ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 100 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de rufinamida.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Rosa, ‘ovalado’ ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción ‘C261’ en un lado y nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio.

Posología

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato:

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato:

Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

Rango de peso	30,0-50,0 kg	50,1-70,0 kg	>70,1 kg
Dosis máxima recomendada	1800 mg/día	2400 mg/día	3200 mg/día

Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (en la categoría de más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Interrupción del tratamiento

Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores.

No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

La información disponible sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Forma de administración

La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar con agua dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, Inovelon debe administrarse con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar los comprimidos, los puede triturar y tomarlos disueltos en medio vaso de agua.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado epiléptico

Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron la interrupción del tratamiento con rufinamida en el 20 % de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia.

Retirada de la rufinamida

La rufinamida debe interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de rufinamida.

Reacciones en el sistema nervioso central

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

Acortamiento del intervalo QT

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon.

Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la rufinamida

Otros antiepilépticos

Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que la rufinamida afecte a otros medicamentos

Otros antiepilépticos

Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato.

Anticonceptivos orales

La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22 % y del AUC0-24 de la noretisterona del 14 %. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450

La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450

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(ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55 % tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36 %. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos:

Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3 % de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida:

Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2 % para los pacientes que recibían rufinamida y del 0 % para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y en función de la frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones		Neumonía Gripe Nasofaringitis Infección de oído Sinusitis Rinitis
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia Trastorno del apetito Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos		Ansiedad Insomnio

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia* Cefalea Mareos*	Estado epiléptico* Convulsión Coordinación anormal* Nistagmo Hiperactividad psicomotora
		Temblores
Trastornos oculares		Diplopía Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Náuseas Vómitos	Dolor abdomen superior Estreñimiento Dispepsia Diarrea
Trastornos hepatobiliares			Aumento de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción cutánea* Acné
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Oligomenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Trastorno de la marcha*
Exploraciones complementarias		Disminución de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Traumatismo craneal Contusión

*consultar sección 4.4

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.4.9    Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción

La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínica

En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8 % con Inovelon frente al -1,6 % con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (42,9 % con Inovelon frente al 2,2 % con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2 % con Inovelon frente al 14,5 % en el grupo de placebo, p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (C_máx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34 % y la concentración plasmática máxima en 56 %.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes.

Distribución

En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34 %) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80 % de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma.

Metabolismo

La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutatión.

In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo).

En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80 % de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso aproximadamente el 15 %. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7 % de la dosis.

Linealidad/no linealidad:

La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo

Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30 % al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Niños (2-12 años)

En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada

Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Solo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato Celulosa, microcristalina Almidón de maíz Croscarmelosa sódica Hipromelosa Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio Sílice coloidal, anhidra

Recubrimiento:

Hipromelosa

Macrogol (8000)

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Óxido férrico rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/001-005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/enero/2007 Fecha de la última renovación: 16/enero/2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 200 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de rufinamida.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de lactosa monohidrato

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Rosa, ‘ovalado’ ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción ‘C262’ en un lado y nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio.

Posología

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato:

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato:

Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

Rango de peso	30,0-50,0 kg	50,1-70,0 kg	>70,1 kg
Dosis máxima recomendada	1800 mg/día	2400 mg/día	3200 mg/día

Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (en la categoría de más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Interrupción del tratamiento

Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores.

No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

La información disponible sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Forma de administración

La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar con agua dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, Inovelon debe administrarse con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar los comprimidos, los puede triturar y tomarlos disueltos en medio vaso de agua.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado epiléptico

Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron la interrupción del tratamiento con rufinamida en el 20 % de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia.

Retirada de la rufinamida

La rufinamida debe interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de rufinamida.

Reacciones en el sistema nervioso central

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

Acortamiento del intervalo QT

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon.

Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la rufinamida

Otros antiepilépticos

Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que la rufinamida afecte a otros medicamentos

Otros antiepilépticos

Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato.

Anticonceptivos orales

La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22 % y del AUC0-24 de la noretisterona del 14 %. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450

La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450

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(ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55 % tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36 %. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos:

Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3 % de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida:

Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2 % para los pacientes que recibían rufinamida y del 0 % para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y en función de la frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones		Neumonía Gripe Nasofaringitis Infección de oído Sinusitis Rinitis
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia Trastorno del apetito Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos		Ansiedad Insomnio

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia* Cefalea Mareos*	Estado epiléptico* Convulsión Coordinación anormal*
		Nistagmo Hiperactividad psicomotora Temblores
Trastornos oculares		Diplopía Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Náuseas Vómitos	Dolor abdomen superior Estreñimiento Dispepsia Diarrea
Trastornos hepatobiliares			Aumento de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción cutánea* Acné
Trastornos musculoesquelético s y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Oligomenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Trastorno de la marcha*
Exploraciones complementarias		Disminución de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Traumatismo craneal Contusión

*consultar sección 4.4

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción

La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínica

En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8 % con Inovelon frente al -1,6 % con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (

42,9 % con Inovelon frente al 2,2 % con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2 % con Inovelon frente al 14,5 % en el grupo de placebo, p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (C_máx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34 % y la concentración plasmática máxima en 56 %.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes.

Distribución

En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34 %) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80 % de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma.

Metabolismo

La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutatión.

In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo).

En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80 % de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso aproximadamente el 15 %. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7 % de la dosis.

Linealidad/no linealidad:

La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo

Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30 % al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayo en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

21

Niños (2-12 años)

En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayo en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada

Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Solo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato Celulosa, microcristalina Almidón de maíz Croscarmelosa sódica Hipromelosa Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio Sílice coloidal, anhidra

Recubrimiento:

Hipromelosa Macrogol (8000)

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Óxido férrico rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/006-010

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/enero/2007 Fecha de la última renovación: 16/enero/2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 400 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de rufinamida.

Excipiente con efecto conocido: cada comprimido recubierto con película contiene 80 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Rosa, ‘ovalado’ ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción ‘C263’ en un lado y nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio.

Posología

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato:

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato:

Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

Rango de peso	30,0-50,0 kg	50,1-70,0 kg	>70,1 kg
Dosis máxima recomendada	1800 mg/día	2400 mg/día	3200 mg/día

Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (en la categoría de más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Interrupción del tratamiento

Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores.

No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

La información disponible sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal

Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Forma de administración

La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar con agua dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, Inovelon debe administrarse con alimentos (ver sección 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar los comprimidos, los puede triturar y tomarlos disueltos en medio vaso de agua.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado epiléptico

Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron la interrupción del tratamiento con rufinamida en el 20 % de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia.

Retirada de la rufinamida

La rufinamida debe interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de rufinamida.

Reacciones en el sistema nervioso central

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

Acortamiento del intervalo QT

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Lactosa

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon.

Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la rufinamida

Otros antiepilépticos

Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de rufinamida.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que la rufinamida afecte a otros medicamentos

Otros antiepilépticos

Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato.

Anticonceptivos orales

La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22 % y del AUC0-24 de la noretisterona del 14 %. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450

La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de las sustancias metabolizadas por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55 % tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36 %. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos:

Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3 % de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida:

Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse

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un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Lactancia

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2 % para los pacientes que recibían rufinamida y del 0 % para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayo de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y en función de la frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones		Neumonía Gripe Nasofaringitis Infección de oído Sinusitis Rinitis
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad*
Trastornos del		Anorexia

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
metabolismo y de la nutrición		Trastorno del apetito Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos		Ansiedad Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia* Cefalea Mareos*	Estado epiléptico* Convulsión Coordinación anormal*
		Nistagmo Hiperactividad psicomotora Temblores
Trastornos oculares		Diplopía Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Náuseas Vómitos	Dolor abdomen superior Estreñimiento Dispepsia Diarrea
Trastornos hepatobiliares			Aumento de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción cutánea* Acné
Trastornos musculoesquelético s y del tejido conjuntivo		Dolor de espalda
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Oligomenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Trastorno de la marcha*
Exploraciones complementarias		Disminución de peso
Lesiones		Traumatismo craneal

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver sección 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción

La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínica

En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8 % con Inovelon frente al -1,6 % con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (-42,9 % con Inovelon frente al 2,2 % con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2 % con Inovelon frente al 14,5 % en el grupo de placebo, p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

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5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (C_máx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34 % y la concentración plasmática máxima en 56 %.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes.

Distribución

En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34 %) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80 % de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma.

Metabolismo

La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutatión.

In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo).

En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80 % de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso aproximadamente el 15 %. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo representando el 84,7 % de la dosis.

Linealidad/no linealidad:

La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo

Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30 % al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayo en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Niños (2-12 años)

En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayo en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada

Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Solo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Lactosa monohidrato Celulosa, microcristalina Almidón de maíz Croscarmelosa sódica Hipromelosa Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio Sílice coloidal, anhidra

Recubrimiento:

Hipromelosa Macrogol (8000)

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Óxido férrico rojo (E172)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60, 100 y 200 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/011-016

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/enero/2007 Fecha de la última renovación: 16/enero/2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 40 mg/ml suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene 40 mg de rufinamida.

1 frasco de 460 ml contiene 18 400 mg de rufinamida.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml de suspensión oral contiene 1,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo (E218), 0,3 mg de parahidroxibenzoato de propilo (E216) y 250 mg de sorbitol (E420).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral.

Suspensión ligeramente viscosa de color blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis convulsivas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con rufinamida deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película se pueden intercambiar en dosis iguales. Se debe vigilar a los pacientes durante el periodo de cambio.

Posología

Uso en niños de cuatro años o mayores que pesan menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato:

El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg (5 ml de suspensión administrada en dos dosis de 2,5 ml, una por la mañana y una por la noche). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis a incrementos de 200 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1000 mg/día (25 ml/día). Se han estudiado dosis de hasta 3600 mg/día (90 ml/día) en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciben valproato:

Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de la rufinamida, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la

tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis se podrá aumentar en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día (15 ml/día).

Uso en adultos, adolescentes y niños de 4 años o mayores que pesan 30 kg o más El tratamiento se debe iniciar con una dosis diaria de 400 mg (10 ml de suspensión administrada en dos dosis de 5 ml). Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, se podrá aumentar la dosis en incrementos de 400 mg/día, a intervalos de al menos dos días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

Rango de peso	30,0-50,0 kg	50,1-70,0 kg	>70,1 kg
Dosis máxima recomendada	1800 mg/día o 45 ml/día	2400 mg/día o 60 ml/día	3200 mg/día o 80 ml/día

Se han estudiado dosis de hasta 4000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) o 4800 mg/día (120 ml/día) en la categoría de más de 50 kg en un número limitado de pacientes.

Interrupción del tratamiento

Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con rufinamida, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con rufinamida se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la rufinamida en niños de 4 años o menores.

No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

Hay información limitada sobre el uso de la rufinamida en pacientes de edad avanzada. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65 años, ya que la farmacocinética de la rufinamida no se ve alterada en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Un ensayo realizado en pacientes con insuficiencia renal severa indicó que no se requieren ajustes de la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Forma de administración

La rufinamida se administra por vía oral. Se debe tomar dos veces al día, una por la mañana y otra por la noche, en dos dosis iguales. Como se ha observado un efecto con alimentos, se debe administrar con alimentos (ver sección 5.2).

Se debe agitar enérgicamente la suspensión oral antes de cada administración. Para más información, consultar la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Estado epiléptico

Se han observado casos de estado epiléptico con rufinamida en los ensayos de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos llevaron a la suspensión del tratamiento con rufinamida en el 20 % de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de crisis convulsivas y/o presentan un aumento de la frecuencia de estado epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, se debe reevaluar la relación beneficio-riesgo de la terapia.

Retirada de la rufinamida

La rufinamida se debe interrumpir gradualmente para reducir la posibilidad de crisis convulsivas durante la retirada. En los ensayos clínicos, la suspensión se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25 % de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes una vez alcanzado el control de las crisis convulsivas con la adición de rufinamida.

Reacciones en el sistema nervioso central

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver sección 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave incluyendo DRESS (Reacción al Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) y síndrome de Stevens-Johnson asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Ya que el trastorno se presenta de diversas formas, pueden producirse signos y síntomas en otros órganos del sistema no citados aquí. Este síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y se observó en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, se debe suspender la administración de la rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Se debe monitorizar de cerca a todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras toman rufinamida.

Acortamiento del intervalo QT

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconoce el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo de acortamiento adicional del intervalo QTc (por ej.: síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Parahidroxibenzoatos. sorbitol

Inovelon suspensión oral contiene parahidroxibenzoatos que pueden producir reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Además contiene sorbitol y, por lo tanto, no debe administrarse a los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa.

Pensamientos suicidas

Se han notificado pensamientos y conductas suicidas en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. Asimismo, un metanálisis de ensayos aleatorizados y controlados con placebo de antiepilépticos ha demostrado un pequeño aumento en el riesgo de pensamientos y conductas suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con Inovelon.

Por lo tanto, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de pensamientos y conductas suicidas y considerar el tratamiento adecuado. Se debe informar a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o conductas suicidas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la rufinamida

Otros antiepilépticos

Las concentraciones de rufinamida no están sujetas a cambios clínicamente relevantes al coadministrarse con antiepilépticos que se sabe que inducen enzimas.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y que empiecen la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de la rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, se debe considerar reducir la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sección 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con rufinamida pueden requerir un ajuste de la dosis de la rufinamida.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que rufinamida afecte a otros medicamentos

Otros antiepilépticos

Las interacciones farmacocinéticas entre la rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante en las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoína o valproato.

Anticonceptivos orales

La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretindrona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del 22 % en el AUC0-24 del etinilestradiol y del 14 % en el AUC0-24 de la noretindrona. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y efectivo adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450

La rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450

(ver sección 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450. Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A4, evaluada como el aclaramiento del triazolam, aumentó en un 55 % tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición al triazolam se redujo en un 36 %. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida también pueda disminuir la exposición de sustancias metabolizadas por otras enzimas, o transportadas por proteínas de transporte como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con sustancias metabolizadas por el sistema enzimático CYP3A4, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con rufinamida o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con sustancias con un margen terapéutico estrecho como la warfarina y la digoxina.

Un estudio de interacciones específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día en la farmacocinética de la olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y con los antiepilépticos en general:

Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en los hijos de mujeres epilépticas es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3 % en la población general. En la población tratada, se ha observado un aumento de las malformaciones con la politerapia; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto se debe al tratamiento y/o a la enfermedad.

Además, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado con la rufinamida:

Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó fetotoxicidad en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

No hay datos clínicos disponibles sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, no debe utilizarse la rufinamida durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario, ni tampoco en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con rufinamida. Los médicos deben procurar que se utilicen métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver sección 4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida tienen previsto quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este medicamento. Durante el embarazo, no se debe interrumpir un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Lactancia

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos en la fertilidad tras el tratamiento con rufinamida.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La rufinamida puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, la rufinamida puede tener una influencia de pequeña a importante en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareos, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una severidad de leve a moderada. La tasa de suspensión del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2 % en los pacientes que recibieron rufinamida y del 0 % en los pacientes que recibieron el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la suspensión en el grupo tratado con rufinamida fueron erupción cutánea y vómitos.

Listado tabulado de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla por término preferente, clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia de MedDRA.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco

frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000).

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones		Neumonía Gripe Nasofaringitis Infección de oído Sinusitis Rinitis
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad*
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia Trastorno alimenticio Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos		Ansiedad
		Insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia* Cefalea Mareos*	Estado epiléptico* Convulsión Coordinación anormal* Nistagmo Hiperactividad psicomotora Temblores
Trastornos oculares		Diplopía Visión borrosa
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Náuseas Vómitos	Dolor abdominal superior Estreñimiento Dispepsia Diarrea
Trastornos hepatobiliares			Aumento de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupción cutánea*
		Acné
Trastornos musculoesquelé-ticos y del tejido		Dolor de espalda

Clasificación de órganos del sistema	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
conjuntivo
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Oligomenorrea
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Fatiga	Trastorno de la marcha*
Exploraciones complementarias		Disminución de peso
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos		Traumatismo craneoencefálico
		Contusión

*Referencia cruzada a sección 4.4.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para la rufinamida. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir hemodiálisis (ver sección 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7200 mg/día no se asoció a signos o síntomas importantes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de la carboxamida; código ATC: N03AF03. Mecanismo de acción

La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínica

En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon (comprimidos de rufinamida) en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con crisis convulsivas no controladas adecuadamente asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut (incluidas crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyó a hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibieron tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 crisis convulsivas en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en los tres criterios de valoración principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis convulsivas cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8 % con Inovelon frente al -1,6 % con placebo, p = 0,0006), el número de crisis convulsivas tónicas-atónicas (-42,9 % con Inovelon frente al 2,2 % con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la severidad de las crisis convulsivas a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2 % con Inovelon frente al 14,5 % en el grupo de placebo, p = 0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las crisis convulsivas totales y las crisis convulsivas tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la severidad de las crisis convulsivas y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las crisis convulsivas dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (C_máx) y el AUC de la rufinamida en plasma aumentan menos que proporcionalmente con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente debido a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, los alimentos aumentan la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34 % y la concentración plasmática máxima en el 56 %.

Inovelon suspensión oral e Inovelon comprimidos recubiertos con película han demostrado ser bioequivalentes.

Distribución

En los estudios in vitro, solo una pequeña fracción de rufinamida (34 %) se unió a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina representa aproximadamente el 80 % de esta unión. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de unión durante la administración concomitante de otras sustancias. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma.

Biotransformación

La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño. No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados con glutatión.

In vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o insignificante para actuar como un inhibidor competitivo o un inhibidor basado en el mecanismo de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

Eliminación

La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo).

En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radiactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80 % de la radiactividad total, y el metabolito CGP 47292 solo supuso el 15 % aproximadamente. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado con el principio activo, representando el 84,7 % de la dosis.

Linealidad/no linealidad

La biodisponibilidad de la rufinamida es dependiente de la dosis. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Sexo

Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30 % al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática severa (ver sección 4.2).

Niños (2-12 años)

En general, los niños presentan un menor aclaramiento de la rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada

Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos en comparación con los de adultos más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales a las dosis clínicamente relevantes.

Las toxicidades observadas en perros con niveles similares a la exposición humana con la dosis máxima recomendada fueron cambios hepáticos que incluyeron trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos.

En los estudios de toxicidad para la reproducción y de toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y función, incluidos el aprendizaje o la memoria, en la descendencia. La rufinamida no fue teratogénica en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fueron mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Las neoplasias óseas benignas (osteomas) y las hiperostosis observadas en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico de los ratones por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras que recibieron la dosis alta. En ratas, se observaron disminución de la celularidad de la médula ósea y atrofia del timo solo en el estudio de carcinogenicidad.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)

Carmelosa sódica (E466)

Hidroxietilcelulosa Ácido cítrico, anhidro (E330)

Simeticona emulsión, 30 % que contiene ácido benzoico, ciclotetrasiloxano, dimeticona, estearato de glicol y distearato de glicerilo, metilcelulosa, estearato de PEG-40 (estearato de polietilenglicol), polisorbato 65, silica gel, ácido sórbico, ácido sulfúrico y agua.

Poloxámero 188

Parahidroxibenzoato de metilo (E218)

Parahidroxibenzoato de propilo (E216)

Propilenglicol (E1520)

Sorbato de potasio (E202)

Sorbitol (E420), líquido (no cristalizante)

Aroma de naranja Agua

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

Después de la primera apertura: 90 días.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación. Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco de tereftalato de polietileno orientado (o-PET) con un cierre de polipropileno (PP) de seguridad; cada frasco contiene 460 ml de suspensión en una caja exterior de cartón.

Cada caja contiene un frasco, dos jeringas idénticas de administración oral calibradas y un adaptador para el frasco a presión (PIBA). Las jeringas de administración oral están graduadas en incrementos de 0,5 ml.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación: el adaptador para el frasco a presión (PIBA) que se suministra en la caja del producto se debe introducir firmemente en el cuello del frasco antes de usar, y debe permanecer ahí durante el uso del frasco. La jeringa de administración se debe introducir en el PIBA y extraer la dosis con el frasco invertido. Después de cada uso, se debe volver a poner el tapón. El tapón encaja perfectamente con el PIBA colocado.

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, Reino Unido

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/017

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/enero/2007 Fecha de la última renovación: 16/enero/ 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

A.    FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES RELATIVAS AL USO SEGURO Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

E.    OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POSTAUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Eisai Manufacturing Limited

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Reino Unido

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) presentará los informes periódicos de seguridad para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107ter, párrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

• Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

Si coincide la presentación de un IPS con la actualización del PGR, ambos documentos se pueden presentar conjuntamente.

E. OBLIGACIÓN ESPECÍFICA DE LLEVAR A CABO MEDIDAS POSTAUTORIZACIÓN EN RELACIÓN CON UNA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO