FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inacid D.A.P. 1 mg polvo para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene indometacina sódica, equivalente a 1 mg de indometacina. No contiene excipientes ni diluyentes.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo liofilizado para solución inyectable (de color blanco a amarillo), por vía intravenosa.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento del cierre del conducto arterial en recién nacidos prematuros que persiste tras 48 horas de tratamiento médico habitual.

4.2    Posología y forma de administración

Se puede minimizar la aparición de reacciones adversas si se utilizan las menores dosis eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas (ver sección 4.4).

Las dosis recomendadas para el cierre del conducto arterial dependen de la edad del prematuro en el momento del tratamiento. Un ciclo de tratamiento se define como tres dosis intravenosas de Inacid D.A.P. administradas a intervalos de 12 a 24 horas, prestando especial atención a la diuresis.

Si se hace evidente una retención urinaria o una oliguria (producción de orina o diuresis de 0,6 ml/kg/hora) en el momento fijado para una segunda o tercera dosis de Inacid D.A.P., no deberán administrarse dosis adicionales hasta que los análisis de laboratorio indiquen que la función renal se ha normalizado (ver sección 4.4).

Las dosis recomendadas dependen de	la edad y	son las siguientes:
		Dosis (mg/kg)
Edad en la 1a dosis	1a	2a	3a
Menos de 48 horas	0,2	0,1	0,1
2 - 7 días	0,2	0,2	0,2
Más de 7 días	0,2	0,25	0,25

Si el conducto arterial se cierra o su tamaño se reduce significativamente tras un intervalo de 48 horas tras el primer ciclo de tratamiento, no se necesitarán dosis adicionales. Si el conducto arterial vuelve a abrirse,

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podrá administrarse un segundo tratamiento de 1 a 3 dosis, cada dosis separada por un intervalo de 12 a 24 horas, según lo descrito anteriormente.

Si elconducto arterial permanece sin cambios tras 2 ciclos completos de tratamiento con Inacid D.A.P., puede que sea necesario el tratamiento quirúrgico para la resolución del cuadro. Si ocurrieran efectos secundarios graves, se debe suspender de forma inmediata la administración del medicamento.

4.3    Contraindicaciones

Inacid D.A.P. no debe ser administrado en las siguientes condiciones:

•    Recién nacidos con infección no tratada, probada o sospechada

•    Recién nacidos con hemorragias, en especial aquellosé con hemorragia intracraneal o hemorragia digestiva activa

•    Recién nacidos con insuficiencia cardíaca grave o con enfermedades cardíacas congénitas en quienes la permeabilidad del conducto arterial sea necesaria para un flujo pulmonar o sanguíneo sistémico satisfactorio (p. ej.: atresia pulmonar, tetralogía grave de Fallot, coartación grave de la aorta)

•    Recién nacidos con trombocitopenia

•    Recién nacidos con defectos en la de coagulación

•    Recién nacidos que padezcan o que se sospeche que padezcan enterocolitis necrosante

•    Recién nacidos con alteraciones importantes de la función renal.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Riesgos gastrointestinales:

Hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones: durante el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), entre los que se encuentra la indometacina, se han notificado hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones (que pueden ser mortales), en cualquier momento del mismo, con o sin síntomas previos de alerta y con o sin antecedentes previos de acontecimientos gastrointestinales graves previos.

El riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINE, en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente si eran úlceras complicadas con hemorragia o perforación (ver sección 4.3), y en los ancianos. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis menor posible. Se recomienda prescribir a estos pacientes tratamiento concomitante con agentes protectores (p e. misoprostol o inhibidores de la bomba de protones); dicho tratamiento combinado también debería considerarse en el caso de pacientes que precisen dosis baja de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que puedan aumentar el riesgo gastrointestinal (ver a continuación y sección 4.5).

Se debe advertir a los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal que comuniquen inmediatamente al médico cualquier síntoma abdominal infrecuente (especialmente el sangrado gastrointestinal) durante el tratamiento y en particular en los estadios iniciales.

Se debe recomendar una precaución especial a aquellos pacientes que reciben tratamientos concomitantes que podrían elevar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal, como los anticoagulantes orales del tipo dicumarínico y los medicamentos antiagregantes plaquetarios del tipo ácido acetilsalicílico (ver sección 4.5). Asimismo, se debe mantener cierta precaución en la administración concomitante de corticoides orales y de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Si se produjera una hemorragia gastrointestinal o una úlcera en pacientes en tratamiento con Inacid D.A.P., el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Los AINE deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa o de enfermedad de Crohn, pues podrían exacerbar dichas patologías (ver sección 4.8, reacciones adversas).

Riesgos cardiovasculares y cerebrovasculares:

Se debe tener una precaución especial en pacientes con antecedentes de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca, ya que se ha notificado retención de líquidos y edema en asociación con el tratamiento con AINE.

Datos procedentes de ensayos clínicos y de estudios epidemiológicos sugieren que el empleo de algunos AINE (especialmente en dosis altas y en tratamientos de larga duración) se puede asociar con un moderado aumento del riesgo de acontecimientos aterotrombóticos (por ejemplo: infarto de miocardio o ictus). No existen datos suficientes para poder confirmar o excluir dicho riesgo en el caso de la indometacina.

En consecuencia, los pacientes que presenten hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria establecida, arteriopatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular no controladas sólo deberían recibir tratamiento con Inacid D.A.P. si el médico juzga que la relación beneficio-riesgo para el paciente es favorable. Esta misma valoración debería realizarse antes de iniciar un tratamiento de larga duración en pacientes con factores de riesgo cardiovascular conocidos (p. e. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores).

Riesgo de reacciones cutáneas graves:

Se han descrito reacciones cutáneas graves, algunas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica con una frecuencia muy rara, menor de 1 caso cada

10.000 pacientes, en asociación con la utilización de AINE (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen mayor riesgo de sufrir estas reacciones al comienzo del tratamiento la aparición de dicha reacción adversa ocurre en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento: Debe suspenderse inmediatamente la administración de Inacid D.A.P. ante los primeros síntomas de eritema cutáneo, lesiones mucosas u otros signos de hipersensibilidad.

Efectos en el sistema nervioso central:

La premadurez se asocia en sí misma con un aumento en la incidencia de hemorragia intraventricular espontánea. Como la indometacina puede inhibir la agregación plaquetaria, es posible que aumenten las probabilidades de hemorragias intraventriculares.

Efectos renales:

Inacid D.A.P. puede causar una reducción importante de la diuresis (50% o más) con aumento concomitante del nitrógeno ureico y de la creatinina en sangre, y disminución de la tasa de filtración glomerular y del aclaramiento de creatinina. Estos efectos en la mayoría de los recién nacidos son transitorios y desaparecen al cesar la terapia con Inacid D.A.P. No obstante, como la función renal adecuada puede depender de la síntesis renal de prostaglandina, Inacid D.A.P. puede precipitar una

insuficiencia renal, incluyendo una insuficiencia renal aguda. Esto es más frecuente en recién nacidos con otros problemas que puedan afectar de forma adversa a la función renal (p. ej.: reducción del volumen extracelular por cualquier causa, insuficiencia cardíaca congestiva, sepsis, uso concomitante de fármacos nefrotóxicos, disfunción hepática). Cuando se produzca una reducción significativa del volumen de orina tras el tratamiento con Inacid D.A.P., éste debe interrumpirse hasta que la diuresis se normalice.

Inacid D.A.P. administrado a recién nacidos prematuros puede inhibir la excreción de agua en mayor medida que la excreción de sodio. Esto puede dar como resultado una hiponatriemia. Es preciso controlar la función renal y los electrólitos en suero.

General:

Inacid D.A.P. puede enmascarar los signos y síntomas habituales de una infección. Por lo tanto, el médico debe estar permanentemente alerta, y usará el fármaco con extremo cuidado ante la presencia de una infección controlada.

Se ha informado acerca de graves reacciones hepáticas en adultos tratados con indometacina oral para trastornos artríticos durante períodos prolongados. Si el recién nacido presentara signos y síntomas indicativos de enfermedad hepática, o si se produjeran manifestaciones sistémicas, deberá suspenderse la administración de Inacid D.A.P.

Inacid D.A.P. puede inhibir la agregación plaquetaria. Se deberá controlar la presencia de signos de hemorragia en los neonatos prematuros. Esto deberá tenerse en cuenta particularmente en niños con hemorragia intraventricular espontánea.

Inacid D.A.P. deberá administrarse cuidadosamente para evitar una extravasación o una filtración de la solución, ya que puede irritar los tejidos.

Se debe evitar la administración concomitante de Inacid D.A.P. con otros AINE, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa-2 (Coxib). Las reacciones adversas pueden reducirse si se utiliza la menor dosis eficaz durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La terapia con indometacina puede disminuir los efectos natriuréticos y antihipertensores de la furosemida o de las tiazidas. Por este motivo, cuando se administran simultáneamente en un paciente, el recién nacido deberá ser vigilado atentamente a fin de determinar si se obtienen los efectos diuréticos deseados de la furosemida o de las tiazidas.

Los prematuros con conducto arterioso persistente e insuficiencia cardíaca asociada, con frecuencia son tratados con digitálicos. Durante el tratamiento con indametacina la vida media de los digitálicos en los prematuros puede prolongarse, debido a una disminución de la función renal. Cuando se usan ambos fármacos de forma concomitante, debe vigilarse atentamente al recién nacido, pudiendo precisarse un control frecuente del ECG y de los niveles de digitálicos en suero para evitar o para detectar de manera inmediata un efecto tóxico de los mismos.

Es más, en un estudio con prematuros tratados con Inacid D.A.P., que también recibían gentamicina y amikacina, los niveles máximos y mínimos de estos aminoglucósidos resultaron significativamente elevados.

En algunos pacientes con función renal comprometida, la administración simultánea de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y un inhibidor del enzima conversora de la angiotensina (ECA) o un antagonista de angiotensina II puede resultar en un deterioro mayor de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, por lo general reversible.

Anticoagulantes:

La indometacina normalmente no influye en la hipoprotrombinemia que producen los anticoagulantes. Cuando se administra simultáneamente indometacina junto con anticoagulantes, el tiempo de protrombina debe controlarse cuidadosamente. En la experiencia poscomercialización, se ha descrito casos de hemorragias en pacientes tratados de forma concomitante con anticoagulantes e Inacid D.A.P. Se debe tener precaución cuando se administre de forma concomitante Inacid D.A.P. junto con anticoagulantes.

Los AINE pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes de tipo dicumarínico (ver sección 4.4).

Los antiagregantes plaquetarios aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección.4).

Los corticoides pueden también aumentar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal (ver sección 4.4).

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden también aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal (ver sección.4.4).

4.6    Embarazo y lactancia

No procede.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8    Reacciones adversas

Trastornos gastrointestinales: las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son de naturaleza gastrointestinal. Pueden producirse úlceras pépticas, perforación o hemorragia gastrointestinal, en algunos casos mortales, especialmente en los ancianos (ver sección 4.4). También se han notificado náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, distensión abdominal, íleo transitorio, melena, hematémesis, estomatitis ulcerosa, exacerbación de colitis, enterocolitis necrosante y enfermedad de Crohn (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Se ha observado menos frecuentemente la aparición de gastritis.

Se desconoce la frecuencia de las reacciones adversas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia, disminución de la agregación plaquetaria, hemorragias importantes o microscópicas en el tracto gastrointestinal, sangrado de la piel tras punción con aguja, hemorragia pulmonar y coagulopatía intravascular diseminada.

No se ha establecido una relación causal entre trombocitopenia y el tratamiento con Inacid D.A.P.

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, alteraciones de la función renal incluyendo uno o más de los siguientes trastornos: disminución de la producción de orina, disminución del cloro, sodio o

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potasio en la orina, disminución de la osmolalidad, disminución de la depuración de agua libre y de la tasa de filtración glomerular, uremia, oliguria transitoria e hipercreatinemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiponatriemia, hiperpotasiemia, nitrógeno ureico en sangre (BUN) elevado, hipercreatinemia, disminución de la glucemia incluyendo hipoglucemia, acidosis y alcalosis.

No se ha establecido una relación causal entre acidosis y alcalosis y el tratamiento con Inacid D.A.P.

Infecciones e infestaciones: exacerbación de infecciones.

Trastornos cardiovasculares: se han notificado edema, hipertensión pulmonar, hemorragia intracraneal, insuficiencia cardiaca en asociación con el tratamiento con AINE y bradicardia.

No se ha establecido una relación causal entre bradicardia y el tratamiento con Inacid D.A.P.

Datos procedentes de ensayos clínicos y de estudios epidemiológicos sugieren que el empleo de algunos AINE (especialmente en dosis altas y en tratamientos de larga duración) puede asociarse con un moderado aumento del riesgo de acontecimientos aterotrombóticos (por ejemplo infarto de miocardio o ictus; ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: reacciones ampollosas, incluyendo el Síndrome de Stevens-Johnson y la Necrólisis Epidérmica Tóxica (muy raros).

Trastornos hepatobiliares: lesión hepática (rara).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: mayor aumento de peso (retención de líquidos).

Trastornos respiratorios torácicos y mediastínicos: apnea, exacerbación de infección pulmonar preexistente. No se ha establecido una relación causal entre cada una de estas reacciones adversas y el tratamiento con Inacid D.A.P.

Trastornos oculares: fibroplasia retrolenticular. No se ha establecido una relación causal entre esta reacción adversa y el tratamiento con Inacid D.A.P.

4.9    Sobredosis

Los siguientes signos y síntomas han ocurrido en individuos (no necesariamente prematuros) después de una sobredosis de indometacina oral: náuseas, vómitos, dolores de cabeza intensos, mareos, confusión mental, desorientación, letargo, parestesia, aturdimiento y convulsiones. No existen medidas específicas para tratar una sobredosis aguda de Inacid D.A.P. Es preciso efectuar un seguimiento del paciente durante varios días, ya que se ha detectado úlceras y hemorragias digestivas como reacciones adversas de indometacina. Al mismo tiempo, deberá realizarse un seguimiento del funcionamiento del riñón.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Si bien se desconoce el mecanismo de acción exacto mediante el cual la indometacina causa el cierre del conducto arterial permeable, se considera que lo hace a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandina. Se ha demostrado que la indometacina es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandina, tanto in vi tro como in vivo. En seres humanos recién nacidos con determinadas malformaciones cardiacas congénitas, la PGE 1 dilata el conducto arterial. En fetos de cordero y en corderos recién nacidos, se ha demostrado que las prostaglandinas del tipo E mantienen la permeabilidad del conducto, y, al igual que en los seres humanos recién nacidos, la indometacina provoca su estrechamiento.

Los ensayos en animales jóvenes y en prematuros sanos con conductos arteriales permeables indicaron que, después de la primera dosis de indometacina intravenosa, hubo una reducción pasajera de la velocidad del flujo sanguíneo cerebral y del flujo sanguíneo cerebral. Se ha observado una disminución similar en el flujo sanguíneo mesentérico y en la velocidad del mismo. No se ha establecido la relevancia clínica de estos efectos.

Ensayos clínicos

En ensayos doble ciego controlados con placebo de Inacid D.A.P. en 460 prematuros, de 1.750 g de peso o menos, los recién nacidos tratados con placebo tuvieron una tasa de cierre del conducto de entre el 25 y el 30% después de 48 horas, mientras que aquellos tratados con Inacid D.A.P. tuvieron una tasa de cierre de entre el 75 y el 80%. En uno de esos ensayos, un estudio realizado en varios centros donde participaron 405 prematuros, la reapertura posterior del conducto arterial se produjo en el 26% de los neonatos tratados con Inacid D.A.P.; no obstante, el 70% de dichas reaperturas cerraron posteriormente sin necesidad de cirugía ni indometacina adicional.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

No se ha evaluado de forma exhaustiva la farmacocinética de la indometacina tras la administración intravenosa (0,2 mg/kg) en prematuros con conducto arterial persistente. Si bien la semivida en plasma de la indometacina fue variable entre los prematuros, se demostró que varía de forma inversa a la edad post natal y el peso. En un ensayo de 28 neonatos evaluables, la semivida en plasma en los menores de 7 días de edad fue de una media de 20 horas (intervalo: entre 3 y 60 horas, n = 18). En neonatos de más de 7 días, la semivida en plasma de la indometacina fue de 12 horas (intervalo: entre 4 y 38 horas, n = 10). Agrupando los recién nacidos por peso, la semivida en plasma en los de menos de 1.000 g de peso presento una media de 21 horas (intervalo: entre 9 y 60 horas, n = 10); en los recién nacidos de más de

1.000 g de peso, la semivida fue de 15 horas (intervalo: entre 3 y 52 horas, n = 18).

Tras la administración intravenosa en adultos, la indometacina se elimina por excreción renal, metabolismo y excreción biliar. La indometacina sufre una circulación enterohepática considerable. La vida media promedio de la indometacina se estima que es de unas 4 horas y media. La indometacina existe en el plasma como fármaco original y sus metabolitos desmetil, desbenzoil y desmetil-desbenzoil, todos en forma no conjugada. Alrededor del 60% de una dosis oral se recupera en la orina como fármaco y metabolitos (32% como indometacina y su glucurónido), y el 33% se recupera en las heces (1% como indometacina). Alrededor del 99% de la indometacina se une a las proteínas del plasma.

No se ha estudiado el porcentaje de unión a proteínas plasmáticas en recién nacidos. No obstante, en ensayos controlados en prematuros, no se ha observado desplazamiento de bilirrubina, valorado en función de la incidencia de encefalopatía bilirrubínica (kernicterus).

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

En ratas y ratones, la administración de 4 mg/kg día de indometacina oral durante los tres últimos días de gestación provocó una disminución del aumento de peso materno y algunas muertes de madres y de fetos. Se observó un aumento de la incidencia de necrosis neuronal en el diencéfalo de los fetos nacidos vivos. A 2 mg/kg/día, no se observó aumento de la necrosis neuronal en comparación con los grupos de control. La administración de 0,5 ó 4 mg/kg/día durante los primeros tres días de vida no provocó un aumento de la necrosis neuronal en ningún nivel de dosis.

Ratas gestantes a las que se les administró 2 mg/kg/día y 4 mg/kg/día durante el último trimestre de gestación parieron crías con menor cantidad de vasos sanguíneos pulmonares y excesivamente musculados. Estos hallazgos son similares a los observados en el síndrome de hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Este producto no contiene ningún excipiente.

6.2    Incompatibilidades

Se puede producir la precipitación del medicamento con niveles de pH por debajo de 6.

6.3    Periodo de validez

3 años (medicamento en su envase original).

Una vez reconstituido, debe ser administrado inmediatamente.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C

Conservar el vial en el embalaje original para protegerlo de la luz.

(Condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3).

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Inacid D.A.P. se suministra en un vial de vidrio Tipo I de 3 ml con tapón de goma y cápsula de aluminio “flip-off’. Cada vial de 1 mg de indometacina va incluido en una caja de cartón.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstitución de Inacid D.A.P.

La solución debe prepararse inmediatamente antes de cada administración. Una vez reconstituida, la solución de indometacina se puede inyectar por vía intravenosa. Si bien la velocidad óptima de inyección no ha sido establecida, la bibliografía publicada sugiere una velocidad de infusión de entre 20 y 30 minutos.

La solución debe prepararse sólo con 1 y 2 ml de cloruro de sodio para inyección estéril sin conservantes al 0,9% o con agua para inyectable estéril, sin conservantes. Si se usa 1 ml de diluyente, la concentración

resultante de indometacina equivaldrá aproximadamente a 0,1 mg/0,1 ml; si se usan 2 ml de diluyente, la concentración de la solución equivaldrá aproximadamente a 0,05 mg/0,1 ml. La cantidad no utilizada de la solución deberá desecharse, dado que el vial no contiene conservantes.

El alcohol bencílico como conservante se ha asociado con toxicidad en recién nacidos. Por lo tanto, todos los diluyentes deben carecer de conservantes.

Los productos farmacéuticos parenterales deben someterse a una inspección visual en busca de partículas y decoloración antes de ser administrados, siempre que así lo permitan la solución y el envase.

Inacid D.A.P. no está tamponado. No se recomienda su dilución adicional con soluciones de infusión intravenosa (IV).

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Lundbeck Pharmaceuticals Ireland Limited, 14 Lower Pembroke Street 2 Dublin, Irlanda

Para cualquier información adicional sobre este medicamento por favor contacte al representante del Titular de la Autorización de Comercialización:

IDIS Limited

IDIS House, Churchfield Road, Weybridge, KT13 8DB, UK Tel: 0044 1 932 824 026 Email: mi@idispharma.com

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

57.225

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16 de septiembre de 1987 / 30 de septiembre de 2003

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

ENERO 2011

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios