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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Intestifalk Uno 9 mg granulado gastrorresistente.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 9 mg de budesónida.

Excipiente(s) con efecto conocido: cada sobre contiene 828 mg de sacarosa, 36 mg de lactosa monohidrato, 900 mg de sorbitol (E420).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Granulado gastrorresistente.

Gránulos de color blanco o blanquecino con olor a esencia de limón.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Inducción de la remisión en pacientes con enfermedad de Crohn activa de leve a moderada con afectación del ileon y/ó colon ascendente.

Inducción de la remisión en pacientes con colitis colágena activa.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Enfermedad de Crohn y colitis colágena

Adultos > 18 años de edad:

La dosis diaria recomendada es de 1 sobre (conteniendo gránulos gastrorresistentes con 9 mg de budesonida) una vez al día, por la mañana, aproximadamente media hora antes del desayuno.

Pacientes pediátricos (<18 años):

No se recomienda la administración de Intestifalk Uno 9 mg granulado a los niños y adolescentes, pues no se dispone de suficiente experiencia en este colectivo.

Pacientes con insuficiencia renal:

No se puede hacer una recomendación posológica específica en pacientes con insuficiencia renal (ver 5.2). Pacientes con insuficiencia hepática:

Debido a que la información en este colectivo es limitada, no puede recomendarse una posología específica (ver 4.3, 4.4 y 5.2).

Forma de Administración Vía oral.

El contenido de 1 sobre debe tomarse antes del tragarse enteros, con abundante líquido (por

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masticarse ni aplastarse para evitar la destrucción del revestimiento gastrorresistente de los mismos. La desintegración prematura afectaría a la disposición del medicamento de una manera imprevisible.

La duración del tratamiento debe limitarse a 8 semanas.

El tratamiento con Intestifalk Uno 9 mg granulado no debe de interrumpirse bruscamente. Al final del tratamiento, Intestifalk Uno 9 mg granulado debe de administrarse prolongando los intervalos entre dosis, es decir, un día sí y otro no, durante 2 semanas. Después podrá concluirse el tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

El uso de Intestifalk Uno 9 mg granulado está contraindicado en caso de pacientes con:

•    Hipersensibilidad a la budesónida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Cirrosis hepática.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con Intestifalk Uno 9 mg granulado produce concentraciones plasmáticas de esteroides inferiores a las obtenidas con el tratamiento esteroideo oral convencional. La sustitución de otros medicamentos esteroideos por Intestifalk puede producir síntomas relacionados con el cambio en las concentraciones plasmáticas de esteroides.

El tratamiento debe administrarse con precaución a los pacientes con tuberculosis, hipertensión, diabetes mellitus, osteoporosis, úlcera péptica, glaucoma, cataratas, antecedentes familiares de diabetes y antecedentes familiares de glaucoma o cualquier otra situación en la que los glucocorticoides puedan provocar reacciones adversas.

Este medicamento no está indicado para pacientes con enfermedad de Crohn del tracto gastrointestinal superior.

Debido al modo de acción del medicamento, preferentemente local, no se esperan efectos beneficiosos en pacientes que sufran de síntomas extraintestinales (por ejemplo: de los ojos, piel, articulaciones)

Pueden darse los efectos sistémicos característicos de los corticosteroides, particularmente cuando se prescriben dosis elevadas y durante periodos de tiempo prolongados. Tales efectos pueden incluir síndrome de Cushing, supresión adrenal, retraso del crecimiento, descenso de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y muy raramente una amplia variedad de efectos psiquiátricos / de la conducta (ver apartado 4.8).

Infecciones

La supresión de la respuesta inflamatoria y de la función inmunitaria incrementa la sensibilidad a las infecciones y la gravedad de las mismas. El riesgo de empeoramiento de las infecciones bacterianas, fúngicas, amébicas y víricas durante el tratamiento glucocorticoideo debe considerarse cuidadosamente. Muy frecuentemente, la aparición clínica puede ser atípica y las infecciones graves, tales como la septicemia y la tuberculosis, pueden resultar enmascaradas, y por consiguiente, evolucionar a estadios avanzados antes de ser diagnosticadas.

Varicela

La varicela debe ser objeto de especial preocupación, pues esta enfermedad, habitualmente banal, puede resultar mortal en los pacientes inmunodeprimidos. Debe aconsejarse a los pacientes sin antecedentes

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claros de varicela que eviten cualquier contacto personal cercano con portadores de varicela o herpes zoster y que, si resultan expuestos, soliciten atención médica urgente. Esta advertencia deberá realizarse a los padres en caso de que el paciente sea un niño. Debe administrarse inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zoster (IGVZ) a todos los pacientes expuestos no inmunes que reciban corticoesteroides sistémicos o los hayan recibido en los 3 meses anteriores. La inmunoglobulina debe administrarse en los 10 días siguientes a la exposición a la varicela. Si se confirma el diagnóstico de varicela, la enfermedad justifica la atención de un especialista y el tratamiento urgente. No debe interrumpirse la administración de corticoesteroides y quizá sea necesario incrementar la dosis.

Sarampión

Los pacientes con el sistema inmunitario comprometido que han estado expuestos al sarampión deben recibir, si es posible, una inmunoglobulina normal cuanto antes, después de la exposición.

Vacunas vivas

No deben administrarse vacunas vivas a personas que utilizan corticoides de forma crónica. Puede haber reducción de la respuesta de anticuerpos a otras vacunas.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En base a la experiencia obtenida con pacientes que padecían cirrosis biliar primaria en estadío avanzado (CBP) con cirrosis hepática, puede esperarse un incremento de la disponibilidad sistémica de budesónida en todos los pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Sin embargo, en pacientes con enfermedades hepáticas, sin cirrosis hepática, la budesónida a dosis diarias de 9 mg fue segura y bien tolerada. No existe constancia de que sea necesaria una recomendación posológica en el caso de pacientes con enfermedades hepáticas no cirróticas o sólo con trastornos leves de la función hepática.

Otros

Los corticoesteroides pueden provocar supresión del eje HHS y reducir la respuesta al estrés. En situaciones en las que los pacientes deban ser sometidos a cirugía u otras situaciones de estrés, se recomienda suplementar con un glucocorticosteroide sistémico.

Debe evitarse el tratamiento concomitante con ketoconazol u otros inhibidores de CYP3A4 (véase apartado 4.5).

Intestifalk Uno 9 mg granulado contiene lactosa, sacarosa y sorbitol.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa o fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, o insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia), no deben tomar este medicamento.

Uso en deportistas: Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene budesónida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas:

•    Glucósidos cardíacos:

La deficiencia de potasio puede potenciar la acción de los glucósidos.

•    Saluréticos:

Puede aumentarse la excreción de potasio.

Interacciones farmacocinéticas

• Citocromo P450

-    Inhibidores de CYP3A4:

El ketoconazol a dosis orales de 200 mg una vez al día incrementó las concentraciones plasmáticas de budesónida (3 mg en dosis única) aproximadamente 6 veces durante la administración concomitante de ambos fármacos. Cuando el ketoconazol se administró 12 horas después de la budesónida, las concentraciones se elevaron aproximadamente 3 veces. Puesto que no se dispone de datos suficientes para hacer recomendaciones posológicas, se evitará el uso de la combinación.

Es así mismo probable, que otros potentes inhibidores de CYP3A4 tales como ritonavir, itraconazol, claritromicina, y el zumo de pomelo puedan producir también elevaciones importantes de las concentraciones plasmáticas de budesónida.

Por lo tanto, debe evitarse la ingesta concomitante de éstos con budesónida.

-    Inductores de CYP3A4:

Los compuestos o fármacos tales como la carbamazepina y rifampicina, inductores de CYP3A4, pueden reducir la exposición sistémica y local en la mucosa intestinal de la budesónida. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de budesónida (usando, por ejemplo, las cápsulas de 3 mg).

-    Sustratos de CYP3A4:

Los compuestos o fármacos metabolizados por CYP3A4 pueden competir con budesónida. Esto puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de budesónida cuando la sustancia en competencia posea mayor afinidad por CYP3A4, mientras que, si es la budesónida la que presenta mayor afinidad por CYP3A4, podrían elevarse las concentraciones plasmáticas de la sustancia en competencia, lo cual podría obligar a adaptar o reducir la dosis de este fármaco.

Se ha descrito también un aumento de las concentraciones plasmáticas, con incremento de los efectos de los corticoesteroides, en mujeres que recibían también estrógenos o anticonceptivos orales, si bien este efecto no se ha observado con los anticonceptivos orales de combinación a dosis bajas.

La cimetidina a las dosis recomendadas en asociación con budesónida ejerce un pequeño efecto, aunque insignificante, en la farmacocinética de budesónida. El omeprazol carece de efectos sobre la farmacocinética de budesónida.

• Compuestos fijadores de esteroide

En teoría, no pueden descartase interacciones potenciales con resinas sintéticas fijadoras de esteroides, tales como la colestiramina, o con los antiácidos. Si se administraran al mismo tiempo que Intestifalk Uno 9 mg granulado, estas interacciones podrían provocar una disminución del efecto de budesónida.

Por tanto, no se aconseja la administración simultánea de estos compuestos y se recomienda respetar un intervalo de al menos dos horas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Salvo que el tratamiento con Intestifalk Uno 9 mg granulado se considere imprescindible, debe evitarse su administración durante el embarazo. Existen pocos datos sobre los resultados tras la administración de

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españolaré medicamentos y productos san-ianos

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budesónida en el embarazo en humanos. Si bien, los datos obtenidos tras la exposición a la budesónida inhalada en un gran número de embarazos no indicaron efectos adversos, es de esperar que la concentración de budesónida en plasma sea mayor en el tratamiento con Intestifalk Uno 9 mg granulado en comparación con la administración de la budesónida administrada por vía inhalatoria.

En animales gestantes, la administración de budesónida, al igual que sucede con otros glucocorticoesteroides, está asociada con anomalías en el desarrollo fetal (por favor, ir al apartado 5.3). No se han establecido las implicaciones que estos hallazgos puedan tener en humanos.

Lactancia

La budesónida se excreta por la leche materna (se dispone de datos de excreción tras uso por vía inhalatoria).

Sin embargo, sólo son previsibles efectos menores en el lactante tras la ingestión de Intestifalk administrado dentro de los límites terapéuticos.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/abstenerse con el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de información sobre el efecto de budesónida en la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos sobre la fertilidad tras el tratamiento con budesónida (ver apartado 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se han utilizado las siguientes frecuencias en la evaluación de las reacciones adversas:

Muy frecuentes (> 1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1,000 a < 1/100)

Raras (>1/10,000 a < 1/1,000)

Muy raras (< 1/10,000) / frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia según convención MeDRA	Reacción
Trastornos del metabolismo y de la nutrición.	Frecuente	Síndrome de Cushing por ejemplo: cara de luna llena, obesidad troncal, disminución de la tolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, hipertensión, retención de sodio con edema, aumento de la excreción de potasio, inactividad o atrofia del cortex adrenal, estrías rojas, acné esteroídico, alteraciones en la secreción de hormonas sexuales (por ejemplo amenorrea, hirsutismo, impotencia)
	Muy rara	Retraso del crecimiento en niños
Trastornos oculares	Muy rara	Glaucoma, cataratas
Trastornos gastrointestinales	Muy rara	Molestias gástricas, ulcera gastroduodenal, pancreatitis, estreñimiento
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuente	Aumento del riesgo de infección
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Frecuente	Dolor muscular y de las articulaciones, debilidad muscular y calambres, osteoporosis
	Muy rara	Necrosis aséptica de los huesos (femur y cabeza humeral)
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Dolor de cabeza
	Muy rara	Seudotumor cerebral, incluyendo edema papilar en adolescentes.
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Depresión, irritabilidad, euforia

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia según convención MeDRA	Reacción
	Muy rara	Amplio rango de efectos psiquiátricos o del comportamiento.
Trastornos de la piel v del tejido subcutáneo	Frecuente	Exantema alérgico, petequias, equimosis, retraso de la cicatrización de las heridas, dermatitis de contacto
Trastornos vasculares	Muy rara	Aumento del riesgo de trombosis, vasculitis (síndrome de retirada después de un tratamiento prolongado)
Trastornos generales	Muy rara	Cansancio, malestar

Ocasionalmente, pueden aparecer algunos de los efectos secundarios típicos de los glucocorticoesteroides sistémicos. Estos dependen de la dosis, de la duración del tratamiento, del tratamiento concomitante o previo con otros glucocorticoesteroides y de la sensibilidad individual.

Los estudios clínicos han demostrado que la frecuencia de reacciones adversas asociadas a los glucocorticoesteroides es más baja con Intestifalk oral que con el tratamiento oral con dosis equivalentes de prednisolona.

El cambio de un glucocorticoesteroide de acción sistémica a budesónida de acción local puede producir una exacerbación o reaparición de las manifestaciones extraintestinales (sobre todo de las que afectan a la piel y a las articulaciones).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, no se han descrito casos de sobredosis con budesónida.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Corticoesteroides de acción local.

Código ATC: A07 EA 06

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No se conoce completamente el mecanismo exacto de la acción de budesónida en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. Los datos procedentes de los estudios de farmacología clínica y de los ensayos clínicos controlados indican claramente que el modo de acción de Intestifalk granulado se basa fundamentalmente en una acción local sobre el intestino. La budesónida es un glucocorticoesteroide con un marcado efecto antiinflamatorio local.

A dosis clínicamente equivalentes a las de los glucocorticosteroides de acción sistémica, budesónida produce una supresión del eje HHS significativamente inferior y ejerce un menor impacto en los marcadores de la inflamación.

Este medicamento, mostró ejercer una influencia dosis-dependiente sobre las concentraciones plasmáticas del cortisol, que a la dosis recomendada de 9 mg de budesónida / día, es significativamente inferior a la ejercida por dosis clínicamente efectivas equivalentes de glucocorticosteroides sistémicos.

Estudio clínico en pacientes con enfermedad de Crohn

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de doble simulación en pacientes con enfermedad de Crohn de leve a moderada (200 < CDAI < 400) con afectación del ileon y/o colon ascendente, se comparó la eficacia de 9 mg de budesónida administrada en una única dosis diaria (9 mg OD) con un tratamiento dividido en tres tomas al día de 3 mg de budesónida (3 mg TID). La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes en remisión (CDAI < 150) en la semana 8.

Se incluyeron un total de 471 pacientes en el estudio (grupo completo de análisis, GCA), obteniéndose 439 pacientes en la población por protocolo (PP). No había diferencias relevantes en las características basales entre ambos grupos de tratamiento. En los análisis confirmatorios de eficacia, el 71,3 % de los pacientes se encontraban en remisión en el grupo de 9 mg una vez al día y el 75,1 % en el grupo de 3 mg tres veces al día (PP) (p: 0,01975) demostrándose la no inferioridad del tratamiento con 9 mg de budesónida una vez al día frente al tratamiento de 3 mg de budesónida tres veces al día.

No se comunicaron reacciones adversas graves relacionadas con el medicamento.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Debido al revestimiento específico de Intestifalk Uno 9 mg granulado, hay una fase de retraso (“lag-phase”) de 2-3 horas. En voluntarios sanos en ayunas, las concentraciones máximas medias de budesónida en plasma de 2,2 ng/ml se producen aproximadamente 6 horas después de la administración de una dosis oral única de 9 mg de budesónida en forma de granulado gastrorresistente.

En un estudio con una dosis única de 3 mg de budesónida gránulos gastrorresistentes se observó que la ingesta concomitante de alimentos puede retrasar la liberación de los gránulos en el estómago aproximadamente 2-3 horas, prolongando la fase de retraso (“lag- phase”) hasta 4-6 horas, sin cambio en la tasa de absorción.

Distribución:

La budesónida tiene un elevado volumen de distribución (aproximadamente 3 l/kg.). El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 85-90%.

Biotransformación:

La budesónida experimenta una profunda biotransformación en el hígado (aproximadamente 90%), dando lugar a metabolitos con escasa actividad glucocorticoesteroidea. La actividad glucocorticoesteroidea de los metabolitos principales, 6p-hidroxibudesónida y 16a-hidroxiprednisolona, es inferior al 1% de la budesónida

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Eliminación:

El valor medio de la semivida de eliminación de budesónida es de aproximadamente 3-4 horas. La disponibilidad sistémica tanto en voluntarios sanos como en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en ayunas es de aproximadamente el 9-13%. El aclaramiento de budesónida, es aproximadamente de 10-15 l/min. La budesónida se elimina sólo en cantidades mínimas por orina.

Grupos específicos de pacientes (enfermedad hepática):

Una proporción relevante de la budesónida se metaboliza en el hígado. La exposición sistémica a budesónida puede estar aumentada en pacientes con alteraciones de la función hepática debido a la disminución del metabolismo de budesónida que es realizado por CYP3A4. Esto dependerá del tipo y gravedad de la enfermedad hepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios preclínicos de toxicidad aguda, subcrónica y crónica sobre budesónida demuestran atrofia del timo y de la corteza suprarrenal y una reducción que afecta fundamentalmente a los linfocitos.

Estos efectos fueron menos marcados o de magnitud similar a los observados con otros glucocorticoesteroides. Al igual que con otros glucocorticoesteroides, y dependiendo de la dosis y de la duración del tratamiento, así como de las enfermedades, estos efectos esteroideos podrían ser también importantes en el hombre.

La budesónida no tuvo efectos mutagénicos en una serie de ensayos “in vitro” e “in vivo”.

En estudios crónicos en ratas sobre el uso de budesónida se observó un ligero incremento de los focos basófilos hepáticos, y en los estudios de carcinogénesis hubo una mayor incidencia de neoplasias hepatocelulares primarias, astrocitomas (en ratas macho) y tumores mamarios (en ratas hembra). Es probable que estos tumores se deban a la acción del receptor esteroide específico, a una mayor sobrecarga metabólica del hígado y a los efectos anabólicos, todos los cuales se han descrito también con otros glucocorticoesteroides en estudios en ratas, y que por tanto constituyen efectos de este grupo farmacológico.

La budesónida no presenta efectos sobre la fertilidad en ratas. En animales gestantes, la budesónida, al igual que otros glucocorticosteroides, ha demostrado producir muerte fetal y alteraciones del desarrollo fetal (menor tamaño de la camada, retraso en el crecimiento intrauterino del feto y alteraciones esqueléticas). Se ha informado de que algunos glucocorticoides producen paladar hendido en animales. No se ha establecido la importancia de estos hallazgos en humanos (ver también apartado 4.6).

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Amonio metacrilato copolímero (tipo A) (Eudragit RL)

Amonio metacrilato copolímero (tipo B) (Eudragit RS)

Ácido cítrico anhidro (para ajuste del pH)

Lactosa monohidrato Esencia de limón Estearato magnésico

Ácido metacrílico -metil metacrilato copolímero (1:1) (Eudragit L100)

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SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia españciaóe medie amentos y proouctos san-tanos

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Ácido metacrílico - metil metacrilato copolímero (1:2) (Eudragit S100)

Povidona K25 Sucralosa Almidón de maíz Sacarosa Sorbitol (E420)

Talco

Citrato de trietilo Goma Xantan

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Ninguna especial.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Sobres de lámina de poliéster / aluminio / polietileno

Tamaños de envase:

Envases con 15, 20, 30, 50 y 60 sobres.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 79108 Freiburg Alemania

Tel.: +49 (0) 761 15 14 -0

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

75467

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10 diciembre 2010