Inhibace Plus 5 Mg/12,5mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Inhibace Plus 5 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 5,22 mg de cilazapril, equivalente a 5 mg de cilazapril anhidro y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene 119,18 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.
Comprimido recubierto, con forma oval, biconvexo, de color rojo pálido, ranurado por una cara y grabado con “CIL+” y “5 + 12,5” por la otra cara.
Los comprimidos pueden dividirse en dosis iguales
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Inhibace Plus está indicado para el tratamiento de la hipertensión en pacientes adultos cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con cilazapril en monoterapia.
4.2 Posología y forma de administración
Posología
Pacientes con insuficiencia renal
Cuando se requiere tratamiento diurético concomitante en pacientes con insuficiencia renal grave, es preferible la utilización de un diurético de asa a un diurético tiazídico para su combinación con cilazapril. Por consiguiente, Inhibace Plus no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).
Pacientes con cirrosis hepática
Si los pacientes con cirrosis hepática requieren tratamiento con cilazapril e hidroclorotiazida (ver sección 4.4), es necesaria una valoración cuidadosa de la dosis de cada componente individual, debido a que puede producirse hipotensión significativa en pacientes con cirrosis hepática tratados con las dosis habituales de inhibidores de la ECA.
Personas de edad avanzada
La eficacia y tolerabilidad de cilazapril e hidroclorotiazida administrados de forma concomitante en ensayos clínicos fue similar tanto en pacientes hipertensos ancianos como en pacientes más jóvenes, aunque los datos farmacocinéticos muestran que se redujo el aclaramiento de ambos componentes en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de cilazapril e hidroclorotiazida en niños y adolescentes menores de 18 años.
No hay datos disponibles. Por consiguiente, no puede realizarse una recomendación posológica.
Forma de administración
La dosis de Inhibace Plus es de 1 comprimido (5,0 mg de cilazapril y 12,5 mg de hidroclorotiazida) administrado una vez al día.
Inhibace Plus se puede administrar antes o después de las comidas, debido a que la ingesta de alimentos no tiene influencia clínicamente significativa en su absorción. La dosis debe tomarse siempre aproximadamente a la misma hora del día. Los comprimidos no deben ser masticados ni triturados y siempre se deben tragar con un poco de agua.
4.3 Contraindicaciones
-Hipersensibilidad a los principios activos o a los excipientes incluidos en la sección 6.1, o a otros inhibidores de la ECA, a otros diuréticos tiazídicos, a medicamentos derivados de sulfonamidas -Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA
- Angioedema hereditario o idiopático
-Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2) o anuria
- Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6)
- El uso concomitante de Inhibace Plus con medicamentos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con un inhibidor de la ECA durante el embarazo. Excepto que se considere esencial continuar el tratamiento con los inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los inhibidores de la ECA y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
Hipotensión
Los pacientes sólo deben comenzar el tratamiento con Inhibace Plus si han mostrado previamente una respuesta clínica estable a cada componente administrado en las mismas dosis que en el tratamiento combinado.
Los inhibidores de la ECA pueden causar hipotensión intensa, especialmente cuando comienza el tratamiento. La hipotensión tras la primera dosis ocurre con más probabilidad en pacientes cuyo sistema renina-angiotensina-aldosterona está activado, como en hipertensión vasculorrenal u otras causas de hipoperfusión renal, pérdida de sodio o hipovolemia, o tratamiento previo con otros vasodilatadores. Estas condiciones pueden coexistir, especialmente en la insuficiencia cardiaca grave.
La hipotensión debe tratarse colocando al paciente en decúbito supino y aumentando la volemia. Se puede continuar con el tratamiento con cilazapril una vez que la volemia del paciente se haya restablecido, pero si la hipotensión persiste se debe disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento.
Los pacientes en riesgo deben comenzar el tratamiento con cilazapril bajo supervisión médica, con una dosis inicial baja y ajuste cuidadoso de la misma. Si es posible, el tratamiento diurético se debe interrumpir temporalmente.
Deben tomarse precauciones similares en pacientes con angina de pecho o enfermedad cerebrovascular, en los que la hipotensión puede causar isquemia cerebral o de miocardio.
Bloque dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver sección 4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Insuficiencia renal
El tratamiento con Inhibace Plus está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1,73 m2. La dosis de cilazapril debe ajustarse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal leve. El control rutinario de potasio y creatinina es parte de la práctica médica habitual en pacientes con insuficiencia renal.
Los inhibidores de la ECA tienen conocidos efectos renoprotectores, pero pueden causar una insuficiencia reversible de la función renal en una situación de perfusión renal reducida, ya sea debido a una estenosis arterial renal bilateral, insuficiencia cardiaca congestiva grave, hipovolemia, hiponatremia o altas dosis de diuréticos, y en aquellos pacientes en tratamiento con AINEs. Las medidas preventivas incluyen la retirada o interrupción temporal del tratamiento con diuréticos, comenzar el tratamiento con dosis muy bajas de inhibidores de la ECA, y un ajuste cuidadoso de la dosis.
En pacientes con estenosis arterial renal, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona ayuda a mantener la perfusión renal causando constricción de la arteriola eferente. Por lo tanto, el bloqueo de la formación de angiotensina II, y posiblemente también un aumento en la formación de bradicinina, produce una vasodilatación arteriolar eferente resultando en una reducción de la presión de filtración glomerular. La hipotensión contribuye además a una reducción de la perfusión renal (ver sección 4.4 “Hipotensión”). Tal y como sucede con otros agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, aumenta el riesgo de insuficiencia renal incluyendo fallo renal agudo cuando se trata con cilazapril a pacientes con estenosis arterial renal. Por consiguiente, se debe tener precaución en estos pacientes. Si se produce un fallo renal, el tratamiento debe interrumpirse.
Hipersensibilidad/ angioedema
El angioedema se ha asociado a inhibidores de la ECA, con una incidencia observada de 0,1%-0,5%. El angioedema debido a inhibidores de la ECA puede presentarse como episodios recurrentes de hinchazón facial, que se resuelven tras la retirada del tratamiento, o como edema orofaríngeo agudo y obstrucción de las vías respiratorias, que requiere tratamiento de emergencia y que puede poner en peligro la vida del paciente. Una variante es el angioedema de intestino, que tiende a aparecer dentro de las primeras 24-48 horas de tratamiento. El riesgo de angioedema resulta ser mayor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con inhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo.
El uso concomitante de los inhibidores de la ECA con los inhibidores de mTOR (ej. temsirolimus, everolimus) o con los inhibidores de la DPP-4 (ej. vildagliptina) puede conducir a un mayor riesgo de angioedema. Deben tomarse precauciones cuando se inicie un tratamiento con un inhibidor de mTOR o con un inhibidor de la DPP-4 en un paciente que ya esté tomando un inhibidor de la ACE.
Anafilaxia
Hemodiálisis
La anafilaxia se ha producido en pacientes dializados con membranas de alto flujo (p.ej. AN 69) en tratamiento con inhibidores de la ECA. En estos pacientes debe valorarse el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis o de un agente antihipertensivo de distinto grupo terapéutico.
Aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA han experimentado una anafilaxia con peligro de pérdida de la vida durante la aféresis de LDL con sulfato de dextrano. Esto puede evitarse interrumpiendo temporalmente la terapia inhibidora de la ECA antes de cada aféresis.
Desensibilización
Pueden producirse reacciones anafilácticas en pacientes en tratamiento desensibilizante con veneno de avispa o abeja cuando se les administra un inhibidor de la ECA. Debe suspenderse el tratamiento con cilazapril antes del comienzo de la terapia desensibilizante, y no se debe sustituir por un p-bloqueante.
Trastornos hepáticos
Se han notificado casos aislados de trastornos de la función hepática, tales como valores más altos de las pruebas de la función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma GT) y hepatitis colestásica con o sin necrosis en pacientes en tratamiento con cilazapril. Los pacientes que desarrollen ictericia o niveles elevados de las enzimas hepáticas deben interrumpir el tratamiento con Inhibace Plus y recibir seguimiento médico apropiado.
En pacientes con cirrosis hepática (pero sin ascitis) que requieren tratamiento de la hipertensión, el tratamiento con cilazapril debe iniciarse con una dosis baja y con gran precaución, porque puede producirse una hipotensión significativa (ver sección 4.2). No se recomienda la administración de cilazapril en pacientes con ascitis.
El uso de tiazidas en pacientes con cirrosis puede provocar encefalopatía hepática como resultado de cambios menores en el balance electrolítico y de fluido.
Trastornos de la sangre
Se han asociado trombocitopenia, neutropenia y agranulocitosis tanto con inhibidores de la ECA como con tiazidas. Se ha notificado especialmente agranulocitosis en pacientes con insuficiencia renal o enfermedad vascular del colágeno, y en aquellos que reciben tratamiento inmunosupresor. En estos pacientes se recomienda un control periódico del recuento leucocitario. Se ha notificado anemia hemolítica autoinmune con tiazidas.
Electrolitos en suero
Los electrolitos y la función renal deben controlarse en todos los pacientes en tratamiento con Inhibace Plus.
Los inhibidores de la ECA pueden causar hiperpotasemia porque inhiben la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en pacientes con la función renal normal. Sin embargo, en pacientes con la función renal alterada y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de la sal) o bloqueadores del receptor de la angiotensina, se puede producir hiperpotasemia.
Las tiazidas aumentan la excreción de potasio y pueden producir hipopotasemia. La hipopotasemia también puede producirse en pacientes en tratamiento con Inhibace Plus, aunque en menor grado que en pacientes en tratamiento con un diurético tiazídico en monoterapia. Las tiazidas también pueden causar hiponatremia y deshidratación. El riesgo de hiponatremia es mayor en mujeres, pacientes con hipopotasemia o baja ingesta de sales de sodio, y en ancianos. Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio en la orina y causar un aumento de los niveles de calcio en suero, y su administración se debe interrumpir antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.
Diabetes
La administración de inhibidores de la ECA a pacientes con diabetes puede potenciar el efecto hipoglucemiante de agentes hipoglucemiantes orales o insulina, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Las tiazidas pueden oponerse al efecto hipoglucemiante de agentes hipoglucemiantes orales o insulina, y pueden provocar diabetes en pacientes de riesgo. Se deben controlar cuidadosamente los niveles de glucosa durante el inicio del tratamiento con cada componente de Inhibace Plus.
Otros trastornos metabólicos
Las tiazidas pueden aumentar los niveles de ácido úrico en suero y pueden provocar gota aguda. Por consiguiente, Inhibace Plus debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de gota.
Inhibace Plus debe utilizarse con precaución en pacientes con porfiria.
Cirugía/anestesia
Los agentes anestésicos con efectos reductores de la presión arterial pueden causar hipotensión en pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA. En esta situación, la hipotensión puede corregirse con un aumento de la volemia.
Estenosis aórtica/cardiomiopatía hipertrófica
Los inhibidores de la ECA deben utilizarse con precaución en pacientes con trastornos cardiacos obstructivos (p.ej. estenosis mitral, estenosis aórtica, cardiomiopatía hipertrófica), debido a que el gasto cardiaco no puede incrementarse para compensar la vasodilatación sistémica, y hay riesgo de hipotensión intensa.
Inhibace Plus contiene lactosa
Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Origen étnico
Los inhibidores de la ECA son menos efectivos como antihipertensivos en pacientes de raza negra. Estos pacientes también tienen un mayor riesgo de angioedema.
Se debe advertir a los pacientes que este medicamento contiene hidroclorotiazida, que puede producir un resultado positivo en las pruebas de control de dopaje.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones relacionadas principalmente con cilazapril
Bloqueo dual del SRAA
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial (ver sección 4.4).El uso de los inhibidores de la ECA en combinación con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <
60 ml/min/1,73 m2) y no se recomienda en otros pacientes (ver sección 4.3 y 4.4).
Litio
Durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA se ha notificado toxicidad y aumentos reversibles en las concentraciones de litio en suero. El uso concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio e intensificar el riesgo ya aumentado de toxicidad por litio con inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración de cilazapril con litio, pero si la combinación fuera necesaria, se debe realizar un seguimiento estrecho de los niveles de litio en suero.
Otros agentes antihipertensivos
Cuando se administra Inhibace Plus con otros agentes antihipertensivos puede observarse un efecto aditivo.
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio Aunque generalmente el potasio en suero permanece dentro de los límites normales, puede producirse hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con cilazapril. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ej.
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espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contienen potasio, pueden conducir a aumentos significativos del potasio en suero. Por consiguiente, no se recomienda su utilización en combinación con cilazapril (ver sección 4.4). Si el uso concomitante está indicado debido a hipopotasemia demostrada, deben utilizarse con precaución realizando un seguimiento frecuente del potasio en suero.
Diuréticos (tiazídicos o de asa)
Cuando comienza el tratamiento con cilazapril, el tratamiento previo con altas dosis de diuréticos puede dar lugar a hipovolemia y a un riesgo de hipotensión (ver sección 4.4). Los efectos hipotensores pueden reducirse por interrupción del tratamiento con el diurético, incrementando la volemia o la ingesta de sal, o iniciando el tratamiento con una dosis baja de cilazapril.
Antidepresivos tricíclicos/antipsicóticos/anestésicos/narcóticos
El uso concomitante de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con inhibidores de la ECA puede dar lugar a una mayor reducción de la presión arterial (ver sección 4.4).
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) incluyendo ácido acetilsalicílico >3 g/día Cuando se administran de forma simultánea inhibidores de la ECA con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (es decir ácido acetilsalicílico en pauta posológica antiinflamatoria, inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos), puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. El uso concomitante de inhibidores de la ECA con AINEs puede conducir a un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio en suero, especialmente en pacientes con una función renal preexistente deficiente. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse el seguimiento de la función renal tras el comienzo del tratamiento concomitante, y posteriormente de forma periódica.
Inhibidores de mTOR
El uso concomitante de los inhibidores de la ECA con inhibidores de mTOR (ej. temsirolimus, everolimus) puede conducir a un mayor riesgo de angioedema (ver sección 4.4).
Simpaticomiméticos
Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA.
Antidiabéticos
Estudios epidemiológicos han sugerido que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, hipoglucemiantes orales), pueden causar un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno se produce con más frecuencia durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.
El uso concomitante de los inhibidores de la ECA con inhibidores de la DPP-4 (ej. vildagliptina) puede conducir a un mayor riesgo de angioedema (ver sección 4.4).
Oro
En raras ocasiones se han notificado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes en tratamiento con sales de oro por vía parenteral (aurotiomalato de sodio) y tratamiento inhibidor de la ECA de forma concomitante.
Otros
No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando se administró cilazapril concomitantemente con digoxina, nitratos, anticoagulantes cumarínicos y bloqueantes de receptores H2.
Interacciones relacionadas principalmente con hidroclorotiazida
Digoxina
Se aconseja hacer seguimiento de los niveles plasmáticos de potasio, ya que durante el tratamiento con Inhibace Plus se puede producir hipopotasemia inducida por tiazidas, lo que puede aumentar el riesgo de arritmia asociada al tratamiento con digoxina.
Medicamentos que podrían inducir torsades de pointes
Debido al riesgo de hipopotasemia, hidroclorotiazida se debe administrar con precaución cuando se está tratando un paciente simultáneamente con medicamentos que podrían inducir torsades de pointes, tales como:
• Antiarrítmicos clase Ia (por ej. quinidina, hidroquinidina, disopiramida)
• Antiarrítmicos clase III (por ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)
• Algunos antipsicóticos (por ej. tioridazina, clorpromazina, trifluoperazina, sulpirida, tiaprida, haloperidol, droperidol)
• Otros medicamentos (por ej. bepridil, cisaprida, difemanilo, halofantrina, ketanserina, pentamidina, terfenadina)
Relajantes musculares no despolarizantes
No se deben administrar simultáneamente relajantes musculares no despolarizantes, debido a una posible intensificación o prolongación del efecto relajante muscular.
Sales de calcio y vitamina D
La administración simultánea de hidroclorotiazida con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de calcio en suero.
Colestiramina/colestipol
La colestiramina y el colestipol reducen la absorción de hidroclorotiazida.
Anticolinérgicos
El uso concomitante de anticolinérgicos (por ej. atropina, biperideno) puede aumentar la biodisponibilidad de hidroclorotiazida debido a la reducción de la movilidad gastrointestinal y a la disminución del vaciado gástrico.
Amantadina
La administración simultánea de amantadina e hidroclorotiazida puede aumentar posibles efectos adversos de la amantadina.
Medicamentos citotóxicos (por ej. metotrexato, ciclofosfamida)
La administración simultánea de hidroclorotiazida y medicamentos citotóxicos puede disminuir la eliminación del medicamento citotóxico y por consiguiente incrementar el riesgo de desarrollar mielosupresión.
Medios de contraste que contienen yodo
En caso de deshidratación inducida por hidroclorotiazida, hay un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, en particular cuando se administran grandes dosis de medios de contraste que contienen yodo.
Ciclosporina
La administración simultánea de ciclosporina e hidroclorotiazida puede aumentar el riesgo de desarrollar hiperuricemia y complicaciones análogas a la gota.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Cilazapril
No se recomienda el uso de los inhibidores de la ECA tales como cilazapril durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). El uso de los inhibidores de la ECA tales como cilazapril está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial continuar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, las pacientes que estén planificando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia). Si se produce una exposición a inhibidores de la ECA a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con inhibidores de la ECA deberán ser cuidadosamente monitorizadas por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
La experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente, durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.
Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres de embarazo puede comprometer la perfusión feto-placental y causar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia.
La hidroclorotiazida no debe utilizarse para el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia debido al riesgo de disminución del volumen del plasma e hipoperfusión placentaria, sin efecto beneficioso en el curso de la enfermedad.
La hidroclorotiazida no debe utilizarse para la hipertensión esencial en la mujer embarazada excepto en las escasas situaciones en las que otro tratamiento no podría utilizarse.
Lactancia
Cilazapril:
No se recomienda el uso de Inhibace Plus durante la lactancia ya que no hay información disponible en relación a su uso durante la misma y son preferibles los tratamientos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad establecido para su uso durante la lactancia, especialmente si el niño es recién nacido o prematuro.
Hidroclorotiazida:
La hidroclorotiazida se excreta en pequeñas cantidades en la leche humana. Dosis elevadas de tiazidas pueden causar una diuresis intensa e inhibir la producción de leche. No se recomienda el uso de Inhibace Plus durante la lactancia. Si se toma Inhibace Plus durante la lactancia, las dosis deben mantenerse lo más bajas posible.
Fertilidad
No se realizaron ensayos preclínicos sobre el efecto en la fertilidad con la combinación fija de cilazapril e hidroclorotiazida.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Cuando se conduce o se utilizan máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente se puede producir mareo y fatiga durante el tratamiento con Inhibace Plus (ver secciones 4.4 y 4.8).
4.8 Reacciones adversas
a) Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes atribuibles al fármaco, observadas en pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA en monoterapia son tos, erupción cutánea y disfunción renal. La tos es más común en mujeres y no fumadores. Si el paciente puede tolerar la tos, puede ser razonable continuar el tratamiento.
En algunos casos, la reducción de la dosis puede ayudar. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocasionan su interrupción, aparecen en menos del 5% de los pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA en monoterapia.
La reacción adversa más frecuente atribuible al fármaco, observada en pacientes en tratamiento con una tiazida en monoterapia es mareo. Algunas alteraciones bioquímicas y metabólicas asociadas con diuréticos tiazídicos parecen atenuarse con la coadministración de cilazapril. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento que ocasionan su interrupción, aparecen en alrededor del 0,1 % de los pacientes en tratamiento con monoterapia tiazídica.
El riesgo global de reacciones adversas debido al tratamiento con Inhibace Plus es similar al observado en pacientes en tratamiento con cilazapril en monoterapia.
b) Lista tabulada de reacciones adversas
El listado siguiente de reacciones adversas procede de ensayos clínicos y datos post-comercialización, e incluye reacciones adversas observadas en pacientes en tratamiento con cilazapril y/u otros inhibidores de la ECA en monoterapia, con hidroclorotiazida y/u otros diuréticos tipo tiazida en monoterapia, y en aquellos en tratamiento con terapia combinada. Las estimaciones de frecuencia se basan en la proporción de pacientes que notificaron cada reacción adversa durante los ensayos clínicos con Inhibace Plus, que incluyeron una población total combinada de 1097 pacientes. Las reacciones adversas que no fueron
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observadas durante los ensayos clínicos con Inhibace Plus pero que han sido notificadas en asociación con alguno de los componentes en monoterapia o con otros inhibidores de la ECA o con diuréticos tiazídicos, o que se han derivado de notificaciones de casos post-marketing, se clasifican como “Poco frecuentes” (<1/100).
La categoría de “Poco frecuentes” incluye las categorías de frecuencia “Raras” (>1/10.000 a <1/1.000) y ”Muy raras” (<1/10.000), que pueden utilizarse en Fichas Técnicas de otros medicamentos.
Las categorías de frecuencia son las siguientes:
Muy frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 a < 1/10
Poco frecuentes < 1/100
Reacciones adversas a cilazapril
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes
Neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia
Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes
Angioedema (puede afectar a cara, labios, lengua, laringe o tracto gastrointestinal) (ver sección 4.4), anafilaxia (ver sección 4.4), síndrome tipo lupus (los síntomas pueden incluir vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares positivos, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocitaria, eosinofilia y leucocitosis)
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes
Cefalea
Poco frecuentes
Disgeusia, isquemia cerebral, accidente isquémico transitorio, ictus isquémico, neuropatía periférica
Trastornos cardiacos Poco frecuentes
Isquemia de miocardio, angina de pecho, taquicardia, palpitaciones, infarto de miocardio, arritmia
Trastornos vasculares
Frecuentes
Mareo
Poco frecuentes
Hipotensión, hipotensión ortostática (ver sección 4.4). Los síntomas de la hipotensión pueden incluir síncope, debilidad, mareo y visión alterada.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes
Tos
Poco frecuentes
Disnea, broncoespasmo, rinitis, enfermedad pulmonar intersticial, bronquitis, sinusitis
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes
Náuseas
Poco frecuentes
Boca seca, estomatitis aftosa, disminución del apetito, diarrea, vómitos, glositis, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes
Prueba anormal de la función hepática (incluyendo transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, gamma GT), hepatitis colestásica con o sin necrosis
Trastornos de la_piel y del tejido subcutáneo
Poco frecuentes
Erupción, erupción maculopapular, dermatitis psoriasiforme, psoriasis (exacerbación), liquen plano, dermatitis exfoliativa, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, penfigoide bulloso, pénfigo, sarcoma de Kaposi, vasculitis/púrpura, reacciones de fotosensibilidad, alopecia, onicolisis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes
Calambres musculares, mialgia, artralgia
Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes
Insuficiencia renal, fallo renal agudo (ver sección 4.4), aumento de la creatinina en sangre, aumento de la urea en sangre, hiperpotasemia, hiponatremia, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes
Disfunción sexual, ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes
Fatiga
Poco frecuentes
Exceso de sudoración, rubor, astenia, trastorno del sueño Reacciones adversas a hidroclorotiazida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes
Trombocitopenia, anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea, neutropenia
Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes
Hipersensibilidad (angioedema, anafilaxia), síndrome tipo lupus
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes
Hipopotasemia, hiponatremia, hipocloridemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, hipocalciuria, hipovolemia/deshidratación, alcalosis metabólica, hiperglucemia, hiperuricemia, gota, hipercolesterolemia (colesterol total, LDL y VLDL aumentados), hipertrigliceridemia
Trastornos _ psiquiátricos
Poco frecuentes
Trastorno del sueño, depresión
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes
Mareo
Poco frecuentes Estado confusional
Trastornos oculares
Poco frecuentes
Lagrimeo disminuido, deterioro visual, xantopsia
Trastornos cardiacos
Poco frecuentes Arritmia
Trastornos vasculares
Poco frecuentes Hipotensión
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes
Neumonitis intersticial, edema pulmonar agudo
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes
Náuseas
Poco frecuentes
Boca seca, sialoadenitis, pérdida de apetito, pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Poco frecuentes Ictericia colestática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes
Eritema, fotosensibilidad, pseudoporfiria, vasculitis cutánea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes Calambres musculares
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes
Nefritis intersticial, insuficiencia renal
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Poco frecuentes Disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes
Fatiga
c) Descripción de algunas reacciones adversas
Se puede producir hipotensión e hipotensión ortostática cuando comienza el tratamiento o se incrementa la dosis, especialmente en pacientes de riesgo (ver sección 4.4).
La insuficiencia renal y el fallo renal agudo son más probables en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, estenosis arterial renal, trastornos renales pre-existentes o hipovolemia (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas de isquemia cerebral, accidente isquémico transitorio e ictus isquémico, notificadas raramente en asociación con inhibidores de la ECA, pueden estar relacionadas con hipotensión en pacientes con enfermedad cerebrovascular subyacente. Del mismo modo, la isquemia de miocardio puede estar relacionada con hipotensión en pacientes con trastorno cardiaco isquémico subyacente.
Se puede producir hipopotasemia en pacientes en tratamiento con Inhibace Plus, aunque es menos frecuente que en pacientes en tratamiento con monoterapia tiazídica.
El riesgo de hiponatremia es mayor en mujeres, pacientes con hipopotasemia o baja ingesta de sales de sodio y en ancianos.
Los electrolitos y la función renal deben controlarse en todos los pacientes en tratamiento con Inhibace Plus.
La cefalea es una reacción adversa notificada con frecuencia, aunque la incidencia de cefalea es mayor en pacientes en tratamiento con placebo que en aquellos en tratamiento con cilazapril + hidroclorotiazida.
La frecuencia de reacciones adversas atribuibles a cilazapril que se producen en pacientes en tratamiento con terapia combinada (cilazapril + hidroclorotiazida) puede variar respecto a la observada en pacientes en tratamiento con cilazapril en monoterapia. Las razones pueden incluir (i) diferencias entre los pacientes que son tratados con Inhibace Plus e Inhibace, (ii) diferencias en la dosis de cilazapril, y (iii) efectos específicos de la terapia combinada.
d) Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
4.9 Sobredosis
Los datos disponibles relativos a sobredosis en humanos son limitados.
Síntomas
Los síntomas asociados con sobredosis de inhibidores de la ECA pueden incluir hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, fallo renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.
La sobredosis de hidroclorotiazida puede inducir retención urinaria aguda en pacientes predispuestos (por ej. hiperplasia prostática).
Tratamiento
El tratamiento recomendado de la sobredosis de Inhibace Plus es la infusión intravenosa de una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%). Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición de shock. También puede considerarse el tratamiento con infusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas, si estuviera disponible.
El tratamiento con marcapasos está indicado para bradicardia resistente a terapia. Deben vigilarse de forma continuada los signos vitales y las concentraciones de electrolitos y creatinina en suero.
Si estuviese indicado, el cilazaprilato, la forma activa de cilazapril, puede eliminarse de la circulación general mediante hemodiálisis (ver sección 4.4).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antihipertensivos; Inhibidores de la ECA y diuréticos, código ATC: C09BA08 Mecanismo de acción
Inhibace Plus es una combinación de cilazapril e hidroclorotiazida. Los efectos antihipertensivos de cilazapril e hidroclorotiazida en combinación son aditivos, resultando en un porcentaje más alto de pacientes hipertensos que responden satisfactoriamente así como en una reducción mayor de la presión arterial que en comparación con los efectos de cada componente administrado por separado.
Cilazapril se convierte en su metabolito activo, cilazaprilato, un inhibidor específico de la enzima conversora de angiotensina (ECA) de acción prolongada, que inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y por consiguiente la conversión de la angiotensina I inactiva a angiotensina II, que es un potente vasoconstrictor. A las dosis recomendadas, el efecto de cilazapril en pacientes hipertensos se mantiene hasta 24 horas.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico que actúa eliminando líquidos y disminuyendo la presión arterial, debido a que inhibe sustancias que aumentan la reabsorción tubular de sodio en el segmento cortical de dilución. Aumenta la excreción urinaria de sodio y cloro y, en menor proporción, la excreción de potasio y magnesio, de modo que aumenta la diuresis y ejerce un efecto antihipertensivo. La utilización de este fármaco incrementa la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, produciendo una disminución del potasio en suero.
Eficacia clínica y seguridad
Ensayos realizados con Inhibace Plus han demostrado que la combinación de diferentes dosis de cilazapril e hidroclorotiazida administrada una vez al día, reduce la presión arterial sistólica y diastólica en comparación con placebo 24 horas después de la administración, hasta un nivel estadística y clínicamente significativo. La combinación de varias dosis produce una reducción de la presión arterial mayor que la obtenida con los dos componentes por separado. En pacientes que no responden a la administración de 5 mg de cilazapril en monoterapia, la adición de una dosis baja de 12,5 mg de hidroclorotiazida una vez al día, mejora sustancialmente la respuesta al tratamiento. La combinación es efectiva independientemente de la edad, el sexo y la raza.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo II, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión comparado con la monoterapia.
Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o con un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Cilazapril se absorbe de una forma eficiente tras la administración oral de Inhibace Plus, y se convierte rápidamente por escisión del éster en la forma activa cilazaprilato. La biodisponibilidad de cilazaprilato procedente de cilazapril administrado por vía oral es de aproximadamente un 60%, basándose en datos de recuperación urinarios. Las concentraciones plasmáticas máximas de cilazaprilato se alcanzan en el plazo de 2 horas.
Hidroclorotiazida se absorbe rápidamente tras la administración oral de Inhibace Plus. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en las 2 primeras horas tras la administración. La biodisponibilidad de hidroclorotiazida administrado por vía oral es de aproximadamente un 65%, basándose en datos de recuperación urinarios.
Los valores de AUC aumentan proporcionalmente para cilazaprilato e hidroclorotiazida cuando se administran dosis crecientes de la forma farmacéutica combinada de cilazapril e hidroclorotiazida. Los parámetros farmacocinéticos de cilazaprilato no se alteran en presencia de dosis crecientes del componente hidroclorotiazida. La administración concomitante de cilazapril con hidroclorotiazida no tiene efecto en la biodisponibilidad de cilazapril ni de hidroclorotiazida. La administración de cilazapril e hidroclorotiazida con comida retrasa la Tmax de cilazaprilato 1,5 horas y reduce su Cmax un 24%. De la misma forma, retrasa la Tmax de hidroclorotiazida 1,4 horas y reduce su Cmax un 14% sin tener efecto en la biodisponibilidad global de ambas moléculas, evaluada mediante el valor de AUC0-24. Esto indica que influye sobre la velocidad pero no sobre el grado de absorción de ambos fármacos.
Distribución
Se ha determinado que el volumen de distribución de cilazaprilato es de aproximadamente 0,5 a 0,7 l/kg.
La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de un 25 % a un 30 %.
La unión de hidroclorotiazida a proteínas plasmáticas es del 65%; se ha determinado que su volumen de distribución relativo es de 0,5 a 1,1 l/kg.
Eliminación
Cilazaprilato se elimina inalterado a través de los riñones, con una semivida efectiva de unas 9 horas.
Hidroclorotiazida se elimina en su mayor parte inalterado a través de los riñones, con una vida media de 7 a 11 horas.
Farmacocinética en Poblaciones Especiales
Insuficiencia renal
Se observan mayores concentraciones plasmáticas de cilazaprilato en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con función renal normal, debido a que el aclaramiento del fármaco se reduce cuando el aclaramiento de creatinina es más bajo. No se produce eliminación en pacientes con insuficiencia renal total, pero la hemodiálisis reduce las concentraciones de cilazapril y cilazaprilato en una proporción limitada.
La excreción renal de hidroclorotiazida se reduce en pacientes con insuficiencia renal. El aclaramiento renal de hidroclorotiazida está proporcionalmente relacionado al aclaramiento de creatinina. Esto da como resultado elevadas concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida, que disminuyen más lentamente que en pacientes con función renal normal.
Pacientes de edad avanzada
En pacientes ancianos cuya función renal es normal conforme a su edad, las concentraciones plasmáticas de cilazaprilato pueden ser hasta un 40% mayor, y el aclaramiento un 20% menor que en pacientes más jóvenes.
Datos limitados sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida se reduce tanto en pacientes ancianos sanos como hipertensos en comparación con voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia hepática
Se observaron mayores concentraciones plasmáticas y menor aclaramiento renal y plasmático en pacientes con cirrosis hepática.
La hepatopatía no afecta significativamente a la farmacocinética de hidroclorotiazida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad
La toxicidad aguda oral de cilazapril es baja. Las dosis letales medias en ratas, ratones y monos cynomolgus fueron mayores de 2000 mg/kg de peso corporal. La toxicidad aguda oral de cilazapril en ratones no aumentó por la combinación con hidroclorotiazida.
Como sucede con otros inhibidores de la ECA, el riñón fue el objetivo principal de la toxicidad sistémica en estudios de toxicidad crónicos y subcrónicos con cilazapril en monoterapia. Los hallazgos incluyeron un aumento de los valores plasmáticos de urea y creatinina, y un engrosamiento de las arteriolas glomerulares, ocasionalmente asociado a hiperplasia de las células yuxtaglomerulares. Estos cambios demostraron ser reversibles y son consecuencia de una actividad farmacodinámica exagerada de cilazapril que se produce solamente con varios múltiplos de las dosis terapéuticas humanas. Los estudios de toxicidad crónicos y subcrónicos con hidroclorotiazida en ratas y perros no mostraron hallazgos apreciables salvo por cambios en el balance electrolítico (hipopotasemia). Los estudios realizados con cilazapril e hidroclorotiazida en combinación produjeron hallazgos similares a los observados en estudios realizados solamente con cilazapril. Los efectos principales de la combinación fueron la atenuación de la pérdida de potasio inducida por tiazidas y una disminución de la actividad motriz en monos a dosis elevadas.
Carcinogenicidad
No hubo evidencia de carcinogenicidad por cilazapril ni hallazgos relevantes por hidroclorotiazida en ratones y ratas. No se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad con la combinación de ambos fármacos.
Mutagenicidad
Cilazapril no mostró ningún efecto mutagénico o genotóxico en diversos estudios de mutagenicidad realizados in vitro e in vivo. La combinación de cilazapril e hidroclorotiazida no dio muestras relevantes de potencial mutagénico debido al tratamiento terapéutico.
Alteración de la Fertilidad
No se realizaron estudios sobre el efecto de la combinación en la actividad peri- y postnatal y en la fertilidad.
Teratogenicidad
Cilazapril no fue teratogénico en ratas y monos cynomolgus. Como sucede con otros inhibidores de la ECA, se observaron signos de fetotoxicidad en ratas. Los hallazgos principales fueron aumento de la pérdida pre-implantación y pocos fetos viables. Estos hallazgos se produjeron solamente a dosis de 50 mg/kg, que se corresponden con varios múltiplos de las dosis terapéuticas humanas. En ratas a las que se administraron 5 mg/kg/día se observó un ligero aumento de la incidencia de dilatación pélvica. Cilazapril no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en ratas. No hubo ninguna evidencia de teratogenicidad con la combinación de cilazapril e hidroclorotiazida en ratas y ratones.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
lactosa monohidrato, almidón de maíz, hipromelosa 3 cp, talco, fumarato estearílico de sodio. Recubrimiento:
hipromelosa 6 cp, talco, dióxido de titanio (E-171) y óxido de hierro rojo (E-172).
6.2 Incompatibilidades
No procede
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25oC
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envase con blisters de Aluminio-Aluminio.
Tamaño del envase: 28 comprimidos recubiertos con película.
6.6 Precauciones especiales de eliminación .
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ROCHE FARMA, S.A.
Eucalipto, 33 28016 Madrid
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
N° registro: 60.649
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la Autorización de comercialización: Julio 1995
Fecha de la última renovación de la Autorización de comercialización: Abril 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2014
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/.
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