En pacientes diabéticos hipertensos con proteinuria manifiesta e insuficiencia renal crónica, se observó hiperkalemia (>5.5 mEq/l) en el 46,3% de los pacientes tratados con irbesartán y en el 26,3% de los pacientes del grupo placebo.

Se ha observado un descenso de los niveles de hemoglobina, que no fue clínicamente significativo, en el 1,7% (frecuentes) de los pacientes hipertensos con nefropatía diabética avanzada tratados con irbesartán.

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante la experiencia post-comercialización; no se conoce su _ frecuencia ya que derivan de notificaciones espontáneas:_

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema inmunológico	No conocida	rash, urticaria, angioedema
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	No conocida	hiperkalemia
Trastornos del sistema nervioso	No conocida	cefalea
Trastornos del oído y del laberinto	No conocida	tinnitus
Trastornos gastrointestinales	No conocida	disgeusia
Trastornos hepatobiliares	No conocida	hepatitis, anomalías en la función hepática
Trastornos muscoloesqueléticos y del tejido conjuntivo	No conocida	artralgia, mialgia (en algunos casos se ha asociado con niveles plasmáticos elevados de creatina-cinasa), calambres musculares
Trastornos renales y urinarios	No conocida	Insuficiencia renal inlcuyendo casos de fallo renal en pacientes de riesgo (ver sección 4.4)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	No conocida	Vasculitis leucocitoclásica

Pacientes pediátricos/adolescentes

En un estudio aleatorizado que se llevó a cabo en 318 niños y adolescentes hipertensos de edades comprendidas entre 6 y 16 años, aparecieron las siguientes reacciones adversas durante la fase doble ciego de 3 semanas de duración: dolor de cabeza (7,9%), hipotensión (2,2%), mareo (1,9%), tos (0,9%).

Durante la fase abierta del ensayo, de 26 semanas de duración, los valores de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron incremento de los niveles de creatinina (6,5%) y valores elevados de creatina-cinasa (CK) en un 2% de los niños tratados.

4.9 Sobredosis

Síntomas

La experiencia en adultos expuestos a dosis de hasta 900 mg/día durante 8 semanas no reveló toxicidad.

Los signos más probables de sobredosis son hipotensión y taquicardia; también tras una sobredosis podría presentarse bradicardia.

Tratamiento

No se dispone de información específica para el tratamiento de la sobredosis con irbesartán. El paciente debe ser estrechamente vigilado y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte. Las medidas sugeridas incluyen inducción de la emesis y/o lavado gástrico. El carbón vegetal activado puede ser útil para el tratamiento de la sobredosis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina-II, monofármacos, código ATC: C09CA04.

Irbesartán es un potente antagonista selectivo del receptor de la angiotensina II (tipo AT₁), activo por vía oral. Parece bloquear todas las acciones de la angiotensina-II, mediadas por el receptor AT₁, con independencia del origen o la vía de síntesis de la angiotensina-II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina-II (AT₁) produce incrementos de los niveles plasmáticos de renina y de angiotensina-II y disminución en la concentración plasmática de aldosterona. Los niveles séricos de potasio no se modifican significativamente a las dosis recomendadas de irbesartán en monoterapia. Irbesartán no inhibe la ECA (quininasa-II), un enzima que genera angiotensina-II y que también degrada la bradiquinina a metabolitos inactivos. Irbesartán no requiere activación metabólica para ser activo.

Eficacia Clínica:

Hipertensión

Irbesartán reduce la presión arterial con un cambio mínimo de la frecuencia cardiaca. La disminución de la presión arterial es dosis-dependiente para dosis únicas diarias, con tendencia a alcanzar una meseta a dosis por encima de 300 mg. Dosis únicas diarias de 150-300 mg disminuyen la presión arterial en bipedestación o sedestación en el valle (es decir, 24 horas tras la dosificación) en un promedio de 8-13/5-8 mm Hg (sistólica /diastólica) superior al observado con placebo.

La reducción máxima de la presión arterial se alcanza transcurridas 3-6 horas tras la administración y el efecto reductor de la presión arterial se mantiene durante al menos 24 horas. A las 24 horas, la reducción de la presión arterial fue del 60-70% del correspondiente pico diastólico y sistólico obtenido a las dosis recomendadas. Con una dosis única diaria de 150 mg se obtiene el mismo valle y la misma respuesta media durante 24 horas que con esta dosis total dividida en dos tomas.

El efecto reductor de la presión arterial con irbesartán es evidente en 1-2 semanas, alcanzándose el efecto máximo transcurridas 4-6 semanas desde el inicio del tratamiento. El efecto antihipertensivo se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Tras la interrupción de la terapia, la presión arterial retorna gradualmente a sus valores basales. No se ha observado hipertensión de rebote.

El efecto reductor sobre la presión arterial de irbesartán y los diuréticos tipo tiazida es aditivo. En pacientes que no se controlan adecuadamente con irbesartán en monoterapia, la combinación con una dosis baja de hidroclorotiazida (12,5 mg) una vez al día produce una mayor reducción de la presión arterial en el valle de 7-10/3-6 mm Hg (sistólica/diastólica).

La eficacia de irbesartán no se modifica por la edad o el sexo. Como sucede con otros medicamentos antihipertensivos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, los pacientes hipertensos de raza negra tienen una respuesta a la monoterapia con irbesartán notablemente inferior. Cuando irbesartán se

administra concomitantemente con una dosis baja de hidroclorotiazida (ej: 12,5 mg al día), la respuesta antihipertensiva de los pacientes de raza negra se aproxima a los de raza blanca.

No se han observado efectos clínicamente significativos por el ácido úrico sérico o la secreción urinaria de ácido úrico.

Durante un periodo de 3 semanas se evaluó la reducción de la presión arterial con ajustes de dosis de irbesartán de 0,5 mg/kg (baja), 1,5 mg/kg (media) y 4,5 mg/kg (alta) en 318 niños y adolescentes hipertensos o con riesgo de hipertensión (diabetes, historia familiar de hipertensión) con edades comprendidas entre 6 y 16 años. Al cabo de las 3 semanas, la reducción en la variable principal de eficacia, la presión arterial sistólica, sentado, en valle (PASSe), en comparación con los valores basales fue de 11,7 mmHg (dosis baja), de 9,3 mmHg (dosis media) y 3,2 mmHg (dosis alta). No hubo diferencias significativas aparentes entre las distintas dosis. El cambio principal ajustado para la presión arterial diastólica, sentado, en valle (PADSe) fue el siguiente: 3,8 mmHg (dosis baja), 3,2 mmHh (dosis media) y 5,6 mmHg (dosis alta). Tras el consiguiente período de 2 semanas en el que los pacientes fueron re-aleatorizados, bien al medicamento o al placebo, la PASSe aumentó en 2,4 mmHg y la PADSe en 2,0 mmHg en pacientes que tomaban placebo, mientras que en los que tomaban irbesartán, la variación fue de +0,1 mmHg y -0,3 mmHg, respectivamente (ver sección 4.2).

Hipertensión y diabetes tipo 2 con nefropatía

El ensayo IDNT (Irbesartán Diabetic Nephropathy Trial) demostró que irbesartán reduce la progresión de la nefropatía en los pacientes con insuficiencia renal crónica y proteinuria manifiesta. El IDNT es un ensayo de morbi-mortalidad, doble ciego y controlado, en el que se compararon irbesartán, amlodipino y placebo. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 2,6 años) de irbesartán sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad en 1715 pacientes hipertensos con diabetes tipo 2, proteinuria > 900 mg/día y creatinina sérica comprendida entre 1,0-3,0 mg/dl. A los pacientes se les ajustó la dosis desde 75 mg hasta la dosis de mantenimiento de 300 mg de irbesartán, desde 2,5 mg hasta 10 mg de amlodipino o placebo, según su tolerabilidad. En todos los grupos de tratamiento, los pacientes recibieron entre 2 y 4 fármacos antihipertensivos (p.e. diuréticos, betabloqueantes, alfabloqueantes) para conseguir el objetivo de presión arterial predefinido < 135/85 mm Hg o una reducción de 10 mm Hg en la presión arterial sistólica, en el caso de que la basal fuera > 160 mm Hg. El porcentaje de pacientes que alcanzó este objetivo fue de un 60% en el grupo placebo frente a un 76% y 78% en los grupos tratados con irbesartán y amlodipino, respectivamente. Irbesartán redujo significativamente el riesgo relativo en la variable principal combinada que incluye duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal (ERT) o mortalidad por cualquier causa. Aproximadamente un 33% de los pacientes tratados con irbesartán presentó alguno de los eventos de la variable principal combinada frente a un 39% y 41% en el grupo placebo y en el tratado con amlodipino, respectivamente, [20% de reducción relativa del riesgo frente a placebo (p = 0,024) y 23% de reducción relativa del riesgo comparado con amlodipino (p = 0,006)]. Cuando se analizaron los componentes individuales de la variable principal combinada, no se observó efecto alguno sobre la mortalidad por cualquier causa, mientras que se encontró una tendencia positiva en la reducción del ERT y una reducción significativa en la duplicación de los niveles de creatinina sérica.

Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, raza, edad, duración de la diabetes, presión arterial basal, niveles de creatinina sérica y porcentaje de excreción de albúmina.

Aunque los intervalos de confianza no lo excluyan, no hubo evidencia de beneficio renal ni en el subgrupo de mujeres ni en el de pacientes de raza negra, los cuales representaban un 32% y un 26% del total de la población en estudio, respectivamente. En la población total, no se observaron diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento para la variable secundaria de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. Sin embargo, se observó un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en mujeres y un descenso de la incidencia de infarto de miocardio no fatal en varones en el grupo

POLÍTICA SOCIAL

E IGUALDAD

tratado con irbesartán frente al grupo placebo. Asimismo, se observó un incremento de la incidencia de infarto de miocardio no fatal y de ictus en mujeres tratadas con irbesartán frente a las tratadas con amlodipino, mientras que la hospitalización debida a insuficiencia cardiaca en la población total se redujo. No se ha encontrado una explicación adecuada para estos hallazgos en mujeres.

El ensayo IRMA 2 (Effects of Irbesartán on Microalbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus) demostró que la dosis de 300 mg de irbesartán retrasa la progresión a proteinuria manifiesta en pacientes con microalbuminuria. El IRMA 2 es un ensayo de morbilidad, doble ciego, controlado frente a placebo que incluyó 590 pacientes con diabetes tipo 2, microalbuminuria (30-300 mg/día) y función renal normal (creatinina sérica < 1,5 mg/dl en hombres y < 1,1 mg/dl en mujeres). El ensayo evaluó los efectos a largo plazo (2 años) de irbesartán sobre la progresión a proteinuria manifiesta (tasa de excreción de albúmina en orina > 300 mg/día, y un incremento de la tasa de excreción de albúmina en orina de, al menos, un 30% sobre el nivel basal). El objetivo de presión arterial predefinido fue < 135/85 mm Hg. Para alcanzarlo, se asociaron otros fármacos antihipertensivos (excluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina-II, calcio antagonistas dihidropiridínicos) si era necesario. Todos los grupos de tratamiento alcanzaron una presión arterial similar, mientras que un porcentaje menor de sujetos en el grupo tratado con irbesartán 300 mg (5,2%) respecto al grupo placebo (14,9%) o al grupo de 150 mg de irbesartán (9,7%) presentó proteinuria manifiesta, demostrando, para la dosis más elevada, una reducción relativa del riesgo del 70% frente a placebo (p = 0,0004). No se observó un incremento en la tasa de filtración glomerular (TFG) durante los tres primeros meses de tratamiento. El enlentecimiento en la progresión a proteinuria manifiesta fue evidente a los tres meses del inicio del tratamiento y continuó durante el seguimiento de 2 años. La regresión a normoalbuminuria (< 30 mg/día) fue más frecuente en el grupo de 300 mg de irbesartán (34%) que en el grupo placebo (21%).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción y distribución

Tras la administración oral, irbesartán se absorbe bien: los estudios de biodisponibilidad absoluta demostraron valores de aproximadamente un 60-80%. La ingesta concomitante de alimentos no modifica significativamente la biodisponibilidad de irbesartán. La fijación a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 96%, con fijación despreciable a los componentes celulares sanguíneos. El volumen de distribución es de 53-93 litros. Tras la administración oral o intravenosa de irbesartán marcado con 14C, el 80-85% de la radioactividad plasmática circulante se atribuye a irbesartán inalterado.

Irbesartán presenta una farmacocinética lineal y proporcional a la dosis en el rango de dosis de 10 a 600 mg. A dosis superiores a 600 mg (doble de la dosis máxima recomendada), se observó un incremento proporcional de la absorción oral inferior al esperado; se desconoce por qué mecanismo. La concentración plasmática máxima se alcanza transcurridas 1,5-2 horas de la administración oral. El aclaramiento corporal total y renal es de 157-176 y 3-3,5 ml/min, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de irbesartán es de 11-15 horas. La concentración plasmática en estado estacionario se alcanza a los 3 días de iniciar la pauta de dosificación de dosis única diaria. Después de la administración de dosis únicas diarias repetidas, se observa una acumulación plasmática limitada de irbesartán (< 20%). En un estudio se observaron concentraciones plasmáticas de irbesartán algo más elevadas en mujeres hipertensas. Sin embargo, no se detectaron diferencias en la vida media y en la acumulación de irbesartán. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en mujeres. Los valores de AUC y Cmax de irbesartán fueron también algo más elevados en pacientes de edad avanzada (> 65 años) respecto a los pacientes jóvenes (18-40 años). Sin embargo, la vida media de eliminación no se modificó significativamente. No es necesario realizar un ajuste de la dosificación en pacientes de edad avanzada.

Metabolismo y eliminación

Irbesartán se metaboliza en el hígado por la vía de la conjugación glucurónica y oxidación. El principal metabolito circulante es el irbesartán glucurónido (aproximadamente el 6%). Los estudios in vitro indican que irbesartán se oxida principalmente por el enzima del citocromo P450 CYP2C9; el isoenzima CYP3A4 tiene un efecto despreciable.

Irbesartán y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y renal. Después de la administración oral o IV de irbesartán marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recupera en orina, y el resto en heces. Menos del 2% de la dosis se excreta en orina como irbesartán inalterado.

Poblaciones especiales

Población pediátrica: La farmacocinética de irbesartán ha sido evaluada en 23 niños hipertensos tras la administración de una dosis única diaria y de dosis múltiples diarias de irbesartán (2 mg/kg) hasta un máximo de 150 mg al día durante 4 semanas. De estos 23 niños, 21 fueron evaluados para comparar su farmacocinética con la de adultos (doce niños eran mayores de 12 años, nueve niños tenían entre 6 y 12 años). Los resultados mostraron que los valores de Cmax, AUC y los niveles de aclaramiento eran comparables a los observados en pacientes adultos que recibieron 150 mg diarios de irbesartán. Con la administración repetida de una sola dosis diaria, se observó una acumulación plasmática limitada de irbesartán (18%).

Insuficiencia renal: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con alteración renal o en pacientes en hemodiálisis. Irbesartán no se elimina por hemodiálisis.

Insuficiencia hepática: los parámetros farmacocinéticos de irbesartán no se modifican significativamente en pacientes con cirrosis de leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No hubo evidencia de toxicidad sistémica ni toxicidad en órganos diana a dosis clínicamente significativas. En estudios no-clínicos de seguridad, dosis elevadas de irbesartán (> 250 mg/kg/día en ratas y >100 mg/kg/día en macacos) causaron una disminución de los parámetros hematológicos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). A dosis muy superiores (>500 mg/kg/día) en la rata y el macaco, irbesartán indujo cambios degenerativos en el riñón (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basofílicos, concentraciones plasmáticas elevadas de urea y creatinina) considerados como secundarios a los efectos hipotensores del fármaco que originan una disminución de la perfusión renal. Además, irbesartán induce hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares (en ratas con > 90 mg/kg/día, en macacos con > 10mg/kg/día). Todos estos hallazgos se consideraron relacionados con la acción farmacológica de irbesartán. A dosis terapéuticas de irbesartán en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células renales yuxtaglomerulares no parece tener ninguna relevancia.

No hubo evidencia de mutagenicidad, clastogenicidad o carcinogenicidad.

Los estudios realizados en animales con irbesartán han mostrado efectos tóxicos transitorios (aumento de la cavitación pélvica renal, uterohidronefrosis o edema subcutáneo) en fetos de rata, que se resolvieron tras el nacimiento. En conejos, se han descrito abortos o resorción temprana a dosis que producen toxicidad materna significativa, incluyendo mortalidad. No se han observado efectos teratogénicos en rata o conejo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Lactosa monhidrato Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Hipromelosa Estearato magnésico

Núcleo del recubrimiento Hipromelosa Hidroxipropilcelulosa Macrogol 6000 Lactosa monohidrato Dióxido de titanio (E171)

Talco

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters oPA/Al/PVC//Al y PVC/PVDC//Al: 7, 10, 14, 20, 28 y 30 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de conservación

No requiere precauciones especiales de conservación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bexal Farmacéutica S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor Avda. Osa Mayor n° 4 28023 (Aravaca) Madrid España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2010

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios