1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Immunoprin 75 mg comprimidos recubiertos con película Immunoprin 100 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 75 mg ó 100 mg de azatioprina.

Excipientes: lactosa monohidrato. Este medicamento contiene 54,15 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película de Immunoprin 75 mg .

Este medicamento contiene 72,20 mg de lactosa monohidrato por comprimido recubierto con película de Immunoprin 100 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Immunoprin 75 mg: amarillo claro, comprimido redondo con ranura.

Immunoprin 100mg: amarillo claro, comprimido oblongo con ranura.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales, pero no está prevista su división (ver sección 4.2).

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Immunoprin está indicado en regímenes inmunosupresores como un complemento a los agentes inmunosupresores que forman parte de la base del tratamiento (inmunosupresión base).

Immunoprin está indicado para la profilaxis del rechazo del trasplante, en combinación con otros agentes inmunosupresores, en pacientes con transplantes alogénicos de riñón alogénico, hígado, corazón, pulmón o páncreas.

Immunoprin se utiliza como antimetabolito inmunosupresor sólo o, generalmente en combinación con otros agentes (normalmente corticosteroides), en procesos en los que sea preciso modificar la respuesta inmunitaria. Los efectos terapéuticos pueden evidenciarse después de varias semanas o meses de tratamiento, provocando un efecto ahorrador de esteroides y, por tanto reduciendo la toxicidad asociada a altas dosis y uso prolongado de corticosteroides.

Immunoprin está indicado en el tratamiento, ya sea solo o en combinación, con corticosteroides y/u otros medicamentos y procedimientos en los casos graves de las siguientes enfermedades, en pacientes que son intolerantes a los esteroides o que son dependientes de esteroides, y en los que la respuesta terapéutica es insuficiente a pesar del tratamiento con altas dosis de esteroides:

-    artritis reumatoide activa grave que no puede ser controlada con agentes menos tóxicos (medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad reumática, FAME),

-    enfermedad inflamatoria intestinal grave o moderadamente grave (enfermedad de Crohn),

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-    lupus eritematoso sistémico,

-    dermatomiositis y polimiositis,

-    hepatitis crónica autoinmune activa,

-    poliarteritis nodosa,

-    anemia hemolítica autoinmune,

-    púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Vía oral.

El comprimido debe tomarse con al menos un vaso de líquido (200 ml). Los comprimidos se deben tomar durante las comidas para disminuir el riesgo de náuseas.

Trasplantes

Dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, se puede administrar una dosis de hasta 5 mg/kg/peso corporal/día, el primer día de tratamiento. La dosis de mantenimiento puede variar de 1-4 mg/kg/peso corporal/día y debe ser ajustado de acuerdo a los requerimientos clínicos y la tolerancia hematológica.

La evidencia clínica indica que el tratamiento con Immunoprin se debe mantener indefinidamente debido al riesgo de rechazo del injerto, aún cuando sólo se necesiten dosis bajas del medicamento.

Otras situaciones

En general, la dosis inicial es 1-3 mg/kg/peso corporal/día y debe ajustarse según la respuesta clínica (que puede no ser evidente durante semanas o meses) y la tolerancia hematológica.

Cuando la respuesta terapéutica es evidente se debe considerar la reducción de la dosis de mantenimiento al nivel más bajo compatible con el mantenimiento de la respuesta. Si no hay mejoría en la condición del paciente dentro de los tres a seis meses de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento.

La dosis de mantenimiento requerida puede variar en un rango que va desde menos de 1 mg/kg peso corporal/día a 3 mg/kg peso corporal/día, dependiendo de la condición clínica a tratar y la respuesta individual del paciente, incluida la tolerancia hematológica del mismo.

Para el tratamiento de la hepatitis crónica activa, la dosis es, normalmente, entre 1,0 y 1,5 mg/kg peso corporal/día.

Uso en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, las dosis administradas serán la del extremo inferior del rango normal. Immunoprin está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Uso en niños y adolescentes

No hay datos disponibles suficientes para recomendar el uso de Immunoprin para el tratamiento de la artritis crónica juvenil, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis y la poliarteritis nodosa.

En cuanto a las demás indicaciones, las recomendaciones de dosis son válidas tanto para niños y adolescentes, como para adultos.

Uso en pacientes de edad avanzada

MINISTERIO DE SANIDAD, POLITICA SOCIAL E IGUALDAD Agencia esparicía de medicamentos y productos saldaros ,^<Tfo.

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No hay información específica acerca de la tolerancia a azatioprina en pacientes de edad avanzada. Se recomienda que las dosis utilizadas sean las del extremo inferior del rango normal (para los controles de hemograma ver sección 4.4).

Cuando se administra oxipurinol, alopurinol o tiopurinol de forma concomitante con azatioprina, la dosis de azatioprina se debe reducir a un cuarto de la dosis inicial (ver sección 4.5).

Puede no ser evidente el efecto terapéutico hasta pasadas semanas o meses.

El medicamento se puede administrar a largo plazo a menos que el paciente no pueda tolerar el mismo.

La suspensión del tratamiento con Immunoprin debe ser siempre un proceso gradual, bajo una estrecha supervisión médica.

Se debe evitar la división de los comprimidos. En aquellos casos en los que sea necesario dividir el comprimido, se debe evitar la contaminación de la piel y la inhalación de partículas de comprimido (ver secciones 4.4 y 6.6).

Si fuese necesario, para una correcta dosificación adecuada a largo plazo, se debrían utilizar otros medicamentos cuya dosis sea 25 mg.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo, a 6-mercaptopurina (metabolito de la azatiopirina) o a alguno de los excipientes.

-    Infecciones graves.

-    Deterioro grave de la función hepática o de la médula ósea.

-    Pancreatitis.

-    Cualquier vacuna de virus vivos, en especial con BCG, viruela, fiebre amarilla.

-    Embarazo, a menos que los beneficios superen a los riesgos (ver sección 4.6).

-    Lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Existen peligros potenciales en el uso de azatioprina; se debe prescribir únicamente si al paciente se le puede hacer un seguimiento adecuado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duración del tratamiento.

• Se debe realizar un recuento sanguíneo completo durante las primeras ocho semanas de tratamiento, incluyendo recuento de plaquetas al menos una vez por semana. Se debe controlar con mayor frecuencia:

-    si se utilizan dosis altas,

-    en pacientes de edad avanzada,

-    si la función renal se deteriora,

-    si la función hepática está alterada de forma leve o mederada (ver también secciones 4.2 y 5.2),

-    si la función de la médula ósea está alterada de forma leve o moderada (ver sección 4.2)

-    en pacientes con hiperesplenismo. Se puede reducir la frecuencia de los controles del hemograma después de 8 semanas. Se recomienda que los recuentos sanguíneos completos se repiten cada mes o por lo menos a intervalos de no más de 3 meses.

Se debe instruir a los pacientes en comunicar a su médico inmediatamente si aparecen ulceraciones en la garganta, fiebre, infecciones, hematomas, sangrado u otros signos de

mielosupresión.

•    En pacientes con disfunción hepática, la función hepática debe ser controlada periódicamente.

Pacientes con deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT) pueden ser inusualmente sensibles a los efectos mielosupresores de azatioprina y propensos a desarrollar una rápida depresión de médula ósea tras el inicio del tratamiento con azatioprina. Este problema podría verse agravado por la administración conjunta con medicamentos que inhiben la TPMT, como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado acerca de la disminución de la actividad de la TPMT y el aumento del riesgo de leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos que reciben 6-mercaptopurina (el metabolito activo de azatioprina) en combinación con otros agentes citotóxicos (ver sección 4.8).

•    Los datos disponibles hasta el momento indican que Immunoprin no es eficaz en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina guanina-fosforribosil transferasa (síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, Immunoprin no debe utilizarse en estos pacientes.

•    Cuando se administra de forma concomitante anticoagulantes del tipo cumarina con Immunoprin se debe supervisar la coagulación estrechamente (ver sección 4.5).

•    La suspensión del tratamiento con Immunoprin puede producir el empeoramiento grave de la enfermedad, por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico con nefritis, la dermatomiositis y la polimiositis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la poliarteritis nodosa, púrpura trombocitopénica idiopática refractaria crónica, la anemia hemolítica autoinmune, la artritis reumatoide activa grave o la hepatitis autoinmune.

•    Se debe suspender el tratameinto gradualmente; siempre bajo una estrecha monitorización.

•    Si las vacunas inactivadas o toxoides se administran concomitantemente con Immunoprin, se debe controlar la respuesta inmune a través de un correcto ajuste de la dosis.

•    Se ha producido un mayor número de tumores cutáneos en pacientes durante el tratamiento con Immunoprin principalmente en aquellas áreas de piel expuestas al sol. Se debe advertir a los pacientes sobre la exposición excesiva al sol o a los rayos UV y la piel de los pacientes debe ser examinada regularmente(ver sección 4.8).

•    Se debe tener especial cuidado en pacientes con infecciones agudas no tratadas (ver sección 4.3).

•    Immunoprin sólo se puede administar junto con terapia citotóxica concomitante bajo una correcta supervisión médica.

Mutagenicidad

Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratados con azatioprina. Es difícil valorar el papel de azatioprina en el desarrollo de estas anomalías.

Carcinogenicidad (ver también la sección 4.8)

Los pacientes que están recibiendo un tratamiento inmmunosupresor tienen un mayor riesgo de desarrollar linfomas no Hodgkin y otros tumores malignos, especialmente cáncer de piel (melanoma y no melanoma), sarcomas (de Kaposi y otros) y cáncer de cuello uterino in situ. El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que

con la utilización de un medicamento determinado. Se ha observado que la reducción o suspensión de la inmunosupresión puede estar asociado con la regresión parcial o total de los linfomas no Hodgkin y el sarcoma de Kaposi.

Nota para la manipulación del medicamento

Azatioprina es mutagénico y potencialmente cancerígeno. Se deberán tomar precauciones adecuadas al manipular este medicamento, lo cual se debe tener especialmente en cuenta en aquellas enfermeras que estén embarazadas (ver sección 6.6).

Si es necesario que el comprimido se divida por la mitad, se debe evitar el contacto con la piel así como con el polvo del comprimido o la zona de rotura (ver sección 4.2 y 6.6).

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

a)    Alopurinol, oxipurinol y tiopurinol tienen un efecto inhibitorio sobre el metabolismo de la azatioprina al bloquear la enzima Xantino Oxidasa. Si alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol se administran concomitantemente con azatioprina, la dosis de azatioprina debe ser reducida a un cuarto de la dosis inicial (ver sección 4.2).

b)    No hay evidencia clínica de que azatioprina antagonice el efecto de los relajantes musculares no despolarizantes, como curare, d-tubocurarina y pancuronio. Los datos experimentales confirman que azatioprina revierte el bloqueo neuromuscular producido por d-tubocurarina y muestra que azatioprina potencia el bloqueo neuromuscular producido por succinilcolina. Se debe advertir a los pacientes de que informen a su anestesista de su tratamiento con Immunoprin antes de la cirugía.

c)    Si azatioprina se combina con otros inmunosupresores, como ciclosporina o tacrolimus, hay que tener en cuenta que existe un riesgo mayor de excesiva inmunosupresión.

d)    Se han observado interacciones entre azatioprina e infliximab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Los pacientes que recibieron azatioprina experimentaron aumentos transitorios en los niveles de 6-TGN (nucleótido 6-tioguanina, un metabolito activo de azatioprina) así como una disminución de la media del recuento de leucocitos en las primeras semanas después de la perfusión de infliximab, los cuales volvieron a los niveles previos tras 3 meses.

e)    Si azatioprina se administra de forma concomitante con derivados de aminosalicilatos como olsalazina, mesalazina y sulfasalazina, existe el riesgo de que el efecto inmunosupresor de azatioprina se menor, como resultado de la inhibición de su metabolismo hepático (ver sección 4.4).

f)    La coagulación debe ser estrechamente monitorizada, ya que, se ha observado una inhibición del efecto anticoagulante de warfarina y fenprocumon si se administran de forma concomitante con azatioprina.

g)    El tratamiento concomitante con azatioprina e inhibidores de la ECA, trimetoprim/cimetidina sulfometoxazol, o indometacina aumenta el riesgo de mielosupresión (ver sección 4.4).

h)    El tratamiento concomitante con azatioprina y agentes mielosupresores/citotóxicos puede aumentar los efectos mielotóxicos, lo cual afecta también a los tratamientos mielosupresores terminados poco tiempo antes de iniciar el tratamiento con azatioprina (ver sección 4.4).

i)    Se ha demostrado que furosemida reduce el metabolismo de azatioprina por el tejido hepático humano in vitro. Se desconoce la relevancia clínica de ello.

j)    La actividad inmunosupresora de azatioprina puede conducir a una respuesta atípica y posiblemente perjudicial para las vacunas vivas, y por lo tanto, por razones teóricas, la administración de vacunas vivas a pacientes en tratamiento con azatioprina está contraindicado (ver sección 4.3).

k)    Probablemente se observe una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se ha observado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides. Un pequeño estudio clínico ha indicado que la dosis terapéutica estándar de azatioprina no afecta a la respuesta frente a la vacuna antineumocócica polivalente, determinada en base a la concentración de anticuerpos anticapsulares específicos (ver sección 4.4).

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4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Immunoprin no se debe utilizar durante el embarazo sin una cuidadosa valoración riesgo/beneficio (ver sección 4.3).

En estudios con animales, azatioprina fue teratogénica y embriotóxica (ver sección 5.3). Se ha encontrado azatioprina y sus metabolitos en bajas concentraciones en la sangre fetal y el líquido amniótico después de la administración a la madre. Se ha observado leucopenia y/o trombocitopenia en un número de recién nacidos cuyas madres recibieron azatioprina durante el embarazo. Se debe revisar periódicamente el control hematológico de la madre y se debe reducir la dosis en caso de leucopenia durante el embarazo. Se deben adoptar medidas anticonceptivas tanto por parte de los pacientes hombres como por parte de la mujeres en edad reproductiva, durante, y por lo menos tres meses después del final del tratamiento con azatioprina.

Esto aplica también a los pacientes con alteración de la fertilidad debido a uremia crónica, ya que vuelve a la normalidad después del trasplante.

Se ha informado de que azatioprina interfiere con la efectividad de los dispositivos anticonceptivos intrauterinos. Por lo tanto, se recomienda el uso de otras medidas anticonceptivas u otras adicionales.

Después de la exposición uterina a azatioprina en combinación con prednisona, se observa una reducción temporal de la función inmune. Se ha informado del retraso del crecimiento intrauterino y de partos prematuros en casos de tratamiento de azatioprina con prednisolona. Las consecuencias a largo plazo de estas propiedades de azatioprina no se conocen, pero muchos niños expuestos a la sustancia en el útero ya han alcanzado la edad de diez años sin ningún tipo de problema.

Fertilidad

La mejora de la insuficiencia renal crónica por trasplante renal debida a la administración de

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Immunoprin, ha ido acompañada de un aumento de la fertilidad en ambos receptores de trasplantes, hombres y mujeres (en relación a las medidas anticonceptivas a adoptar, ver arriba).

Lactancia

Se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres en tratamiento. La lactancia materna y el uso concomitante de azatioprina están contraindicadas (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Debido a la posibilidad de reacciones adversas tales como mareos y a las reacciones diferentes que se puedan producir individualmente, la posibilidad de participar activamente en el tráfico o en la capacidad para manejar maquinaria puede verse influida negativamente por el tratamiento con azatioprina. Esto se debe tener especialmente en cuenta cuando se combina con alcohol.

4.8    Reacciones adversas

Aproximadamente el 15% de los pacientes pueden esperar sufrir alguna reacción adversa.

El tipo, frecuencia y gravedad de las reacciones adversas puede depender de la dosis de azatioprina y la duración del tratamiento, así como, de la enfermedad subyacente del paciente o de los tratamientos concomitantes.

La principal reacción adeversa de azatioprina está relacionada directamente con la dosis: depresión generalmente reversible de la función de la médula ósea que se traduce en leucopenia, trombocitopenia y anemia. Puede aparecer leucopenia en más del 50% de los pacientes tratados con dosis habituales de azatioprina.

La frecuencia de las reacciones adversas se ha clasificado de la siguiente manera:

Muy frecuentes >1/10 Frecuentes >1/100 a <1/10 Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100 Raras >1/10.000 a <1/1.000 Muy raras <1/10.000

No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Pacientes trasplantados que que estén en tratamiento con azatioprina en combinación con otros inmunosupresores.

Muy frecuentes Infecciones víricas, fúngicas y bacterianas.

Otras indicaciones:

Poco frecuentes Infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en otros grupos de pacientes.

Los pacientes trasplantados que que estén en tratamiento con azatioprina en combinación con otros inmunosupresores, han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacteriana y fúngicas.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Raras    Neoplasias incluyendo linfomas no Hodgkin, cáncer de piel (melanoma y

no melanoma), sarcomas (de Kaposi y otros) y cáncer de cuello uterino in situ, leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (ver sección 4.4).

El riesgo de desarrollar linfomas, exceptuando el de Hodgkin u otros tumores, principalmente cáncer de piel (melanoma y otros), sarcomas (de Kaposi y otros) y cáncer de cérvix in situ, se incrementa en pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores, concretamente en pacientes trasplantados que reciben tratamiento agresivo, por lo que tales tratamientos deben mantenerse a los niveles efectivos más bajos. El aumento del riesgo de desarrollar linfomas exceptuando el de Hodgkin en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, en comparación con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad.

Se han notificado casos raros de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (en algunos casos asociados a anormalidades cromosómicas).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes    Depresión de la médula ósea, leucopenia.

Frecuentes    Trombocitopenia.

Poco frecuentes    Anemia.

Raras    Agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica,

hipoplasia eritroide.

Azatioprina puede asociarse con cierta depresión de la función de la médula ósea dosis-dependiente, generalmente reversible, expresada habitualmente como leucopenia, pero a veces también como anemia y trombocitopenia, y rara vez como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre especialmente en pacientes predispuestos a padecer mielotoxicidad, como en aquellos con deficiencia de TPMT e insuficiencia renal o hepática y en pacientes que no lograron reducir la dosis de azatioprina cuando se recibe tratamiento concomitante con alopurinol.

Asociados a la utilización de azatioprina se han podido observar incrementos reversibles y dosis-dependientes en el volumen corpuscular medio (VCM) y contenido de hemoglobina. También se han observado cambios megaloblásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemia megaloblástica o hipoplasia eritroide.

Trastornos del sistema inmunológico

Reacciones de hipersensibilidad.

Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Se han descrito ocasionalmente varios síndromes clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad, tras la administración de azatioprina. Las características clínicas incluyen: malestar general, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, escalofríos, exantema, eritema, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver trastornos hepatobiliares). En muchos casos, la reintroducción ha confirmado la relación con azatioprina.

La retirada inmediata de azatioprina y la instauración de medidas de apoyo circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos.

Se ha informado de algunos casos de muerte, muy raros, en los cuales han contribuido otras patologías subyacentes.

Tras una reacción de hipersensibilidad debida a azatioprina, se debe evaluar la continuidad del tratamiento individualmente.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raras    Neumonitis reversible.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes    Náuseas y anorexia con vómitos ocasionales.

Poco frecuentes    Pancreatitis.

Raros    Colitis, diverticulitis y perforación intestinal notificados en la población

de trasplante, diarrea grave en la población de la enfermedad inflamatoria intestinal.

Una minoría de pacientes sufre náuseas cuando se les administra azatiopirina por primera vez. Esta molestia puede aliviarse administrando los comprimidos después de las comidas. En pacientes trasplantados que recibían terapia inmunosupresora se han descrito complicaciones graves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida y podrían estar implicadas altas dosis de esteroides. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con azatioprina se ha notificado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción del tratamiento del medicamento.

Se ha descrito pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con azatioprina, especialmente en trasplantados renales y aquellos diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal.

Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un medicamento en particular, aunque la reintroducción del medicamento ha confirmado la relación con azatioprina en algunas ocasiones.

Trastornos hepatobiliares

Poco frecuentes Colestasis y degeneración de las pruebas de función hepática.

Raros    Lesiones hepáticas potencialmente mortales.

Ocasionalmente, se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática, asociados al tratamiento con azatioprina, con carácter reversible en cuanto se abandona el tratamiento. Este hecho puede ir asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver reacciones de hipersensibilidad).

Se ha descrito, fundamentalmente en pacientes trasplantados, la aparición de una rara, aunque grave, enfermedad hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina. Histológicamente, se ha encontrado dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno-oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la retirada de azatioprina ha producido una mejoría temporal o permanente de la histología hepática y de la sintomatología.

Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras:    Alopecia

La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento con azatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones la situación se resuelve de forma espontánea a pesar de la continuación del tratamiento. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara.

4.9 Sobredosis

Síntomas y signos

Las infecciones inexplicables, las ulceraciones de garganta, los hematomas y el sangrado son signos inequívocos de sobredosis con azatioprina y son el resultado de una mielodepresión que puede alcanzar su máximo tras 9-14 días. Estos signos suelen manifestarse con mayor probabilidad tras la sobredosificación crónica, más que tras una sobredosis aguda y única. Se ha comunicado el caso de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7,5 g de azatioprina. Entre los efectos tóxicos inmediatos se incluyeron náuseas, vómitos y diarrea, seguidos de una leucopenia moderada y anomalías leves en el funcionalismo hepático. La recuperación fue total.

Tratamiento

No existe antídoto específico. Se puede realizar lavado gástrico. Es necesario el seguimiento posterior, incluyendo el control hematológico, para permitir el tratamiento oportuno de cualquier efecto adverso que puede producirse. El valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis de azatioprina no está establecido, aunque es parcialmente dializable.Escuchar Leer fonéticamente

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes inmunosupresores, código ATC: L04AX01

Azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). Se descompone rápidamente in vivo en 6-MP y 1-metil-4-nitro-5 tioimidazol.

6-MP atraviesa fácilmente las membranas celulares y se convierte intracelularmente en una serie de tioanálogos de purina, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La tasa de conversión varía de una persona a otra. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares y por lo tanto no circulan en los fluidos corporales. Independientemente de si se le da directamente o es derivado in vivo de azatioprina, 6-MP se elimina principalmente como inactivo oxidado del metabolito del ácido tioúrico. Esta oxidación se produce por la xantina oxidasa, una enzima que es inhibida por el alopurinol. La actividad de la fracción de metilnitroimidazol no se ha definido con claridad. Sin embargo, en varios sistemas parece modificar la actividad de azatioprina en comparación con la de 6-MP. La determinación de las concentraciones plasmáticas de azatioprina o 6-MP no tienen valor pronóstico en cuanto a eficacia o toxicidad de estos compuestos.

Azatioprina tiene un efecto tanto en la reacción inmunológica como en el crecimiento del tumor. Su función principal ha sido establecida como un agente para suprimir la respuesta inmune. El mecanismo exacto por el cual se logra este efecto no se conoce. Sin embargo, se han sugerido los siguientes mecanismos de acción:

1.    La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas.

2.    El posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación.

3.    La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y actividad de las células inmunocompetentes (B y los linfocitos T).

4.    El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Azatioprina se absorbe bien tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1-2 horas después de tomar una dosis.

Azatioprina se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. La vida media plasmática es de 3-5 horas. Sólo el 30% del medicamento se une a las proteínas plasmáticas. El 12,5% entra el líquido cefalorraquídeo.

Azatioprina se metaboliza a ácido 6-tioinosínico y ribonucleótido metil-mercaptopurina, que, en parte, son responsables del efecto del medicamento.

El efecto in vivo se complica por la acción de la metil-nitroimidazol, que también se encuentra.

Hasta el 50% de la dosis se excreta en la orina durante las primeras 24 horas después de la administración, con aproximadamente el 10% de forma inalterada. Sólo el 12,6% de la dosis se excreta en 48 horas con las heces. No hay evidencia de circulación enterohepática.

Puede ser necesaria una dosis baja para los pacientes con insuficiencia renal, probablemente como resultado de reducir la eliminación de los metabolitos activos de azatioprina.

El metabolismo de la azatioprina se altera también en pacientes con insuficiencia hepática. La conversión en la forma activa se reduce, y en especial la distribución de metabolitos eliminable se ve disminuida (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha identificado mercaptopurina, un metabolito de la azatioprina, en los calostros y la leche materna de aquellas mujeres que reciben tratamiento con azatioprina.

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5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha observado embriotoxicidad en una serie de especies animales con diferentes grados de susceptibilidad. En conejos, una dosis de 5.15 mg/kg de peso corporal al día en los días 6-14 de la gestación, produce alteraciones del esqueleto; en ratones y ratas, las dosis de 1-2 mg/kg de peso corporal al día los días 3-12 fueron letales para los embriones.

Azatioprina fue mutagénico en una serie de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo.

En estudios de carcinogenicidad de azatioprina se observaron a largo plazo en ratones y ratas, una mayor incidencia de linfosarcomas (ratones) y tumores epiteliales y carcinomas (ratas) a dosis que fueron hasta 2 veces la dosis terapéutica humana.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina (E460)

Lactosa monohidrato Almidón de maíz Povidona K25 (E1201)

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Croscarmelosa de sodio Estearato de magnesio (E572)

Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento del comprimido:

Alcohol polivinílico Talco (E553b)

Macrogol 3350 Polisorbato 80 (E433)

Agua purificada

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

4 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Botes de plástico de polietileno con tapón de rosca de polietileno.

Envases conteniendo 50 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

No existen riesgos asociados con la manipulación de los comprimidos con el recubrimiento intacto. En ese caso no son necesarias precauciones especiales de seguridad.

Sin embargo, los agentes citotóxicos deben ser manejados en estricta conformidad con las instrucciones al personal de enfermería cuando se dividan los comprimidos a la mitad (ver secciones 4.2 y 4.4).

Los excedentes, así como materiales contaminados se deben almacenar temporalmente en contenedores claramente etiquetados. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,

Mondseesstrasse 11,

4866 Unterach Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Julio de 2013 Fecha de la renovación de la autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

28/07/2010