Iclusig 15mg Comprimidos Recubiertos Con Pelicula
Información obsoleta, busque otroANEXO I
FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Iclusig 15 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de ponatinib (como hidrocloruro). Excipientes con efecto conocido
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película redondo, biconvexo y de color blanco, de 6 mm de diámetro aproximadamente, con “A5” grabado en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Iclusig está indicado en pacientes adultos con
• leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T3l5I
• leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T3l5I.
Ver sección 4.2 información sobre la evaluación del estado cardiovascular antes de iniciar el tratamiento y sección 4.4 sobre las situaciones en las que se debe considerar un tratamiento alternativo.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con leucemia. Se puede usar apoyo hematológico, como transfusión de plaquetas y factores de crecimiento hematopoyéticos, durante el tratamiento si está clínicamente indicado.
Antes de empezar el tratamiento con ponatinib, se debe evaluar el estado cardiovascular del paciente, incluida una revisión de los antecedentes y una exploración física, y se tratarán activamente los factores de riesgo cardiovascular. Durante la administración de ponatinib se debe seguir vigilando el estado cardiovascular y se optimizará el tratamiento médico y complementario de las afecciones que contribuyan al riesgo cardiovascular.
Posología
La dosis inicial recomendada es de 45 mg de ponatinib una vez al día. Para la administración habitual de 45 mg una vez al día, se dispone de un comprimido recubierto con película de 45 mg. El tratamiento debe mantenerse mientras el paciente no muestre signos de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La respuesta de los pacientes se debe vigilar de acuerdo a las guías clínicas estándares.
También se debe considerar la retirada de ponatinib si no se ha obtenido una respuesta hematológica completa en un plazo de tres meses (90 días).
Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares esté relacionado con la dosis. No hay suficientes datos disponibles para hacer recomendaciones formales sobre la reducción de la dosis (cuando no se produce un acontecimiento adverso) en pacientes con LMC en fase crónica (FC) que han logrado una respuesta citogenética mayor. Si se estima una reducción de la dosis, hay que tomar en consideración los siguientes factores en la evaluación del beneficio-riesgo: riesgo cardiovascular, efectos secundarios del tratamiento con ponatinib, tiempo transcurrido hasta la respuesta citogenética y niveles de transcritos de BCR-ABL (ver secciones 4.4 y 5.1). Si se decide reducir la dosis, se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta.
Tratamiento de las toxicidades:
Se deben considerar modificaciones o interrupciones de la dosis para el tratamiento de las toxicidades hematológicas y no hematológicas. En el supuesto de que se produzcan reacciones adversas intensas, se debe interrumpir el tratamiento.
Los pacientes cuyas reacciones adversas se resuelvan o atenúen en gravedad podrán reiniciar el tratamiento con Iclusig y se podrá considerar un incremento escalonado de la dosis hasta volver a la dosis diaria utilizada antes de la reacción adversa, si está clínicamente indicado.
Para una dosis de 30 mg o 15 mg una vez al día, se dispone de comprimidos recubiertos con película de 15 mg.
Mielosupresión
Las modificaciones de la dosis por neutropenia (RAN* < 1,0 x 109/l) y trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/l) no relacionadas con leucemia se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Modificaciones de la dosis por mielosupresión
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RAN* < 1,0 x 109/l. o plaquetas < 50 x 109 /l |
Primer episodio: • Interrumpir Iclusig y reanudar la dosis inicial de 45 mg tras la recuperación a un RAN > 1,5 x 109/l y plaquetas > 75 x 109/l |
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Segundo episodio: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a un RAN > 1,5 x 109/l y plaquetas > 75 x 109/l | |
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Tercer episodio: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a un RAN > 1,5 x 109/l y plaquetas > 75 x 109/l | |
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*RAN = recuento absoluto de neutrófilos | |
Oclusión vascular
El tratamiento con Iclusig debe interrumpirse inmediatamente en los pacientes que puedan presentar un episodio oclusivo venoso o arterial. La decisión de reanudar el tratamiento con Iclusig debe basarse en una valoración del beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 4.8) tras la resolución del acontecimiento.
La hipertensión puede contribuir al riesgo de episodios trombóticos arteriales. El tratamiento con Iclusig se debe interrumpir temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente.
Pancreatitis
En la Tabla 2 se resumen las modificaciones recomendadas en caso de reacciones adversas pancreáticas.
Tabla 2 Modificaciones de la dosis por pancreatitis y elevación de la lipasa/amilasa
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Pancreatitis de grado 2 o elevación asintomática de la lipasa/amilasa |
Continuar con Iclusig en la misma dosis |
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Solo elevación de la lipasa/amilasa de grado 3 o 4 (> 2,0 x LSNC*) sin síntomas |
Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a < Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a < Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig |
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Pancreatitis de grado 3 |
Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig |
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Pancreatitis de grado 4 |
Suspender Iclusig |
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*LSNC = límite superior de la normalidad del centro | |
Pacientes de edad avanzada
De los 449 pacientes del estudio clínico de Iclusig, 155 (35%) tenían una edad > 65 años. En comparación con los pacientes < 65 años, los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de experimentar reacciones adversas.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática pueden recibir la dosis inicial recomendada. Se recomienda tener precaución al administrar Iclusig a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
La excreción renal no es una vía de eliminación importante de ponatinib. Iclusig no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Es necesario que los pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min puedan recibir Iclusig sin problemas ni ajuste de la dosis. Se recomienda precaución al administrar Iclusig a pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min o nefropatía terminal.
Población pediátrica
No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Iclusig en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Los comprimidos deben tragarse enteros. Los pacientes no deben aplastar ni disolver los comprimidos. Iclusig puede tomarse con o sin alimentos.
Se debe advertir a los pacientes que no traguen el recipiente con el desecante que contiene el frasco.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Reacciones adversas importantes
Mielosupresión
Iclusig puede causar trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (Criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Cáncer Institute de grado 3 o 4). La frecuencia de estos acontecimientos es mayor en pacientes con LMC en fase acelerada (LMC FA) o LMC en fase blástica (LMC FB)/LLA Ph+ que en pacientes con LMC en fase crónica (LMC FC). Debe obtenerse un hemograma completo cada dos semanas durante los tres primeros meses y luego una vez al mes o cuando esté clínicamente indicado. La mielosupresión fue en general reversible y se trató habitualmente interrumpiendo de forma temporal Iclusig o reduciendo la dosis (ver sección 4.2).
Oclusión vascular
Se han descrito trombosis y oclusiones arteriales y venosas, incluidos infarto de miocardio mortal, ictus, estenosis de las grandes arterias cerebrales, vasculopatía periférica grave y la necesidad de procedimientos de revascularización urgente, en pacientes tratados con Iclusig. Estos episodios se produjeron en pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, entre ellos pacientes de 50 años o más jóvenes. Los acontecimientos adversos de oclusión vascular fueron más frecuentes con la edad y en los pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia.
Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares esté relacionado con la dosis (ver secciones 4.2 y 5.1).
En el estudio en fase 2, se han producido reacciones adversas oclusivas arteriales y venosas en el 23% de los pacientes (frecuencias en % manifestado con el tratamiento). Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de acontecimiento. Las reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 9,6%, 7,3% y 6,9% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Se produjeron reacciones oclusivas venosas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 5,0% de los pacientes.
En el estudio en fase 2, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales y venosas graves en el 18% de los pacientes (frecuencias en % manifestado con el tratamiento). Se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 6,7%, 5,6% y 5,1% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Se produjeron reacciones oclusivas venosas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 4,5% de los pacientes (ver sección 4.8).
No se debe utilizar Iclusig en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, revascularización previa o ictus, salvo que el posible beneficio del tratamiento sea mayor que el riesgo potencial (ver secciones 4.2 y 4.8). En estos pacientes se debe considerar también opciones de tratamiento alternativas antes de comenzar el tratamiento con ponatinib.
Antes de empezar el tratamiento con ponatinib, se debe evaluar el estado cardiovascular del paciente, incluidos los antecedentes y la exploración física, y se tratarán activamente los factores de riesgo cardiovascular. Durante la administración de ponatinib se debe seguir vigilando el estado cardiovascular y se optimizará el tratamiento médico y complementario de las patologías que contribuyen al riesgo cardiovascular.
Se vigilará la aparición de signos de tromboembolismo y oclusión vascular y, en caso de detectarse oclusión vascular, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con Iclusig. La decisión de reanudar
el tratamiento con Iclusig debe basarse en una valoración del beneficio-riesgo (ver secciones 4.2 y 4.8).
La hipertensión puede contribuir al riesgo de episodios trombóticos arteriales. Durante el tratamiento con Iclusig, se debe vigilar y controlar en cada visita clínica la presión arterial y se tratará la hipertensión hasta que se recupere la normalidad. El tratamiento con Iclusig se debe interrumpir temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente (ver sección 4.2).
Pacientes tratados con Iclusig presentaron hipertensión debida al el tratamiento. Puede que los pacientes necesiten una intervención médica urgente de la hipertensión asociada a la confusión, la cefalea, el dolor torácico o la dificultad para respirar.
Insuficiencia cardíaca congestiva
Pacientes tratados con Iclusig presentaron insuficiencia cardiaca mortal y grave o disfunción ventricular izquierda, incluidos acontecimientos relacionados con episodios oclusivos vasculares previos. Se debe controlar la aparición de signos o síntomas en los pacientes que manifiesten insuficiencia cardiaca y tratarlos según esté clínicamente indicado, incluida la interrupción del tratamiento con Iclusig. Se debe considerar la suspensión de ponatinib en aquellos pacientes que presenten una insuficiencia cardiaca grave (ver secciones 4.2 y 4.8).
Pancreatitis y lipasa sérica
Iclusig puede producir pancreatitis. La frecuencia de la pancreatitis es mayor en los dos primeros meses de uso. Hay que determinar la lipasa sérica cada 2 semanas durante los dos primeros meses y luego de manera periódica. Es posible que haya que interrumpir o reducir la dosis. Si las elevaciones de la lipasa se acompañan de síntomas abdominales, habría que interrumpir Iclusig y averiguar la presencia de signos de pancreatitis en los pacientes (ver sección 4.2). Se recomienda precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis o alcoholismo. Los pacientes con hipertrigliceridemia intensa o muy intensa deben recibir tratamiento adecuado para reducir el riesgo de pancreatitis.
Alteraciones de la función hepática
Iclusig puede aumentar la ALT, la AST, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y se monitorizará de manera periódica según esté clínicamente indicado.
Hemorragias
Pacientes tratados con Iclusig sufrieron acontecimientos hemorrágicos y hemorragias graves, incluidas muertes. La incidencia de los acontecimientos hemorrágicos graves fue mayor en los pacientes con LMC FA, LMC FB y LLA Ph+. Las hemorragias cerebrales y gastrointestinales fueron los acontecimientos hemorrágicos graves notificados con mayor frecuencia. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos, aunque no todos, se produjeron en pacientes con trombocitopenia de grado 3-4. Se debe interrumpir la administración de Iclusig cuando se producen hemorragias graves o intensas y evaluar la situación.
Interacciones con fármacos
Se requiere precaución al usar simultáneamente Iclusig con inhibidores moderados o potentes de la CYP3A y con inductores moderados o potentes de la CYP3A (ver sección 4.5).
Se debe tener precaución al usar simultáneamente ponatinib y anticoagulantes en pacientes que puedan presentar el riesgo de sufrir acontecimientos hemorrágicos (ver «Mielosupresión» y «Hemorragias»). No se han realizado estudios formales de la combinación de ponatinib con anticoagulantes.
Prolongación del intervalo QT
La capacidad de Iclusig de prolongar el intervalo QT se evaluó en 39 pacientes con leucemia; no se observó una prolongación clínicamente significativa de dicho intervalo (ver sección 5.1). Sin embargo, no se ha realizado un estudio minucioso del intervalo QT, por lo que no se puede descartar un efecto clínicamente importante en el QT.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática podrán recibir la dosis inicial recomendada. Se recomienda tener precaución al administrar Iclusig a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
Se recomienda precaución al administrar Iclusig a pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min o nefropatía terminal (ver sección 4.2).
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Sustancias que pueden aumentar las concentraciones séricas de ponatinib
Inhibidores de la CYP3A
Ponatinib se metaboliza por la acción de la CYP3A4.
La administración concomitante de una sola dosis oral de 15 mg de Iclusig y ketoconazol (400 mg al día), un potente inhibidor de la CYP3A, aumentó de forma moderada la exposición sistémica a ponatinib; los valores de AUC0-OT y Cmax de ponatinib fueron un 78% y 47% mayores, respectivamente, que los observados cuando ponatinib se administró en monoterapia.
Se requiere precaución, así como considerar la reducción de la dosis inicial de Iclusig a 30 mg, cuando se use simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A, como claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol y zumo de pomelo.
Sustancias que pueden disminuir las concentraciones séricas de ponatinib
Inductores de la enzima CYP3A
La administración simultánea de una dosis única de 45 mg de Iclusig en presencia de rifampicina (600 mg diarios), un inductor potente de la CYP3A, a 19 voluntarios sanos, ocasionó una reducción del AUC0-ot y de la Cmax de ponatinib del 62 % y el 42 %, respectivamente, en comparación con la administración de ponatinib solo.
Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes de la CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e hipérico, con ponatinib. En su lugar, se deben buscar alternativas al inductor de la CYP3A4, salvo que el beneficio sea mayor que el posible riesgo de la exposición insuficiente a ponatinib.
Sustancias cuyas concentraciones séricas pueden resultar alteradas por ponatinib
Sustratos de transportadores
In vitro, ponatinib es un inhibidor de la P-gp y BCRP. Por tanto, ponatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la P-gp (p. ej., digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) o BCRP (p. ej., metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) administrados conjuntamente y puede potenciar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica al administrar ponatinib con estos medicamentos.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil tratadas con Iclusig no deben quedarse embarazadas y los hombres tratados con Iclusig no deben engendrar hijos durante el tratamiento. Se debe usar un método de anticoncepción eficaz durante el tratamiento. Se desconoce si ponatinib afecta a la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos. Se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o adicional.
Embarazo
No hay datos suficientes sobre el uso de Iclusig en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para el ser humano. Iclusig solo se debe utilizar durante el embarazo si es claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si Iclusig se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos y toxicológicos disponibles no pueden excluir una posible excreción en la leche materna. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Iclusig.
Fertilidad
Se desconoce el efecto de Iclusig en la fertilidad de los hombres y las mujeres.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Iclusig sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han relacionado con Iclusig reacciones adversas como letargo, mareo y visión borrosa. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de un solo grupo de 449 pacientes con LMC y LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo con ITC, incluidos pacientes con la mutación T315I de BCR-ABL. Todos los pacientes recibieron 45 mg de Iclusig una vez al día. Se permitieron ajustes de la dosis a 30 mg una vez al día o 15 mg una vez al día para resolver la toxicidad del tratamiento. En el momento de la notificación, todos los pacientes que estaban participando habían sido seguidos durante un mínimo de 27 meses. La mediana de la duración del tratamiento con Iclusig era de 866 días en los pacientes con LMC FC, 590 días en los pacientes con LMC FA y 86 días en los pacientes con LMC FB/LLA Ph+. La mediana de la intensidad de la dosis fue de 36 mg, o el 80% de la dosis de 45 mg prevista.
Las reacciones adversas graves más frecuentes > 1% (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) consistieron en neumonía (6,5%), pancreatitis (5,6%), fiebre (4,2%), dolor abdominal (4,0%), infarto de miocardio (3,6%), fibrilación auricular (3,3%), anemia (3,3%), disminución del recuento de plaquetas (3,1%), neutropenia febril (2,9%), insuficiencia cardiaca (2,0%), aumento de la lipasa (1,8%), disnea (1,6%), diarrea (1,6%), disminución del recuento de neutrófilos (1,3%), pancitopenia (1,3%) y efusión pericárdica (1,3%).
Se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 6,7%, 5,6% y 5,1% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Las reacciones oclusivas venosas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 4,5% de los pacientes.
En conjunto, las reacciones adversas más frecuentes (> 20%) consistieron en disminución del recuento de plaquetas, exantema, sequedad de la piel y dolor abdominal.
Las reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 9,6%, 7,3% y 6,9% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Se produjeron reacciones oclusivas venosas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 5,0% de los pacientes. En conjunto, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales y venosas en el 23% de los pacientes tratados con Iclusig del estudio en fase 2, siendo graves esas reacciones en el 18% de los pacientes. Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de acontecimiento.
Las tasas de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que motivaron el abandono fueron del 14% en la LMC FC, 7% en la LMC FA y 4% en la LMC FB/LLA Ph+.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en todos los pacientes con LMC y LLA Ph+ se presentan en la Tabla 3. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 3 Reacciones adversas observadas en los pacientes con LMC y LLA Ph+ (frecuencia
|
expresada en incit |
encia de reacciones notificadas durante el tratamiento) | |
|
Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
infección de las vías respiratorias altas |
|
Frecuentes |
neumonía, sepsis, foliculitis | |
|
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
anemia, disminución del recuento de plaquetas, disminución del recuento de neutrófilos |
|
Frecuentes |
pancitopenia, neutropenia febril, disminución del recuento de leucocitos | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
disminución del apetito |
|
Frecuentes |
deshidratación, retención de líquidos, hipocalcemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, disminución del peso | |
|
Poco frecuentes |
síndrome de lisis tumoral | |
|
Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes |
insomnio |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
cefalea, mareo |
|
Frecuentes |
accidente cerebrovascular, infarto cerebral, neuropatía periférica, letargo, migraña, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, accidente isquémico transitorio | |
|
Poco frecuentes |
estenosis de las arterias cerebrales | |
|
Trastornos oculares |
Frecuentes |
visión borrosa, sequedad ocular, edema periorbital, edema palpebral |
|
Poco frecuentes |
trombosis de las venas retinianas, oclusión de las venas retinianas, oclusión de las arterias retinianas, deterioro visual | |
|
Trastornos cardíacos |
Frecuentes |
insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, angina de pecho, derrame pericárdico, fibrilación auricular, disminución de la fracción de inyección |
|
Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Poco frecuentes |
isquemia miocárdica, síndrome coronario agudo, molestias cardíacas, miocardiopatía isquémica, arterioespasmo coronario, disfunción ventricular izquierda, aleteo auricular | |
|
Trastornos vasculares |
Muy frecuentes |
hipertensión |
|
Frecuentes |
arteriopatía oclusiva periférica, isquemia periférica, estenosis arterial periférica, claudicación intermitente, trombosis venosa profunda, rubefacción, sofocos | |
|
Poco frecuentes |
mala circulación periférica, infarto esplénico, embolia venosa, trombosis venosa | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
disnea, tos |
|
Frecuentes |
embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonía, hipertensión pulmonar | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
dolor abdominal, diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, aumento de la lipasa |
|
Frecuentes |
pancreatitis, aumento de la amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, dispepsia, distensión abdominal, molestias abdominales, sequedad de boca | |
|
Poco frecuentes |
hemorragia gástrica | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa |
|
Frecuentes |
aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa | |
|
Poco frecuentes |
hepatotoxicidad, ictericia | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
exantema, sequedad de la piel |
|
Frecuentes |
exantema pruriginoso, exantema exfoliativo, eritema, alopecia, prurito, exfoliación de la piel, sudores nocturnos, hiperhidrosis, petequias, equimosis, dolor cutáneo, dermatitis exfoliativa | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
dolor óseo, artralgias, mialgias, dolor en una extremidad, dolor de espalda, espasmos musculares |
|
Frecuentes |
dolor osteomuscular, dolor de cuello, dolor torácico osteomuscular | |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Frecuentes |
disfunción eréctil |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
cansancio, astenia, edema periférico, fiebre, dolor |
|
Frecuentes |
escalofríos, enfermedad pseudogripal, dolor torácico no cardiaco, nódulo palpable, edema facial |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Oclusión vascular (ver secciones 4.2 y 4.4)
Se ha producido oclusión vascular grave en pacientes tratados con Iclusig, incluidos episodios cardiovasculares, episodios cerebrovasculares y vasculares periféricos y episodios trombóticos venosos. Estos episodios se produjeron en pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, entre ellos pacientes de 50 años o más jóvenes. Los acontecimientos adversos de oclusión vascular fueron más frecuentes con la edad y en los pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia.
Mielosupresión
La mielosupresión fue un acontecimiento notificado con frecuencia en todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de trombocitopenia, neutropenia y anemia de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+ que en los pacientes con LMC FC (ver la Tabla 4). Se notificó mielodepresión en pacientes con valores analíticos basales normales y en pacientes con alteraciones analíticas preexistentes.
La suspensión del tratamiento por mielosupresión fue infrecuente (trombocitopenia 4,5%, neutropenia y anemia < 1% cada una).
Tabla 4 Incidencia de alteraciones analíticas clínicamente importantes de grado 3/4* en
|
Prueba analítica |
Todos los pacientes (N=449) (%) |
LMC FC (N=270) (%) |
LMC FA (N=85) (%) |
LMC FB/LLA Ph+ (N=94) (%) |
|
Hematología | ||||
|
Trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas) |
40 |
35 |
49 |
46 |
|
Neutropenia (disminución del RAN) |
34 |
23 |
52 |
52 |
|
Leucopenia (disminución del recuento de leucocitos) |
25 |
12 |
37 |
53 |
|
Anemia (disminución de la Hgb) |
20 |
8 |
31 |
46 |
|
Linfopenia |
17 |
10 |
25 |
28 |
|
Bioquímica | ||||
|
Elevación de la lipasa |
13 |
12 |
13 |
14 |
|
Disminución del fósforo |
9 |
9 |
12 |
9 |
|
Aumento de la glucosa |
7 |
7 |
12 |
1 |
|
Elevación de la ALT |
6 |
4 |
8 |
7 |
|
Disminución del sodio |
5 |
5 |
6 |
2 |
|
Elevación de la AST |
4 |
3 |
6 |
3 |
|
Aumento del potasio |
2 |
2 |
1 |
3 |
|
Elevación de la fosfatasa alcalina |
2 |
1 |
4 |
2 |
|
Bilirrubina |
1 |
<1 |
2 |
1 |
|
Disminución del potasio |
2 |
<1 |
5 |
2 |
|
Aumento de la amilasa |
3 |
3 |
2 |
3 |
|
Disminución del calcio |
1 |
<1 |
2 |
1 |
|
ALT = alanina aminotransferasa, RAN = recuento absoluto de neutrófilos, AST = aspartato aminotransferasa, Hgb = hemoglobina. *Se notificaron utilizando los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.0. | ||||
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
4.9 Sobredosis
Se han notificado en ensayos clínicos casos aislados de sobredosis involuntaria con Iclusig. Dosis únicas de 165 mg y una dosis estimada de 540 mg en dos pacientes no produjeron reacciones adversas clínicamente importantes. Dosis múltiples de 90 mg/día durante 12 días en un paciente causaron neumonía, respuesta inflamatoria sistémica, fibrilación auricular y derrame pericárdico moderado y asintomático. El tratamiento se interrumpió, los acontecimientos se resolvieron e Iclusig se reinició en una dosis de 45 mg una vez al día. En caso de sobredosis de Iclusig, se debe observar al paciente y administrar el tratamiento de soporte adecuado.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa, código ATC: L01XE24
Ponatinib es un potente paninhibidor de BCR-ABL con elementos estructurales, como un triple enlace de carbono-carbono, que proporcionan una unión de gran afinidad a la BCR-ABL natural y a las formas mutantes de la quinasa ABL. Ponatinib inhibe la actividad de tirosina quinasa de ABL y ABL mutante T315I con valores de CI50 de 0,4 y 2,0 nM, respectivamente. En análisis celulares, ponatinib fue capaz de superar la resistencia a imatinib, dasatinib y nilotinib mediada por mutaciones del dominio de quinasa de BCR-ABL. En estudios de mutagenia preclínicos se determinó que 40 nM era la concentración de ponatinib suficiente para inhibir en > 50% la viabilidad de las células que expresaban todos los mutantes de BCR-ABL examinados (incluido T315I) y suprimir la aparición de clones mutantes. En un análisis de mutagenia acelerado celular no se detectaron mutaciones en BCR-ABL que pudiesen conferir resistencia a 40 nM de ponatinib. Ponatinib redujo el tumor y prolongó la supervivencia en ratones con tumores que expresaban BCR-ABL natural o mutante T315I. En dosis de 30 mg o superiores, las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estacionario de ponatinib excedieron habitualmente de 21 ng/ml (40 nM). En dosis de 15 mg o superiores, 32 de 34 pacientes (94%) experimentaron una reducción > 50% de la fosforilación de CRKL, un biomarcador de la inhibición de BCR-ABL, en células mononucleares de sangre periférica. Ponatinib inhibe la actividad de otras quinasas clínicamente importantes con valores de CI50 inferiores a 20 nM y ha tenido actividad celular contra RET, FLT3 y KIT y miembros de las familias de quinasas FGFR, PDGFR y VEGFR.
Eficacia y seguridad clínicas
Se han evaluado la seguridad y la eficacia de Iclusig en pacientes con LMC y LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (ITC) en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de un solo grupo. Todos los pacientes recibieron 45 mg de Iclusig una vez al día, con la posibilidad de reducciones e interrupciones de la dosis, seguidas de reanudación e incremento de la dosis. Se asignó a los pacientes a una de seis cohortes en función de la fase de la enfermedad (LMC FC, LMC FA o LMC FB/LLA Ph+), la resistencia o intolerancia (R/I) a dasatinib o nilotinib y la presencia de la mutación T315I. El estudio está actualmente en curso.
La resistencia en la LMC FC se definió como la incapacidad de conseguir una respuesta hematológica completa (en 3 meses), una respuesta citogenética leve (en 6 meses) o una respuesta citogenética importante (en 12 meses) con dasatinib o nilotinib. También se consideró resistentes a los pacientes con LMC FC que presentaron desaparición de la respuesta o una mutación en el dominio de quinasa en ausencia de una respuesta citogenética completa o progresión a la LMC FA o LMC FB en cualquier momento con dasatinib o nilotinib. La resistencia en la LMC FA y la LMC FB/LLA Ph+ se definió como la incapacidad de conseguir una respuesta hematológica importante (LMC FA en 3 meses;
LMC FB/LLA Ph+ en 1 mes), desaparición de la respuesta hematológica importante (en cualquier momento) o aparición de una mutación en el dominio de quinasa en ausencia de una respuesta hematológica importante con dasatinib o nilotinib.
La intolerancia se definió como la suspensión de dasatinib o nilotinib por toxicidades a pesar de un tratamiento óptimo en ausencia de una respuesta citogenética completa en los pacientes con LMC FC o una respuesta hematológica importante en los pacientes con LMC FA, LMC FB o LLA Ph+.
El criterio de valoración principal de la eficacia en la LMC FC fue la respuesta citogenética importante (RCI), que combinaba las respuestas citogenéticas completas y parciales (RCC y RCP). Los criterios de valoración secundarios de la eficacia en la LMC FC fueron la respuesta hematológica completa (RHC) y la respuesta molecular importante (RMI).
El criterio de valoración principal de la eficacia en la LMC FA y la LMC FB/LLA Ph+ fue la respuesta hematológica importante (RHI), definida como una respuesta hematológica completa (RHC) o la ausencia de signos de leucemia (ASL). Los criterios de valoración secundarios de la eficacia en la LMC FA y la LMC FB/LLA Ph+ fueron la RCI y la RMI.
En todos los pacientes, otros criterios de valoración secundarios de la eficacia fueron los siguientes: RCI confirmada, tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, supervivencia sin progresión y supervivencia global.
Se incluyó en el ensayo a 449 pacientes, de los cuales 444 fueron aptos para análisis: 267 con LMC FC (cohorte R/I: n = 203, cohorte con T315I: n = 64), 83 con LMC FA (cohorte R/I: n = 65, cohorte con T315I: n = 18), 62 con LMC FB (cohorte R/I: n = 38, cohorte con T315I: n = 24) y 32 con LLA Ph+ (cohorte R/I: n = 10, cohorte con T315I: n = 22). Se consiguió previamente una RCI o una respuesta mejor (RCI, RMI o RMC) a dasatinib o nilotinib solo en el 26% de los pacientes con LMC FC y una RHI o una respuesta mejor (RHI, RCI, RMI o RMC) solo en el 21% y el 24% de los pacientes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+, respectivamente. Las características demográficas basales se describen en la Tabla 5.
Tabla 5 Datos demográficos y características de la enfermedad
|
Características de los pacientes en el momento de la inclusión |
Población total de seguridad N=449 |
|
Edad | |
|
Mediana, años (intervalo) |
59 (18 - 94) |
|
Sexo, n (%) | |
|
Varones |
238 (53%) |
|
Raza, n (%) | |
|
Asiática |
59 (13%) |
|
Negra/afroamericana |
25 (6%) |
|
Blanca |
352 (78%) |
|
Otra |
13 (3%) |
|
Estado funcional del ECOG, n (%) | |
|
ECOG = 0 o 1 |
414 (92%) |
|
Antecedentes de la enfermedad | |
|
Mediana del tiempo desde el diagnóstico hasta la primera dosis, años (intervalo) |
6,09 (0,33 - 28,47) |
|
Resistente al tratamiento previo con ITCa*, n (%) |
374 (88%) |
|
Tratamiento previo con ITC- número de pautas, n (%) | |
|
1 |
32 (7%) |
|
2 |
155 (35%) |
|
>3 |
262 (58%) |
|
Mutación de BCR-ABL detectada en el momento de la inclusión, n (%)b | |
|
Ninguna |
198 (44%) |
|
1 |
192 (43%) |
|
> 2 |
54 (12%) |
a* de 427 pacientes que notificaron tratamiento previo con dasatinib o nilotinib b de los pacientes con una o más mutaciones en el dominio de quinasa BCR-ABL detectadas en el momento de la inclusión; se detectaron 37 mutaciones únicas.
El 55% de los pacientes presentaba una o más mutaciones en el dominio de quinasa de BCR-ABL en el momento de la inclusión; las más frecuentes eran las siguientes: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) y E359V (4%). En el 67% de los pacientes con LMC FC de la cohorte R/I no se detectaron mutaciones al principio del estudio.
Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 6, la Tabla 7 y la Tabla 8.
Tabla 6 Eficacia de Iclusig ^ en pacientes con LMC en fase crónica resistentes o intolerantes
|
Total |
Resistentes o intolerantes | ||
|
(n = 267) |
Cohorte R/I |
Cohorte con T315I | |
|
(N = 203) |
(N = 64) | ||
|
Respuesta citogenética | |||
|
Importante(RCI) a % |
56% |
51% |
70% |
|
(IC del 95%) |
(50-62) |
(44-58) |
(58-81) |
|
Completa (RCC) % |
46% |
40% |
66% |
|
(IC del 95%) |
(40-53) |
(34-48) |
(53-77) |
|
Respuesta molecular importanteb, % (IC del 95%) |
38% (32-44) |
32% (26-39) |
58% (45-70) |
a El criterio de valoración principal en las cohortes con LMC FC fue la RCI, que combina las respuestas citogenéticas completas (ausencia de células Ph+ detectables) y parciales (1% a 35% de células Ph+).
b Medida en sangre periférica. Definida como un cociente < 0,1% de transcritos de BCR-ABL/ABL
en la Escala internacional (IS) (es decir, < 0,1% de BCR-ABL; los pacientes deben tener el transcrito b2a2/b3a2 (p210)), en sangre periférica medido mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR).
Fecha de corte de la base de datos: 6 de enero de 2014.
Los pacientes con LMC FC que recibieron previamente menos ITC obtuvieron mayores respuestas citogenéticas, hematológicas y moleculares. De los pacientes con LMC FC tratados anteriormente con uno, dos, tres o cuatro ITC, el 75% (12/16), el 67% (66/98), el 45% (64/141) y el 58% (7/12) lograron una RCI con Iclusig, respectivamente.
De los pacientes con LMC FC mutación detectada en el momento de la inclusión, el 49% (66/136) consiguió una RCI.
Por cada mutación de BCR-ABL detectada en más de un paciente con LMC FC en el momento de la inclusión, se logró una RCI después del tratamiento con Iclusig.
En los pacientes con LMC FC que lograron una RCI, la mediana del tiempo hasta la RCI fue de 84 días (intervalo: 49 a 334 días) y en los pacientes que lograron una RMI, la mediana del tiempo hasta la RMI fue de 168 días (intervalo: 55 a 965 días). En el momento de la notificación actualizada con un seguimiento de todos los pacientes durante un mínimo de 27 meses, no se habían alcanzado todavía las medianas de las duraciones de la RCI y la RMI. Basándose en las estimaciones de Kaplan-Meier, se previó que el 87% (IC del 95%: [78%-92%]) de los pacientes con LMC FC (mediana de la duración del tratamiento: 866 días) que consiguieron una RCI y el 66% (IC del 95%: [55%- 75%]) de los pacientes con LMC FC que lograron una RMI mantendrían esta respuesta a los 24 meses.
|
LMC en fase acelerada |
LMC en fase blástica | |||||
|
Total (N=83) |
Resistentes o intolerantes |
Total (N=62) |
Resistentes o intolerantes | |||
|
Cohorte R/I (N=65) |
Cohorte con T315I (N=18) |
Cohorte R/I (N=38) |
Cohorte con T315I (N=24) | |||
|
Tasa de respuestas hematológicas | ||||||
|
Importante3 (RHI) % (IC del 95%) |
57% (45-68) |
57% (44-69) |
56% (31-79) |
31% (20-44) |
32% (18-49) |
29% (13-51) |
|
Completab (RHC) % (IC del 95%) |
49% (38-61) |
48% (35-61) |
33% (13-59) |
21% (12-33) |
24% (11-40) |
17% (5-37) |
|
Respuesta citogénica importantec % (IC del 95%) |
39% (28-50) |
34% (23-47) |
56% (31-79) |
23% (13-35) |
18% (8-34) |
29% (13-51) |
|
a El criterio de valoración principal en las cohortes con LMC FA y combina las respuestas hematológicas completas y la ausencia de si b RHI: leucocitos < LSN del centro, RAN > 1000/mm3, plaquetas > blastocitos o promielocitos en sangre periférica, < 5% de blastocito mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, < 5% de basófi de afectación extramedular (sin hepatomegalia ni esplenomegalia). c La RCI combina las respuestas citogenéticas completas (ausencia parciales (1% a 35% de células Ph+). Fecha de corte de la base de datos: 6 de enero de 2014. |
LMC FB/LLA Ph+ fue la RHI, que gnos de leucemia. 100.000 mm3, ausencia de en médula ósea, < 5% de los en sangre periférica y ausencia de células Ph+ detectables) y | |||||
Tabla 8 Eficacia de Iclusig en pacientes con LLA Ph+ resistentes o intolerantes
|
Total |
Resistentes o intolerantes | ||
|
(N=32) |
Cohorte R/I |
Cohorte con | |
|
(N=10) |
T315I (N=22) | ||
|
Tasa de respuestas hematológicas | |||
|
Importantea (RHI) % |
41% |
50% |
36% |
|
(IC del 95%) |
(24-59) |
(19-81) |
(17-59) |
|
Completab (RHC) % |
34% |
40% |
32% |
|
(IC del 95%) |
(19-53) |
(12-73) |
(14-55) |
|
Respuesta citogénica importantec % |
47% |
60% |
41% |
|
(IC del 95%) |
(29-65) |
(26-88) |
(21-64) |
a El criterio de valoración principal en las cohortes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+ fue la RHI, que combina las respuestas hematológicas completas y la ausencia de signos de leucemia. b RHI: leucocitos < LSN del centro, RAN > 1000/mm3, plaquetas > 100.000 mm3, ausencia de blastocitos o promielocitos en sangre periférica, < 5% de blastocitos en médula ósea, < 5% de mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, < 5% de basófilos en sangre periférica y ausencia de afectación extramedular (sin hepatomegalia ni esplenomegalia).
c La RCI combina las respuestas citogenéticas completas (ausencia de células Ph+ detectables) y parciales (1% a 35% de células Ph+).
Fecha de corte de la base de datos: 6 de enero de 2014.
En los pacientes con LMC FA, con LMC FB y con LLA Ph+ que consiguieron una RHI, la mediana del tiempo hasta la RHI fue de 21 días (intervalo: 12 a 176 días), de 29 días (intervalo: 12 a 113 días) y de 20 días (intervalo: 11 a 168 días), respectivamente. En el momento de la notificación actualizada con un seguimiento de todos los pacientes durante un mínimo de 27 meses, la mediana de la duración de la RHI en los pacientes con LMC FA (mediana de la duración del tratamiento: 590 días), con LMC FB (mediana de la duración del tratamiento: 89 días) y con LLA Ph+ (mediana de la duración del tratamiento: 81 días) fue de 13,1 meses (intervalo: 1,2 a 35,8+ meses), de 6,1 meses (intervalo: 1,8 a 31,8+ meses) y de 3,3 meses (intervalo: 1,8 a 13,0+ meses), respectivamente.
En todos los pacientes del estudio en fase 2, la relación entre intensidad y seguridad de la dosis indicó que se producen incrementos significativos de los acontecimientos adversos de grado >3 (insuficiencia cardiaca, trombosis arterial, hipertensión, trombocitopenia, pancreatitis, neutropenia, exantema, elevación de la ALT, elevación de la AST, aumento de la lipasa, mielosupresión) en el intervalo posológico de 15-45 mg una vez al día.
El análisis de la relación entre intensidad y seguridad de la dosis en el estudio en fase 2 determinó que, después de ajustar las covariables, la intensidad total de la dosis está muy asociada a un mayor riesgo de oclusión vascular, con una probabilidad relativa de aproximadamente 1,6 por cada aumento de 15 mg. Además, los resultados de los análisis de la regresión logística de los datos de los pacientes del estudio en fase 1 sugieren una relación entre la exposición sistémica (AUC) y la aparición de acontecimientos trombóticos arteriales. Por consiguiente, cabe esperar que una reducción de la dosis disminuya el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares; sin embargo, el análisis sugirió que puede existir un efecto «residual» de las dosis más elevadas tan importante que puede que transcurran varios meses antes de que una reducción de la dosis se manifieste en una disminución del riesgo. Otras covariables que muestran una asociación estadísticamente significativa con la aparición de acontecimientos oclusivos vasculares en este análisis son los antecedentes de isquemia y la edad.
Reducción de la dosis en pacientes con LMC FC
En el estudio en fase 2 se recomendaron reducciones de la dosis después de los acontecimientos adversos; además, en octubre de 2013, se añadieron nuevas recomendaciones para la reducción futura de la dosis en todos los pacientes con LMC FC con ausencia de acontecimientos adversos en este estudio con el objetivo de reducir el riesgo de sufrir acontecimientos oclusivos vasculares.
Seguridad
En el estudio en fase 2, 87 pacientes con LMC FC lograron MCyR con una dosis de 45 mg y 45 pacientes con LMC FC lograron MCyR después de una reducción de la dosis a 30 mg, en la mayoría de los casos por acontecimientos adversos.
Cuarenta y cuatro de estos 132 pacientes presentaron acontecimientos oclusivos vasculares. La mayoría de los acontecimientos se produjeron con la dosis con la que el paciente logró la MCyR; se produjeron menos acontecimientos tras la reducción de la dosis.
Tabla 9 Primeros acontecimientos adversos oclusivos vasculares en pacientes con LMC FC _que lograron la MCyR con 45 o 30 mg (datos obtenidos el 7 de abril de 2014)_
|
Dosis más reciente al inicio del primer acontecimiento oclusivo vascular | |||
|
45 mg |
30 mg |
15 mg | |
|
MCyR lograda con 45 mg (N=87) |
19 |
6 |
0 |
|
MCyR lograda con 30 mg (N=45) |
1 |
13 |
5 |
Eficacia
Están disponibles los datos preliminares del estudio en fase 2 sobre el mantenimiento de la respuesta (MCyR y MMR) en todos los pacientes con LMC FC a los que se aplicó una reducción de la dosis por cualquier motivo. La Tabla 10 muestra los datos de los pacientes que lograron la MCyR y la MMR con 45 mg; también están disponibles unos datos similares de los pacientes que lograron la MCyR y la MMR con 30 mg.
La mayoría de los pacientes que experimentaron una reducción de la dosis mantuvieron la respuesta (MCyR y MMR) a lo largo del seguimiento actualmente disponible. La mayoría de los pacientes que acabaron reduciendo la dosis a 15 mg tuvieron anteriormente una dosis reducida a 30 mg durante algún tiempo. Tras realizar una evaluación individual de beneficio-riesgo, a cierto número de pacientes no se le aplicó ninguna reducción de la dosis.
Se necesitan nuevos datos sobre el mantenimiento de la respuesta para hacer una recomendación formal de modificaciones de la dosis en ausencia de un acontecimiento adverso como estrategia de minimización de riesgos (ver secciones 4.2 y 4.4).
Tabla 10 Mantenimiento de la respuesta en pacientes con LMC FC que lograron la MCyR o
|
la MMR con una dosis de 45 mg (datos obtenidos el 7 de a |
rril de 2014) | |||
|
MCyR obtenida con 45 mg (N=87) |
MMR obtenida con 45 mg (N=63) | |||
|
Número de pacientes |
MCyR mantenida |
Número de pacientes |
MMR mantenida | |
|
Sin reducción de la dosis |
23 |
18 (78%) |
18 |
11 (61%) |
|
Reducción de la dosis solo a 30 mg |
25 |
24 (96%) |
13 |
11 (85%) |
|
reducción durante > 90 días a 30 mg |
21 |
20 (95%) |
11 |
10 (91%) |
|
reducción durante > 180 días a 30 mg |
11 |
10 (89%) |
5 |
4 (80%) |
|
reducción durante > 360 días a 30 mg |
5 |
4 (80%) |
2 |
1 (50%) |
|
Cualquier reducción de dosis a 15 mg |
39 |
39 (100%) |
32 |
30 (94%) |
|
reducción durante > 90 días a 15 mg |
32 |
32 (100%) |
27 |
26 (96%) |
|
reducción durante > 180 días a 15 mg |
10 |
10 (100%) |
6 |
6 (100%) |
|
reducción durante > 360 días a 15 mg |
6 |
6 (100%) |
3 |
3 (100%) |
La actividad antileucémica de Iclusig se evaluó también en un estudio en fase 1 de incremento escalonado de la dosis con 65 pacientes con LMC y LLA Ph+; este estudio está en curso. De 43 pacientes con LMC FC, 31 consiguieron una RCI tras una mediana de seguimiento de 25,3 meses (intervalo: 1,7 a 38,4 meses). En el momento de la notificación, 25 pacientes con LMC FC presentaban una RCI (no se había alcanzado la mediana de la duración de la RCI).
Electrofisiología cardíaca
Se investigó una posible prolongación del QT con Iclusig en 39 pacientes con leucemia que recibieron 30 mg, 45 mg o 60 mg de este medicamento una vez al día. Se obtuvieron ECG seriados por triplicado en el momento basal y en estado estacionario para determinar el efecto de ponatinib en los intervalos QT. No se detectaron variaciones clínicamente importantes del intervalo QTc medio (es decir,
> 20 ms) con respecto al momento basal en el estudio. Además, los modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos no indicaron una relación exposición-efecto, con una variación media estimada del QTcF de -6,4 ms (intervalo de confianza superior -0,9 ms) en la Cmax en el grupo de 60 mg.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Iclusig en niños < 1 año en la LMC y la LLA Ph+. Asimismo, la Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Iclusig en pacientes de 1 a menos de 18 años en la LMC y la LLA Ph+ (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Se observan concentraciones máximas de ponatinib aproximadamente 4 horas después de la administración oral. Dentro del intervalo de dosis clínicamente relevantes evaluadas en pacientes (15 mg a 60 mg), ponatinib produjo incrementos proporcionales a la dosis de la Cmax y el AUC. Las medias geométricas (CV%) de la Cmax y el AUC(0-T) de las exposiciones conseguidas con ponatinib 45 mg/día en estado estacionario fueron de 77 ng/ml (50%) y 1296 ng^hr/ml (48%), respectivamente. Después de una comida rica en grasa o pobre en grasa, las exposiciones plasmáticas a ponatinib (Cmax y AUC) no difirieron de las observadas en ayunas. Iclusig puede administrarse con o sin alimentos. La administración concomitante de Iclusig con un inhibidor potente de la secreción de ácido gástrico dio como resultado una reducción leve de la Cmax de ponatinib, sin reducción del AUC0-<X).
Distribución
Ponatinib se une estrechamente (>99%) a proteínas plasmáticas in vitro. El cociente sangre/plasma de ponatinib es de 0,96. Ponatinib no se ve desplazado por la administración concomitante de ibuprofeno, nifedipino, propranolol, ácido salicílico o warfarina. En dosis diarias de 45 mg, la media geométrica (CV%) del volumen de distribución aparente en estado estacionario es de 1101 l (94%), lo que indica que ponatinib se distribuye ampliamente en el espacio extravascular. Estudios in vitro han señalado que ponatinib no es un sustrato ni un sustrato débil de la P-gp y la proteína de resistencia del cáncer de mama BCRP. Ponatinib no es sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos OATP1B1 o OATP1B3, ni del transportador de cationes orgánicos OCT-1.
Biotransformación
Ponatinib se metaboliza a ácido carboxílico inactivo por la acción de esterasas o amidasas y a un metabolito N-desmetilo por la acción de la CYP3A4 que es 4 veces menos activo que ponatinib. El ácido carboxílico y el metabolito N-desmetilo constituyen el 58% y el 2% de las concentraciones circulantes de ponatinib, respectivamente.
En concentraciones séricas terapéuticas, ponatinib no inhibió los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos humanos OATP1B1 o OATP1B3, los transportadores de cationes orgánicos OCT1, OCT2, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 o OAT3, ni la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) in vitro. Por tanto, son improbables las interacciones farmacológicas clínicas como consecuencia de la inhibición, mediada por ponatinib, de los sustratos de estos transportadores. Las investigaciones in vitro indican que es improbable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicas debido a una inhibición, mediada por ponatinib, sobre el metabolismo de los sustratos de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A o CYP2D6.
Un estudio con hepatocitos humanos in vitro indicó que es improbable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicas como consecuencia de una inducción, mediada por ponatinib, sobre el metabolismo de los sustratos de CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A.
Eliminación
Tras dosis únicas y múltiples de 45 mg de Iclusig, la semivida de eliminación terminal de ponatinib fue de 22 horas, y se suelen alcanzar condiciones en estado estacionario en el plazo de una semana con la administración continua. Con la administración una vez al día, las exposiciones plasmáticas de ponatinib aumentan 1,5 veces aproximadamente entre la primera dosis y las condiciones en estado estacionario. Aunque las exposiciones plasmáticas de ponatinib alcanzaron niveles de estado estacionario con la administración continua, un análisis farmacocinético de la población predice un aumento limitado en el aclaramiento oral aparente durante las dos primeras semanas de administración continua, lo que no se considera clínicamente relevante. Ponatinib se elimina principalmente a través de las heces. Tras una sola dosis oral de ponatinib marcado con [14C], alrededor del 87% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y alrededor del 5% en la orina. Ponatinib sin modificar representó el 24% y < 1% de la dosis administrada en las heces y la orina, respectivamente; el resto de la dosis correspondió a los metabolitos.
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el uso de Iclusig en pacientes con insuficiencia renal. Aunque la excreción renal no es una vía principal de eliminación de ponatinib, no se ha determinado la posibilidad de que una insuficiencia renal moderada o grave afecte a la eliminación hepática (ver sección 4.2).
Insuficiencia hepática
Se administró una dosis única de 30 mg de ponatinib a pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave, así como a voluntarios sanos con función hepática normal. La Cmax de ponatinib fue comparable entre los pacientes con insuficiencia hepática leve y los voluntarios sanos con función hepática normal. En el caso de los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, la Cmax y el AUC0-<X) de ponatinib fueron más bajos y la vida media de eliminación plasmática de ponatinib fue mayor en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, pero no clínicamente significativamente diferente en voluntarios sanos con función hepática normal.
Los datos in vitro no mostraron diferencias en la unión a proteína plasmática en muestras de plasma de sujetos sanos y de sujetos con insuficiencia hepática (leve, moderada y grave). No se observaron diferencias significativas en el perfil farmacocinético de ponatinib entre los voluntarios sanos con función hepática normal y los pacientes con distintos grados de insuficiencia hepática. No es necesaria una reducción de la dosis inicial de Iclusig en pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).
Factores intrínsecos que influyen en la farmacocinética de ponatinib
No se han realizado estudios específicos para evaluar los efectos que pueden tener el sexo, la edad, el grupo étnico y el peso corporal sobre la farmacocinética de ponatinib. Un análisis de farmacocinética poblacional integrada realizado con ponatinib indica que la edad puede ser un factor predictivo de variabilidad del aclaramiento oral aparente (CL/F). El sexo, la etnia y el peso corporal no eran predictivos para explicar la variabilidad farmacocinética intersujeto de ponatinib.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Iclusig se ha evaluado en estudios de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y fototoxicidad.
Ponatinib no mostró propiedades genotóxicas cuando se evaluó en los sistemas in vitro e in vivo habituales
Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las que se describen a continuación.
Se observó agotamiento de los órganos linfáticos en estudios de toxicidad a dosis repetidas con ratas y macacos cangrejeros. Se comprobó que los efectos eran reversibles después de retirar el tratamiento.
Se observaron alteraciones hiperplásicas o hipoplásicas de los condrocitos en la fisis en estudios de toxicidad a dosis repetidas con ratas.
En ratas se detectaron alteraciones inflamatorias acompañadas de aumentos de los neutrófilos, los monocitos, los eosinófilos y las concentraciones de fibrinógeno en el prepucio y el clítoris tras la administración crónica.
Se apreciaron alteraciones cutáneas en forma de costras, hiperqueratosis o eritema en estudios de toxicidad con macacos cangrejeros. Se observó piel seca y escamosa en estudios de toxicidad con ratas.
En un estudio con ratas se detectaron edema corneal difuso con infiltración de células neutrófilas y anomalías hiperplásicas en el epitelio lenticular, indicativas de una reacción fototóxica leve, en animales tratados con 5 y 10 mg/kg de ponatinib.
En macacos cangrejeros se detectaron soplos sistólicos sin correlación macroscópica o microscópica en algunos animales tratados con 5 y 45 mg/kg en el estudio de toxicidad de dosis única y con 1, 2,5 y 5 mg/kg en el estudio de toxicidad a dosis repetidas de 4 semanas. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.
En macacos cangrejeros se observó atrofia folicular de la glándula tiroidea, acompañada casi siempre de una disminución de las concentraciones de T3 y una tendencia a un aumento de las concentraciones de TSH, en el estudio de toxicidad a dosis repetidas de 4 semanas.
Se detectaron hallazgos microscópicos en los ovarios (aumento de la atresia folicular) y los testículos (mínima degeneración de las células germinativas) relacionados con ponatinib en animales tratados con 5 mg/kg en estudios de toxicidad a dosis repetidas en macacos cangrejeros.
Ponatinib en dosis de 3, 10 y 30 mg/kg produjo aumentos de la diuresis y la excreción de electrólitos y disminuyó el vaciamiento gástrico en estudios de farmacología de seguridad con ratas.
En ratas se observó toxicidad embriofetal en forma de pérdida postimplantación, disminución del peso corporal fetal y múltiples alteraciones óseas y de partes blandas en dosis tóxicas maternas. También se observaron múltiples alteraciones óseas y de partes blandas fetales con dosis no tóxicas maternas.
En crías de rata, se observó mortalidad asociada a efectos inflamatorios en animales tratados con una dosis de 3 mg/kg/día, así como reducciones del aumento del peso corporal con dosis de 0,75, 1,5 y 3 mg/kg/día durante las fases de tratamiento del periodo previo e inmediatamente posterior al destete. Ponatinib no afectó de manera adversa a los parámetros importantes del desarrollo en el estudio de toxicidad en crías.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo de los comprimidos Lactosa monohidrato Celulosa microcristalina Glicolato sódico de almidón Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido Talco
Macrogol 4000 Alcohol polivinílico Dióxido de titanio (E171)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Período de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar el medicamento en el envase original para protegerlo de la luz.
El frasco contiene un recipiente sellado conteniendo desecante de tamiz molecular. Conservar el recipiente dentro del frasco.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de rosca, que contienen 60 o
180 comprimidos recubiertos con película y un recipiente de plástico con un desecante de tamiz
molecular.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Eliminación:
Ninguna especial para su eliminación.
Otras manipulaciones:
Se debe advertir a los pacientes que no traguen el recipiente con el desecante que contiene el frasco.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
ARIAD Pharma Ltd.
Riverbridge House Guildford Road Leatherhead Surrey KT22 9AD Reino Unido
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/13/839/001
EU/1/13/839/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 1 de julio de 2013
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Iclusig 45 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 45 mg de ponatinib (como hidrocloruro). Excipientes con efecto conocido
Cada comprimido recubierto con película contiene 120 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película (comprimido).
Comprimido recubierto con película redondo, biconvexo y de color blanco, de 9 mm de diámetro aproximadamente, con “AP4” grabado en una cara.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Iclusig está indicado en pacientes adultos con
• leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T3l5I
• leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T3l5I.
Ver sección 4.2 información sobre la evaluación del estado cardiovascular antes de iniciar el tratamiento y sección 4.4 sobre las situaciones en las que se debe considerar un tratamiento alternativo.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con leucemia. Se puede usar apoyo hematológico, como transfusión de plaquetas y factores de crecimiento hematopoyéticos, durante el tratamiento si está clínicamente indicado.
Antes de empezar el tratamiento con ponatinib, se debe evaluar el estado cardiovascular del paciente, incluida una revisión de los antecedentes y una exploración física, y se tratarán activamente los factores de riesgo cardiovascular. Durante la administración de ponatinib se debe seguir vigilando el estado cardiovascular y se optimizará el tratamiento médico y complementario de las afecciones que contribuyan al riesgo cardiovascular.
Posología
La dosis inicial recomendada es de 45 mg de ponatinib una vez al día. Para la administración habitual de 45 mg una vez al día, se dispone de un comprimido recubierto con película de 45 mg. El tratamiento debe mantenerse mientras el paciente no muestre signos de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La respuesta de los pacientes se debe vigilar de acuerdo a las guías clínicas estándares.
También se debe considerar la retirada de ponatinib si no se ha obtenido una respuesta hematológica completa en un plazo de tres meses (90 días).
Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares esté relacionado con la dosis. No hay suficientes datos disponibles para hacer recomendaciones formales sobre la reducción de la dosis (cuando no se produce un acontecimiento adverso) en pacientes con LMC en fase crónica (FC) que han logrado una respuesta citogenética mayor. Si se estima una reducción de la dosis, hay que tomar en consideración los siguientes factores en la evaluación del beneficio-riesgo: riesgo cardiovascular, efectos secundarios del tratamiento con ponatinib, tiempo transcurrido hasta la respuesta citogenética y niveles de transcritos de BCR-ABL (ver secciones 4.4 y 5.1). Si se decide reducir la dosis, se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta.
Tratamiento de las toxicidades:
Se deben considerar modificaciones o interrupciones de la dosis para el tratamiento de las toxicidades hematológicas y no hematológicas. En el supuesto de que se produzcan reacciones adversas intensas, se debe interrumpir el tratamiento.
Los pacientes cuyas reacciones adversas se resuelvan o atenúen en gravedad podrán reiniciar el tratamiento con Iclusig y se podrá considerar un incremento escalonado de la dosis hasta volver a la dosis diaria utilizada antes de la reacción adversa, si está clínicamente indicado.
Para una dosis de 30 mg o 15 mg una vez al día, se dispone de comprimidos recubiertos con película de 15 mg.
Mielosupresión
Las modificaciones de la dosis por neutropenia (RAN* < 1,0 x 109/l) y trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/l) no relacionadas con leucemia se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1 Modificaciones de la dosis por mielosupresión
|
RAN* < 1,0 x 109/l. o plaquetas < 50 x 109 /l |
Primer episodio: • Interrumpir Iclusig y reanudar la dosis inicial de 45 mg tras la recuperación a un RAN > 1,5 x 109/l y plaquetas > 75 x 109/l |
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Segundo episodio: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a un RAN > 1,5 x 109/l y plaquetas > 75 x 109/l | |
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Tercer episodio: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a un RAN > 1,5 x 109/l y plaquetas > 75 x 109/l | |
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*RAN = recuento absoluto de neutrófilos | |
Oclusión vascular
El tratamiento con Iclusig debe interrumpirse inmediatamente en los pacientes que puedan presentar un episodio oclusivo venoso o arterial. La decisión de reanudar el tratamiento con Iclusig debe basarse en una valoración del beneficio-riesgo (ver secciones 4.4 y 4.8) tras la resolución del acontecimiento.
La hipertensión puede contribuir al riesgo de episodios trombóticos arteriales. El tratamiento con Iclusig se debe interrumpir temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente.
Pancreatitis
En la Tabla 2 se resumen las modificaciones recomendadas en caso de reacciones adversas pancreáticas.
Tabla 2 Modificaciones de la dosis por pancreatitis y elevación de la lipasa/amilasa
|
Pancreatitis de grado 2 o elevación asintomática de la lipasa/amilasa |
Continuar con Iclusig en la misma dosis |
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Solo elevación de la lipasa/amilasa de grado 3 o 4 (> 2,0 x LSNC*) sin síntomas |
Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a < Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a < Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig |
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Pancreatitis de grado 3 |
Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig |
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Pancreatitis de grado 4 |
Suspender Iclusig |
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*LSNC = límite superior de la normalidad del centro | |
Pacientes de edad avanzada
De los 449 pacientes del estudio clínico de Iclusig, 155 (35%) tenían una edad > 65 años. En comparación con los pacientes < 65 años, los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de experimentar reacciones adversas.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática pueden recibir la dosis inicial recomendada. Se recomienda tener precaución al administrar Iclusig a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
La excreción renal no es una vía de eliminación importante de ponatinib. Iclusig no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Es necesario que los pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min puedan recibir Iclusig sin problemas ni ajuste de la dosis. Se recomienda precaución al administrar Iclusig a pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min o nefropatía terminal.
Población pediátrica
No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Iclusig en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Los comprimidos deben tragarse enteros. Los pacientes no deben aplastar ni disolver los comprimidos. Iclusig puede tomarse con o sin alimentos.
Se debe advertir a los pacientes que no traguen el recipiente con el desecante que contiene el frasco.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Reacciones adversas importantes
Mielosupresión
Iclusig puede causar trombocitopenia, neutropenia y anemia graves (Criterios de terminología común de acontecimientos adversos del National Cáncer Institute de grado 3 o 4). La frecuencia de estos acontecimientos es mayor en pacientes con LMC en fase acelerada (LMC FA) o LMC en fase blástica (LMC FB)/LLA Ph+ que en pacientes con LMC en fase crónica (LMC FC). Debe obtenerse un hemograma completo cada dos semanas durante los tres primeros meses y luego una vez al mes o cuando esté clínicamente indicado. La mielosupresión fue en general reversible y se trató habitualmente interrumpiendo de forma temporal Iclusig o reduciendo la dosis (ver sección 4.2).
Oclusión vascular
Se han descrito trombosis y oclusiones arteriales y venosas, incluidos infarto de miocardio mortal, ictus, estenosis de las grandes arterias cerebrales, vasculopatía periférica grave y la necesidad de procedimientos de revascularización urgente, en pacientes tratados con Iclusig. Estos episodios se produjeron en pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, entre ellos pacientes de 50 años o más jóvenes. Los acontecimientos adversos de oclusión vascular fueron más frecuentes con la edad y en los pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia.
Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares esté relacionado con la dosis (ver secciones 4.2 y 5.1).
En el estudio en fase 2, se han producido reacciones adversas oclusivas arteriales y venosas en el 23% de los pacientes (frecuencias en % manifestado con el tratamiento). Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de acontecimiento. Las reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 9,6%, 7,3% y 6,9% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Se produjeron reacciones oclusivas venosas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 5,0% de los pacientes.
En el estudio en fase 2, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales y venosas graves en el 18% de los pacientes (frecuencias en % manifestado con el tratamiento). Se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 6,7%, 5,6% y 5,1% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Se produjeron reacciones oclusivas venosas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 4,5% de los pacientes (ver sección 4.8).
No se debe utilizar Iclusig en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, revascularización previa o ictus, salvo que el posible beneficio del tratamiento sea mayor que el riesgo potencial (ver secciones 4.2 y 4.8). En estos pacientes se debe considerar también opciones de tratamiento alternativas antes de comenzar el tratamiento con ponatinib.
Antes de empezar el tratamiento con ponatinib, se debe evaluar el estado cardiovascular del paciente, incluidos los antecedentes y la exploración física, y se tratarán activamente los factores de riesgo cardiovascular. Durante la administración de ponatinib se debe seguir vigilando el estado cardiovascular y se optimizará el tratamiento médico y complementario de las patologías que contribuyen al riesgo cardiovascular.
Se vigilará la aparición de signos de tromboembolismo y oclusión vascular y, en caso de detectarse oclusión vascular, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento con Iclusig. La decisión de reanudar
el tratamiento con Iclusig debe basarse en una valoración del beneficio-riesgo (ver secciones 4.2 y 4.8).
La hipertensión puede contribuir al riesgo de episodios trombóticos arteriales. Durante el tratamiento con Iclusig, se debe vigilar y controlar en cada visita clínica la presión arterial y se tratará la hipertensión hasta que se recupere la normalidad. El tratamiento con Iclusig se debe interrumpir temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente (ver sección 4.2).
Pacientes tratados con Iclusig presentaron hipertensión debida al el tratamiento. Puede que los pacientes necesiten una intervención médica urgente de la hipertensión asociada a la confusión, la cefalea, el dolor torácico o la dificultad para respirar.
Insuficiencia cardíaca congestiva
Pacientes tratados con Iclusig presentaron insuficiencia cardiaca mortal y grave o disfunción ventricular izquierda, incluidos acontecimientos relacionados con episodios oclusivos vasculares previos. Se debe controlar la aparición de signos o síntomas en los pacientes que manifiesten insuficiencia cardiaca y tratarlos según esté clínicamente indicado, incluida la interrupción del tratamiento con Iclusig. Se debe considerar la suspensión de ponatinib en aquellos pacientes que presenten una insuficiencia cardiaca grave (ver secciones 4.2 y 4.8).
Pancreatitis y lipasa sérica
Iclusig puede producir pancreatitis. La frecuencia de la pancreatitis es mayor en los dos primeros meses de uso. Hay que determinar la lipasa sérica cada 2 semanas durante los dos primeros meses y luego de manera periódica. Es posible que haya que interrumpir o reducir la dosis. Si las elevaciones de la lipasa se acompañan de síntomas abdominales, habría que interrumpir Iclusig y averiguar la presencia de signos de pancreatitis en los pacientes (ver sección 4.2). Se recomienda precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis o alcoholismo. Los pacientes con hipertrigliceridemia intensa o muy intensa deben recibir tratamiento adecuado para reducir el riesgo de pancreatitis.
Alteraciones de la función hepática
Iclusig puede aumentar la ALT, la AST, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del inicio del tratamiento y se monitorizará de manera periódica según esté clínicamente indicado.
Hemorragias
Pacientes tratados con Iclusig sufrieron acontecimientos hemorrágicos y hemorragias graves, incluidas muertes. La incidencia de los acontecimientos hemorrágicos graves fue mayor en los pacientes con LMC FA, LMC FB y LLA Ph+. Las hemorragias cerebrales y gastrointestinales fueron los acontecimientos hemorrágicos graves notificados con mayor frecuencia. La mayoría de los acontecimientos hemorrágicos, aunque no todos, se produjeron en pacientes con trombocitopenia de grado 3-4. Se debe interrumpir la administración de Iclusig cuando se producen hemorragias graves o intensas y evaluar la situación.
Interacciones con fármacos
Se requiere precaución al usar simultáneamente Iclusig con inhibidores moderados o potentes de la CYP3A y con inductores moderados o potentes de la CYP3A (ver sección 4.5).
Se debe tener precaución al usar simultáneamente ponatinib y anticoagulantes en pacientes que puedan presentar el riesgo de sufrir acontecimientos hemorrágicos (ver «Mielosupresión» y «Hemorragias»). No se han realizado estudios formales de la combinación de ponatinib con anticoagulantes.
Prolongación del intervalo QT
La capacidad de Iclusig de prolongar el intervalo QT se evaluó en 39 pacientes con leucemia; no se observó una prolongación clínicamente significativa de dicho intervalo (ver sección 5.1). Sin embargo, no se ha realizado un estudio minucioso del intervalo QT, por lo que no se puede descartar un efecto clínicamente importante en el QT.
Insuficiencia hepática
Los pacientes con insuficiencia hepática podrán recibir la dosis inicial recomendada. Se recomienda tener precaución al administrar Iclusig a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
Se recomienda precaución al administrar Iclusig a pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/min o nefropatía terminal (ver sección 4.2).
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Sustancias que pueden aumentar las concentraciones séricas de ponatinib
Inhibidores de la CYP3A
Ponatinib se metaboliza por la acción de la CYP3A4.
La administración concomitante de una sola dosis oral de 15 mg de Iclusig y ketoconazol (400 mg al día), un potente inhibidor de la CYP3A, aumentó de forma moderada la exposición sistémica a ponatinib; los valores de AUC0-OT y Cmax de ponatinib fueron un 78% y 47% mayores, respectivamente, que los observados cuando ponatinib se administró en monoterapia.
Se requiere precaución, así como considerar la reducción de la dosis inicial de Iclusig a 30 mg, cuando se use simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A, como claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol y zumo de pomelo.
Sustancias que pueden disminuir las concentraciones séricas de ponatinib
Inductores de la enzima CYP3A
La administración simultánea de una dosis única de 45 mg de Iclusig en presencia de rifampicina (600 mg diarios), un inductor potente de la CYP3A, a 19 voluntarios sanos, ocasionó una reducción del AUC0-ot y de la Cmax de ponatinib del 62 % y el 42 %, respectivamente, en comparación con la administración de ponatinib solo.
Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes de la CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e hipérico, con ponatinib. En su lugar, se deben buscar alternativas al inductor de la CYP3A4, salvo que el beneficio sea mayor que el posible riesgo de la exposición insuficiente a ponatinib.
Sustancias cuyas concentraciones séricas pueden resultar alteradas por ponatinib
Sustratos de transportadores
In vitro, ponatinib es un inhibidor de la P-gp y BCRP. Por tanto, ponatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la P-gp (p. ej., digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) o BCRP (p. ej., metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) administrados conjuntamente y puede potenciar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica al administrar ponatinib con estos medicamentos.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil tratadas con Iclusig no deben quedarse embarazadas y los hombres tratados con Iclusig no deben engendrar hijos durante el tratamiento. Se debe usar un método de anticoncepción eficaz durante el tratamiento. Se desconoce si ponatinib afecta a la eficacia de los anticonceptivos hormonales sistémicos. Se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo o adicional.
Embarazo
No hay datos suficientes sobre el uso de Iclusig en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para el ser humano. Iclusig solo se debe utilizar durante el embarazo si es claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, debe informarse a la paciente del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si Iclusig se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos y toxicológicos disponibles no pueden excluir una posible excreción en la leche materna. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Iclusig.
Fertilidad
Se desconoce el efecto de Iclusig en la fertilidad de los hombres y las mujeres.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Iclusig sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han relacionado con Iclusig reacciones adversas como letargo, mareo y visión borrosa. Por consiguiente, se debe recomendar precaución al conducir o utilizar máquinas.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de un solo grupo de 449 pacientes con LMC y LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo con ITC, incluidos pacientes con la mutación T315I de BCR-ABL. Todos los pacientes recibieron 45 mg de Iclusig una vez al día. Se permitieron ajustes de la dosis a 30 mg una vez al día o 15 mg una vez al día para resolver la toxicidad del tratamiento. En el momento de la notificación, todos los pacientes que estaban participando habían sido seguidos durante un mínimo de 27 meses. La mediana de la duración del tratamiento con Iclusig era de 866 días en los pacientes con LMC FC, 590 días en los pacientes con LMC FA y 86 días en los pacientes con LMC FB/LLA Ph+. La mediana de la intensidad de la dosis fue de 36 mg, o el 80% de la dosis de 45 mg prevista.
Las reacciones adversas graves más frecuentes > 1% (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) consistieron en neumonía (6,5%), pancreatitis (5,6%), fiebre (4,2%), dolor abdominal (4,0%), infarto de miocardio (3,6%), fibrilación auricular (3,3%), anemia (3,3%), disminución del recuento de plaquetas (3,1%), neutropenia febril (2,9%), insuficiencia cardiaca (2,0%), aumento de la lipasa (1,8%), disnea (1,6%), diarrea (1,6%), disminución del recuento de neutrófilos (1,3%), pancitopenia (1,3%) y efusión pericárdica (1,3%).
Se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 6,7%, 5,6% y 5,1% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Las reacciones oclusivas venosas graves (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 4,5% de los pacientes.
En conjunto, las reacciones adversas más frecuentes (> 20%) consistieron en disminución del recuento de plaquetas, exantema, sequedad de la piel y dolor abdominal.
Las reacciones adversas oclusivas arteriales cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) se produjeron en el 9,6%, 7,3% y 6,9% de los pacientes tratados con Iclusig respectivamente. Se produjeron reacciones oclusivas venosas (frecuencias en % manifestado con el tratamiento) en el 5,0% de los pacientes. En conjunto, se produjeron reacciones adversas oclusivas arteriales y venosas en el 23% de los pacientes tratados con Iclusig del estudio en fase 2, siendo graves esas reacciones en el 18% de los pacientes. Algunos pacientes experimentaron más de un tipo de acontecimiento.
Las tasas de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que motivaron el abandono fueron del 14% en la LMC FC, 7% en la LMC FA y 4% en la LMC FB/LLA Ph+.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en todos los pacientes con LMC y LLA Ph+ se presentan en la Tabla 3. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 3 Reacciones adversas observadas en los pacientes con LMC y LLA Ph+ (frecuencia _expresada en incidencia de reacciones notificadas durante el tratamiento)_
|
Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
infección de las vías respiratorias altas |
|
Frecuentes |
neumonía, sepsis, foliculitis | |
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuentes |
anemia, disminución del recuento de plaquetas, disminución del recuento de neutrófilos |
|
Frecuentes |
pancitopenia, neutropenia febril, disminución del recuento de leucocitos | |
|
Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuentes |
disminución del apetito |
|
Frecuentes |
deshidratación, retención de líquidos, hipocalcemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, disminución del peso | |
|
Poco frecuentes |
síndrome de lisis tumoral | |
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Trastornos psiquiátricos |
Muy frecuentes |
insomnio |
|
Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
cefalea, mareo |
|
Frecuentes |
accidente cerebrovascular, infarto cerebral, neuropatía periférica, letargo, migraña, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, accidente isquémico transitorio | |
|
Poco frecuentes |
estenosis de las arterias cerebrales | |
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Trastornos oculares |
Frecuentes |
visión borrosa, sequedad ocular, edema periorbital, edema palpebral |
|
Poco frecuentes |
trombosis de las venas retinianas, oclusión de las venas retinianas, oclusión de las arterias retinianas, deterioro visual |
|
Sistema de clasificación de órganos |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
|
Trastornos cardíacos |
Frecuentes |
insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, angina de pecho, derrame pericárdico, fibrilación auricular, disminución de la fracción de inyección |
|
Poco frecuentes |
isquemia miocárdica, síndrome coronario agudo, molestias cardíacas, miocardiopatía isquémica, arterioespasmo coronario, disfunción ventricular izquierda, aleteo auricular | |
|
Trastornos vasculares |
Muy frecuentes |
hipertensión |
|
Frecuentes |
arteriopatía oclusiva periférica, isquemia periférica, estenosis arterial periférica, claudicación intermitente, trombosis venosa profunda, rubefacción, sofocos | |
|
Poco frecuentes |
mala circulación periférica, infarto esplénico, embolia venosa, trombosis venosa | |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
disnea, tos |
|
Frecuentes |
embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonía, hipertensión pulmonar | |
|
Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuentes |
dolor abdominal, diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, aumento de la lipasa |
|
Frecuentes |
pancreatitis, aumento de la amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, dispepsia, distensión abdominal, molestias abdominales, sequedad de boca | |
|
Poco frecuentes |
hemorragia gástrica | |
|
Trastornos hepatobiliares |
Muy frecuentes |
aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa |
|
Frecuentes |
aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa | |
|
Poco frecuentes |
hepatotoxicidad, ictericia | |
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuentes |
exantema, sequedad de la piel |
|
Frecuentes |
exantema pruriginoso, exantema exfoliativo, eritema, alopecia, prurito, exfoliación de la piel, sudores nocturnos, hiperhidrosis, petequias, equimosis, dolor cutáneo, dermatitis exfoliativa | |
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Muy frecuentes |
dolor óseo, artralgias, mialgias, dolor en una extremidad, dolor de espalda, espasmos musculares |
|
Frecuentes |
dolor osteomuscular, dolor de cuello, dolor torácico osteomuscular | |
|
Trastornos del aparato reproductor y de la mama |
Frecuentes |
disfunción eréctil |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuentes |
cansancio, astenia, edema periférico, fiebre, dolor |
|
Frecuentes |
escalofríos, enfermedad pseudogripal, dolor torácico no cardiaco, nódulo palpable, edema facial |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Oclusión vascular (ver secciones 4.2 y 4.4)
Se ha producido oclusión vascular grave en pacientes tratados con Iclusig, incluidos episodios cardiovasculares, episodios cerebrovasculares y vasculares periféricos y episodios trombóticos venosos. Estos episodios se produjeron en pacientes con o sin factores de riesgo cardiovascular, entre ellos pacientes de 50 años o más jóvenes. Los acontecimientos adversos de oclusión vascular fueron más frecuentes con la edad y en los pacientes con antecedentes de isquemia, hipertensión, diabetes o hiperlipidemia.
Mielosupresión
La mielosupresión fue un acontecimiento notificado con frecuencia en todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de trombocitopenia, neutropenia y anemia de grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+ que en los pacientes con LMC FC (ver la Tabla 4). Se notificó mielodepresión en pacientes con valores analíticos basales normales y en pacientes con alteraciones analíticas preexistentes.
La suspensión del tratamiento por mielosupresión fue infrecuente (trombocitopenia 4,5%, neutropenia y anemia < 1% cada una).
Tabla 4 Incidencia de alteraciones analíticas clínicamente importantes de grado 3/4* en
|
Prueba analítica |
Todos los pacientes (N=449) (%)_ |
LMC FC (N=270) (%) |
LMC FA (N=85) (%) |
LMC FB/LLA Ph+ (N=94) (%) |
|
Hematología | ||||
|
Trombocitopenia (disminución del recuento de plaquetas) |
40 |
35 |
49 |
46 |
|
Neutropenia (disminución del RAN) |
34 |
23 |
52 |
52 |
|
Leucopenia (disminución del recuento de leucocitos) |
25 |
12 |
37 |
53 |
|
Anemia (disminución de la Hgb) |
20 |
8 |
31 |
46 |
|
Linfopenia |
17 |
10 |
25 |
28 |
|
Bioquímica | ||||
|
Elevación de la lipasa |
13 |
12 |
13 |
14 |
|
Disminución del fósforo |
9 |
9 |
12 |
9 |
|
Aumento de la glucosa |
7 |
7 |
12 |
1 |
|
Elevación de la ALT |
6 |
4 |
8 |
7 |
|
Disminución del sodio |
5 |
5 |
6 |
2 |
|
Elevación de la AST |
4 |
3 |
6 |
3 |
|
Aumento del potasio |
2 |
2 |
1 |
3 |
|
Elevación de la fosfatasa alcalina |
2 |
1 |
4 |
2 |
|
Bilirrubina |
1 |
<1 |
2 |
1 |
|
Disminución del potasio |
2 |
<1 |
5 |
2 |
|
Aumento de la amilasa |
3 |
3 |
2 |
3 |
|
Disminución del calcio |
1 |
<1 |
2 |
1 |
|
ALT = alanina aminotransferasa, RAN = recuento absoluto de neutrófilos, AST = aspartato aminotransferasa, Hgb = hemoglobina. *Se notificaron utilizando los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 4.0. | ||||
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.
4.9 Sobredosis
Se han notificado en ensayos clínicos casos aislados de sobredosis involuntaria con Iclusig. Dosis únicas de 165 mg y una dosis estimada de 540 mg en dos pacientes no produjeron reacciones adversas clínicamente importantes. Dosis múltiples de 90 mg/día durante 12 días en un paciente causaron neumonía, respuesta inflamatoria sistémica, fibrilación auricular y derrame pericárdico moderado y asintomático. El tratamiento se interrumpió, los acontecimientos se resolvieron e Iclusig se reinició en una dosis de 45 mg una vez al día. En caso de sobredosis de Iclusig, se debe observar al paciente y administrar el tratamiento de soporte adecuado.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa, código ATC: L01XE24
Ponatinib es un potente paninhibidor de BCR-ABL con elementos estructurales, como un triple enlace de carbono-carbono, que proporcionan una unión de gran afinidad a la BCR-ABL natural y a las formas mutantes de la quinasa ABL. Ponatinib inhibe la actividad de tirosina quinasa de ABL y ABL mutante T315I con valores de CI50 de 0,4 y 2,0 nM, respectivamente. En análisis celulares, ponatinib fue capaz de superar la resistencia a imatinib, dasatinib y nilotinib mediada por mutaciones del dominio de quinasa de BCR-ABL. En estudios de mutagenia preclínicos se determinó que 40 nM era la concentración de ponatinib suficiente para inhibir en > 50% la viabilidad de las células que expresaban todos los mutantes de BCR-ABL examinados (incluido T315I) y suprimir la aparición de clones mutantes. En un análisis de mutagenia acelerado celular no se detectaron mutaciones en BCR-ABL que pudiesen conferir resistencia a 40 nM de ponatinib. Ponatinib redujo el tumor y prolongó la supervivencia en ratones con tumores que expresaban BCR-ABL natural o mutante T315I. En dosis de 30 mg o superiores, las concentraciones plasmáticas mínimas en estado estacionario de ponatinib excedieron habitualmente de 21 ng/ml (40 nM). En dosis de 15 mg o superiores, 32 de 34 pacientes (94%) experimentaron una reducción > 50% de la fosforilación de CRKL, un biomarcador de la inhibición de BCR-ABL, en células mononucleares de sangre periférica. Ponatinib inhibe la actividad de otras quinasas clínicamente importantes con valores de CI50 inferiores a 20 nM y ha tenido actividad celular contra RET, FLT3 y KIT y miembros de las familias de quinasas FGFR, PDGFR y VEGFR.
Eficacia y seguridad clínicas
Se han evaluado la seguridad y la eficacia de Iclusig en pacientes con LMC y LLA Ph+ resistentes o intolerantes al tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (ITC) en un ensayo internacional, multicéntrico, abierto y de un solo grupo. Todos los pacientes recibieron 45 mg de Iclusig una vez al día, con la posibilidad de reducciones e interrupciones de la dosis, seguidas de reanudación e incremento de la dosis. Se asignó a los pacientes a una de seis cohortes en función de la fase de la enfermedad (LMC FC, LMC FA o LMC FB/LLA Ph+), la resistencia o intolerancia (R/I) a dasatinib o nilotinib y la presencia de la mutación T315I. El estudio está actualmente en curso.
La resistencia en la LMC FC se definió como la incapacidad de conseguir una respuesta hematológica completa (en 3 meses), una respuesta citogenética leve (en 6 meses) o una respuesta citogenética importante (en 12 meses) con dasatinib o nilotinib. También se consideró resistentes a los pacientes con LMC FC que presentaron desaparición de la respuesta o una mutación en el dominio de quinasa en ausencia de una respuesta citogenética completa o progresión a la LMC FA o LMC FB en cualquier momento con dasatinib o nilotinib. La resistencia en la LMC FA y la LMC FB/LLA Ph+ se definió como la incapacidad de conseguir una respuesta hematológica importante (LMC FA en 3 meses;
LMC FB/LLA Ph+ en 1 mes), desaparición de la respuesta hematológica importante (en cualquier
momento) o aparición de una mutación en el dominio de quinasa en ausencia de una respuesta hematológica importante con dasatinib o nilotinib.
La intolerancia se definió como la suspensión de dasatinib o nilotinib por toxicidades a pesar de un tratamiento óptimo en ausencia de una respuesta citogenética completa en los pacientes con LMC FC o una respuesta hematológica importante en los pacientes con LMC FA, LMC FB o LLA Ph+.
El criterio de valoración principal de la eficacia en la LMC FC fue la respuesta citogenética importante (RCI), que combinaba las respuestas citogenéticas completas y parciales (RCC y RCP). Los criterios de valoración secundarios de la eficacia en la LMC FC fueron la respuesta hematológica completa (RHC) y la respuesta molecular importante (RMI).
El criterio de valoración principal de la eficacia en la LMC FA y la LMC FB/LLA Ph+ fue la respuesta hematológica importante (RHI), definida como una respuesta hematológica completa (RHC) o la ausencia de signos de leucemia (ASL). Los criterios de valoración secundarios de la eficacia en la LMC FA y la LMC FB/LLA Ph+ fueron la RCI y la RMI.
En todos los pacientes, otros criterios de valoración secundarios de la eficacia fueron los siguientes: RCI confirmada, tiempo hasta la respuesta, duración de la respuesta, supervivencia sin progresión y supervivencia global.
Se incluyó en el ensayo a 449 pacientes, de los cuales 444 fueron aptos para análisis: 267 con LMC FC (cohorte R/I: n = 203, cohorte con T315I: n = 64), 83 con LMC FA (cohorte R/I: n = 65, cohorte con T315I: n = 18), 62 con LMC FB (cohorte R/I: n = 38, cohorte con T315I: n = 24) y 32 con LLA Ph+ (cohorte R/I: n = 10, cohorte con T315I: n = 22). Se consiguió previamente una RCI o una respuesta mejor (RCI, RMI o RMC) a dasatinib o nilotinib solo en el 26% de los pacientes con LMC FC y una RHI o una respuesta mejor (RHI, RCI, RMI o RMC) solo en el 21% y el 24% de los pacientes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+, respectivamente. Las características demográficas basales se describen en la Tabla 5.
|
Características de los pacientes en el momento de la inclusión |
Población total de seguridad N=449 |
|
Edad | |
|
Mediana, años (intervalo) |
59 (18 - 94) |
|
Sexo, n (%) | |
|
Varones |
238 (53%) |
|
Raza, n (%) | |
|
Asiática |
59 (13%) |
|
Negra/afroamericana |
25 (6%) |
|
Blanca |
352 (78%) |
|
Otra |
13 (3%) |
|
Estado funcional del ECOG, n (%) | |
|
ECOG = 0 o 1 |
414 (92%) |
|
Antecedentes de la enfermedad | |
|
Mediana del tiempo desde el diagnóstico hasta la primera dosis, años (intervalo) |
6,09 (0,33 - 28,47) |
|
Resistente al tratamiento previo con ITCa*, n (%) |
374 (88%) |
|
Tratamiento previo con ITC- número de pautas, n (%) | |
|
1 |
32 (7%) |
|
2 |
155 (35%) |
|
>3 |
262 (58%) |
|
Mutación de BCR-ABL detectada en el momento de la inclusión, n (%)b | |
|
Ninguna |
198 (44%) |
|
1 |
192 (43%) |
|
> 2 |
54 (12%) |
|
a* de 427 pacientes que notificaron tratamiento previo con dasatinib o nilotinib b de los pacientes con una o más mutaciones en el dominio de quinasa BCR-ABL detectadas en el momento de la inclusión; se detectaron 37 mutaciones únicas. | |
El 55% de los pacientes presentaba una o más mutaciones en el dominio de quinasa de BCR-ABL en el momento de la inclusión; las más frecuentes eran las siguientes: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) y E359V (4%). En el 67% de los pacientes con LMC FC de la cohorte R/I no se detectaron mutaciones al principio del estudio.
Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 6, la Tabla 7 y la Tabla 8.
Tabla 6 Eficacia de Iclusig ^ en pacientes con LMC en fase crónica resistentes o intolerantes
|
Total |
Resistentes o intolerantes | ||
|
(n = 267) |
Cohorte R/I |
Cohorte con T315I | |
|
(N = 203) |
(N = 64) | ||
|
Respuesta citogenética | |||
|
Importante(RCI) a % |
56% |
51% |
70% |
|
(IC del 95%) |
(50-62) |
(44-58) |
(58-81) |
|
Completa (RCC) % |
46% |
40% |
66% |
|
(IC del 95%) |
(40-53) |
(34-48) |
(53-77) |
|
Respuesta molecular importanteb, % (IC del 95%) |
38% (32-44) |
32% (26-39) |
58% (45-70) |
a El criterio de valoración principal en las cohortes con LMC FC fue la RCI, que combina las respuestas citogenéticas completas (ausencia de células Ph+ detectables) y parciales (1% a 35% de células Ph+).
b Medida en sangre periférica. Definida como un cociente < 0,1% de transcritos de BCR-ABL/ABL en la Escala internacional (IS) (es decir, < 0,1% de BCR-ABLIS; los pacientes deben tener el transcrito b2a2/b3a2 (p210)), en sangre periférica medido mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa cuantitativa (qRT-PCR).
Fecha de corte de la base de datos: 6 de enero de 2014.
Los pacientes con LMC FC que recibieron previamente menos ITC obtuvieron mayores respuestas citogenéticas, hematológicas y moleculares. De los pacientes con LMC FC tratados anteriormente con uno, dos, tres o cuatro ITC, el 75% (12/16), el 67% (66/98), el 45% (64/141) y el 58% (7/12) lograron una RCI con Iclusig, respectivamente.
De los pacientes con LMC FC mutación detectada en el momento de la inclusión, el 49% (66/136) consiguió una RCI.
Por cada mutación de BCR-ABL detectada en más de un paciente con LMC FC en el momento de la inclusión, se logró una RCI después del tratamiento con Iclusig.
En los pacientes con LMC FC que lograron una RCI, la mediana del tiempo hasta la RCI fue de 84 días (intervalo: 49 a 334 días) y en los pacientes que lograron una RMI, la mediana del tiempo hasta la RMI fue de 168 días (intervalo: 55 a 965 días). En el momento de la notificación actualizada con un seguimiento de todos los pacientes durante un mínimo de 27 meses, no se habían alcanzado todavía las medianas de las duraciones de la RCI y la RMI. Basándose en las estimaciones de Kaplan-Meier, se previó que el 87% (IC del 95%: [78%-92%]) de los pacientes con LMC FC (mediana de la duración del tratamiento: 866 días) que consiguieron una RCI y el 66% (IC del 95%: [55%- 75%]) de los pacientes con LMC FC que lograron una RMI mantendrían esta respuesta a los 24 meses.
Tabla 7 Eficacia de Iclusig en pacientes con LMC en fase avanzada resistentes o intolerantes
|
LMC en fase acelerada |
LMC en fase blástica | |||||
|
Total (N=83) |
Resistentes o intolerantes |
Total (N=62) |
Resistentes o intolerantes | |||
|
Cohorte R/I (N=65) |
Cohorte con T315I (N=18) |
Cohorte R/I (N=38) |
Cohorte con T315I (N=24) | |||
|
Tasa de respuestas hematológicas | ||||||
|
Importante3 (RHI) % (IC del 95%) |
57% (45-68) |
57% (44-69) |
56% (31-79) |
31% (20-44) |
32% (18-49) |
29% (13-51) |
|
Completab (RHC) % (IC del 95%) |
49% (38-61) |
48% (35-61) |
33% (13-59) |
21% (12-33) |
24% (11-40) |
17% (5-37) |
|
Respuesta citogénica importantec % (IC del 95%) |
39% (28-50) |
34% (23-47) |
56% (31-79) |
23% (13-35) |
18% (8-34) |
29% (13-51) |
|
a El criterio de valoración principal en las cohortes con LMC FA y combina las respuestas hematológicas completas y la ausencia de si b RHI: leucocitos < LSN del centro, RAN > 1000/mm3, plaquetas > blastocitos o promielocitos en sangre periférica, < 5% de blastocito mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, < 5% de basófi de afectación extramedular (sin hepatomegalia ni esplenomegalia). c La RCI combina las respuestas citogenéticas completas (ausencia parciales (1% a 35% de células Ph+). Fecha de corte de la base de datos: 6 de enero de 2014. |
LMC FB/LLA Ph+ fue la RHI, que gnos de leucemia. 100.000 mm3, ausencia de en médula ósea, < 5% de los en sangre periférica y ausencia de células Ph+ detectables) y | |||||
Tabla 8 Eficacia de Iclusig en pacientes con LLA Ph+ resistentes o intolerantes
|
Total |
Resistentes o intolerantes | ||
|
(N=32) |
Cohorte R/I |
Cohorte con | |
|
(N=10) |
T315I (N=22) | ||
|
Tasa de respuestas hematológicas | |||
|
Importantea (RHI) % |
41% |
50% |
36% |
|
(IC del 95%) |
(24-59) |
(19-81) |
(17-59) |
|
Completab (RHC) % |
34% |
40% |
32% |
|
(IC del 95%) |
(19-53) |
(12-73) |
(14-55) |
|
Respuesta citogénica importantec % |
47% |
60% |
41% |
|
(IC del 95%) |
(29-65) |
(26-88) |
(21-64) |
a El criterio de valoración principal en las cohortes con LMC FA y LMC FB/LLA Ph+ fue la RHI, que combina las respuestas hematológicas completas y la ausencia de signos de leucemia. b RHI: leucocitos < LSN del centro, RAN > 1000/mm3, plaquetas > 100.000 mm3, ausencia de blastocitos o promielocitos en sangre periférica, < 5% de blastocitos en médula ósea, < 5% de mielocitos más metamielocitos en sangre periférica, < 5% de basófilos en sangre periférica y ausencia de afectación extramedular (sin hepatomegalia ni esplenomegalia).
c La RCI combina las respuestas citogenéticas completas (ausencia de células Ph+ detectables) y parciales (1% a 35% de células Ph+).
Fecha de corte de la base de datos: 6 de enero de 2014.
En los pacientes con LMC FA con LMC FB y con LLA Ph+ que consiguieron una RHI, la mediana del tiempo hasta la RHI fue de 21 días (intervalo: 12 a 176 días), de 29 días (intervalo: 12 a 113 días) y de 20 días (intervalo: 11 a 168 días), respectivamente. En el momento de la notificación actualizada con un seguimiento de todos los pacientes durante un mínimo de 27 meses, la mediana de la duración de la RHI en los pacientes con LMC FA (mediana de la duración del tratamiento: 590 días), con LMC FB (mediana de la duración del tratamiento: 89 días) y con LLA Ph+ (mediana de la duración del tratamiento: 81 días) fue de 13,1 meses (intervalo: 1,2 a 35,8+ meses), de 6,1 meses (intervalo: 1,8 a 31,8+ meses) y de 3,3 meses (intervalo: 1,8 a 13,0+ meses), respectivamente.
En todos los pacientes del estudio en fase 2, la relación entre intensidad y seguridad de la dosis indicó que se producen incrementos significativos de los acontecimientos adversos de grado > 3 (insuficiencia cardiaca, trombosis arterial, hipertensión, trombocitopenia, pancreatitis, neutropenia, exantema, elevación de la ALT, elevación de la AST, aumento de la lipasa, mielosupresión) en el intervalo posológico de 15-45 mg una vez al día.
El análisis de la relación entre intensidad y seguridad de la dosis en el estudio en fase 2 determinó que, después de ajustar las covariables, la intensidad total de la dosis está muy asociada a un mayor riesgo de oclusión vascular, con una probabilidad relativa de aproximadamente 1,6 por cada aumento de 15 mg. Además, los resultados de los análisis de la regresión logística de los datos de los pacientes del estudio en fase 1 sugieren una relación entre la exposición sistémica (AUC) y la aparición de acontecimientos trombóticos arteriales. Por consiguiente, cabe esperar que una reducción de la dosis disminuya el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares; sin embargo, el análisis sugirió que puede existir un efecto «residual» de las dosis más elevadas tan importante que puede que transcurran varios meses antes de que una reducción de la dosis se manifieste en una disminución del riesgo. Otras covariables que muestran una asociación estadísticamente significativa con la aparición de acontecimientos oclusivos vasculares en este análisis son los antecedentes de isquemia y la edad.
Reducción de la dosis en pacientes con LMC FC
En el estudio en fase 2 se recomendaron reducciones de la dosis después de los acontecimientos adversos; además, en octubre de 2013, se añadieron nuevas recomendaciones para la reducción futura de la dosis en todos los pacientes con LMC FC con ausencia de acontecimientos adversos en este estudio con el objetivo de reducir el riesgo de sufrir acontecimientos oclusivos vasculares.
Seguridad
En el estudio en fase 2, 87 pacientes con LMC FC lograron MCyR con una dosis de 45 mg y 45 pacientes con LMC FC lograron MCyR después de una reducción de la dosis a 30 mg, en la mayoría de los casos por acontecimientos adversos.
Cuarenta y cuatro de estos 132 pacientes presentaron acontecimientos oclusivos vasculares. La mayoría de los acontecimientos se produjeron con la dosis con la que el paciente logró la MCyR; se produjeron menos acontecimientos tras la reducción de la dosis.
Tabla 9 Primeros acontecimientos adversos oclusivos vasculares en pacientes con LMC FC _que lograron la MCyR con 45 o 30 mg (datos obtenidos el 7 de abril de 2014)_
|
Dosis más reciente al inicio del primer acontecimiento oclusivo vascular | |||
|
45 mg |
30 mg |
15 mg | |
|
MCyR lograda con 45 mg (N=87) |
19 |
6 |
0 |
|
MCyR lograda con 30 mg (N=45) | |||