o tendencias suicidas. Las benzodiacepinas no deberían utilizarse como único tratamiento en la depresión o depresión asociada con ansiedad (el suicidio podría verse precipitado en tales pacientes).

Halcion debe utilizarse con precaución extrema, y en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol o de drogas. Las benzodiacepinas tienen un efecto aditivo cuando se administran junto con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. No se recomienda la administración concomitante de alcohol. Triazolam debe usarse con precaución cuando se combina con depresores del sistema nervioso central (ver sección 4.5).

Se han notificado acontecimientos relacionados con conductas complejas durante el sueño, como conducir mientras no se está completamente despierto tras la ingestión de un hipnótico-sedante, incluido triazolam, presentando amnesia del evento. Esta y otras conductas complejas durante el sueño pueden ocurrircon hipnóticos-sedantes, incluido triazolam, solos y a dosis terapéuticas. El uso de alcohol y otros depresores del sistema nervioso central junto con hipnóticos-sedantes, parece incrementar el riesgo de esas conductas, al igual que lo hace el uso de hipnóticos-sedantes a dosis que exceden la dosis máxima recomendada. La interrupción del tratamiento con hipnóticos-sedantes debe ser considerada en pacientes que sufren estos acontecimientos, debido al riesgo que ello supone para el paciente y la comunidad. (ver sección 4.8).

Reacciones anafilácticas y anafilactoides

Se han notificado reacciones anafilácticas y anafilactoides graves, incluyendo raros casos mortales de anafilaxis, en pacientes en tratamiento con triazolam. Casos de angioedema afectando la lengua, glotis o laringe han sido notificados tras la primera o sucesivas administraciones de hipnóticos-sedantes, entre los que se incluye triazolam. (ver sección 4.8).

Este medicamento contiene lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Pueden producirse interacciones farmacocinéticas cuando se administra triazolam junto con otros fármacos que interfieran con su metabolismo. Los compuestos que inhiben ciertas enzimas hepáticas (particularmente el citocromo P 4503A4) pueden incrementar la concentración de triazolam y aumentar su actividad. Datos obtenidos de estudios clínicos con triazolam, de estudios in vitro con triazolam, y de estudios clínicos con fármacos que se metabolizan de forma similar al triazolam, proporcionan evidencia de grados de interacción variables y posibles interacciones de riazolam con otros fármacos. En base al grado de interacción y al tipo de datos disponibles, se dan las siguientes recomendaciones:

-    La administración conjunta de triazolam con ketoconazol, itraconazol y nefazodona está contraindicada.

-    No se recomienda la administración de triazolam con antifúngicos tipo azólico.

-    Se recomienda tener precaución y considerar una reducción de dosis cuando se administre triazolam conjuntamente con cimetidina o con antibióticos macrólidos tales como eritromicina, claritromicina, y troleandomicina.

-    Se recomienda tener precaución cuando se administre triazolam con isoniacida, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, diltiazem y verapamilo.

-    Los anticonceptivos orales e imatinib, pueden dar lugar a un incremento de los efectos clínicos de triazolam por la inhibición de la isoenzima CYP3A4.Por lo tanto se recomienda tener precaución en caso de uso conjunto con triazolam.

-    Rifampicina y carbamazepina inducen el CYP3A4. Por lo tanto, el efecto de triazolam puede verse disminuido significativamente durante el tratamiento con rifampicina o carbamazepina. Los pacientes que están siendo tratados con triazolam deben cambiar a otro tipo de hipnótico, que sea eliminado principalmente en forma de glucurónido.

Las interacciones entre los inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo ritonavir) y triazolam son complejas y tiempo dependientes. Bajas dosis de ritonavir a corto plazo tuvieron como resultado una gran alteración del aclaramiento de triazolam (menos del 4% de los valores control), la prolongación de su vida media de eliminación y potenciación de sus efectos clínicos. Esta contraindicada la administración concomitante de triazolam con inhibidores de la proteasa. (ver sección 4.3).

Efavirenz inhibe el metabolismo oxidativo de triazolam y puede tener efectos que supongan una amenaza para la vida, como la prolongación de la sedación y depresión respiratoria. Como medida de precaución, el tratamiento concomitante está contraindicado.

La administración conjunta de aprepitant y triazolam puede producir una potenciación de los efectos clínicos, debido a la inhibición del enzima CYP3A4. Esta interacción puede requerir una disminución de la dosis de triazolam.

Las benzodiacepinas tienen efecto aditivo cuando se administran junto con alcohol u otros depresores del sistema nervioso central. No se recomienda la administración concomitante con alcohol. Triazolam debe usarse con precaución cuando se combina con depresores del sistema nervioso central. Puede producirse un aumento del efecto depresor sobre el sistema nervioso central con el uso concomitante de triazolam y antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes. En el caso de analgésicos narcóticos, puede producirse también aumento de la euforia, lo que conduciría a un aumento de la dependencia psíquica. (ver sección 4.4).

La administración concomitante con zumo de pomelo ha mostrado un incremento en la biodisponibilidad de triazolam.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de triazolam en mujeres embarazadas ni durante la lactancia.

Los datos relativos a la teratogenicidad y efectos en el desarrollo postnatal y comportamiento tras el tratamiento con benzodiacepinas son contradictorios. Existen evidencias de estudios preliminares con otras benzodiacepinas que indican que la exposición en útero puede estar asociada con malformaciones. Estudios posteriores no han proporcionado una evidencia clara de ningún tipo de defecto.

Cuando el fármaco se prescriba a una mujer en edad fertil, debe ser advertida sobre la necesidad de avisar al médico si tuviera intención de quedarse embarazada o si tuviera sospecha de estarlo debido al potencial peligro para el feto.

Si triazolam se utiliza durante el embarazo o la paciente se queda embarazada mientras está en tratamiento con este fármaco, la paciente debe ser advertida del potencial riesgo para el feto.

Si por razones médicas se administrara triazolam durante la última fase del embarazo o durante el parto, pueden esperarse efectos sobre el recién nacido, tales como hipotermia, hipotonía (síndrome del niño hipotónico), y depresión respiratoria moderada debido a la acción farmacológica del fármaco.

Se ha comunicado que los lactantes expuestos a las benzodiacepinas durante el final del tercer trimestre del embarazo o durante el parto pueden presentar síndrome del niño hipotónico o desarrollar dependencia física y puede existir también el riesgo de que desarrollen síndrome de abstinencia en el período postnatal o síntomas de abstinencia neonatal.

Dado que se ha detectado la presencia de benzodiacepinas en la lechematerna, triazolam no debe administrarse a mujeres lactantes.

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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Triazolam induce el sueño. Puede alterar la capacidad de reacción, dificultar la concentración y producir amnesia, especialmente al inicio del tratamiento o después de un incremento de la dosis. Asimismo, es posible que la somnolencia persista a la mañana siguiente de la administración del medicamento. No se aconseja conducir vehículos ni manejar maquinaria cuya utilización requiera especial atención o concentración, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8 Reacciones adversas

Durante el tratamiento con triazolam pueden presentarse las siguientes reacciones adversas: somnolencia durante el día, embotamiento afectivo, confusión, fatiga, cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia o diplopia. Estas reacciones se producen principalmente durante el inicio del tratamiento, y suelen desaparecer a lo largo del mismo.

Annesia

A dosis terapéuticas puede producirse amnesia anterógrada, aumentando este riesgo con dosis mayores que las terapéuticas. Los efectos amnésicos pueden asociarse con cambios de la conducta. (ver sección 4.4)

Datos de diferentes fuentes indican que la amnesia anterógrada puede producirse con este fármaco con mayor frecuencia que con otros hipnóticos. Sin embargo, los resultados de estudios comparativos no reflejan esta evidencia.

Depresión

Durante el tratamiento con benzodiacepinas pueden desenmascararse depresiones preexistentes.

Reacciones psiquiátricas y paradójicas

Durante el tratamiento con benzodiacepinas, se han descrito reacciones tales como: inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, delirio, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos sobre la conducta. Estos efectos pueden ser agudos con este fármaco, y se producen con mayor frecuencia en niños y ancianos.

Dependencia

El tratamiento (incluso a dosis terapéuticas) puede dar lugar al desarrollo de dependencia física: la interrupción del tratamiento puede originar fenómenos de rebote o síndrome de abstinencia (ver sección 4.4). Puede producirse dependencia psíquica. Se ha notificado casos de abuso.

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas y notificadas durante el tratamiento con Triazolam, siguiendo las siguientes frecuencias: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Frecuencia de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados con placebo y en la experiencia post-comercialización con frecuencia no conocida.

Muy frecuentes (> 1/10)	Frecuentes (> 1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100)	Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000)	Muy raras (< 1/10.000)	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico

					Shock anafiláctico, reacción anafilactoide, angioedema, edema alérgico, hipersensibilidad (ver sección 4.4)
Trastornos psiquiátricos
		Estado confusional, insomnio*			Agresión, alucinación, sonambulismo, amnesia anterógrada, inquietud, agitación, irritabilidad, trastorno delirante, ataques de ira, pesadillas, psicosis, comportamiento inapropiado (ver sección 4.4)
Trastornos del sistema nervioso
	Somnolencia, mareo, ataxia, cefalea	Alteración de la memoria			Síncope, sedación, nivel de conciencia disminuido, trastorno del habla, alteración de la atención, disgeusia
Trastornos oculares
		Alteración visual
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
					Depresión respiratoria (en pacientes con la función respiratoria comprometida)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
			Exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

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5AN IDAD, POLITICA    LITIGA

SOCIAL E IGUALDAD IALDAD Agencia espanoia de    cisoe

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			Miastenia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
					Cambio en la libido
Trastornos gastrointestinales
					Trastornos gastrointestinales
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
					Caída
* estas reacciones adversas también ocurrieron durante la experiencia post-comercialización

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Al igual que con otras benzodiacepinas, la sobredosis con triazolam no debería suponer una amenaza para la vida, a no ser que estuviera combinada con otros agentes depresores del sistema nervioso central (incluido el alcohol).

En el tratamiento de la sobredosis por cualquier fármaco, debe tenerse en cuenta que se han podido ingerir diferentes agentes.

Tras una sobredosis con benzodiacepinas orales, debe inducirse el vómito (dentro de la hora siguiente a la sobredosificación) si el paciente está consciente, o realizar un lavado gástrico con ventilación pulmonar si el paciente está inconsciente. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, debe administrarse carbón activado para reducir la absorción. Debe prestarse atención especial al control de las funciones respiratoria y cardiovascular, si el paciente requiere ingreso en la unidad de cuidados intensivos. Flumazenil puede utilizarse como complemento en el manejo de las funciones respiratoria y cardiovascular asociadas con la sobredosis. La utilidad de la diálisis no se ha establecido.

Los síntomas de la sobredosis con triazolam están relacionados con su acción farmacológica e incluyen somnolencia, habla arrastrada, falta de coordinación motora, coma y depresión respiratoria.

La sobredosis de benzodiacepinas se manifiesta generalmente por una depresión del sistema nervioso central de diferente intensidad, desde somnolencia a coma. En casos leves, la sintomatología incluye somnolencia, confusión mental y letargo. En casos más graves, los síntomas pueden incluir ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma, y muy raramente muerte. La aparición de secuelas graves es rara salvo que se ingieran de forma conjunta otros medicamentos o alcohol.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Triazolam es una benzodiacepina con efectos ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, así como con posibles características miorrelajantes y anticonvulsivantes.

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5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hipnóticos y sedantes, derivados de benzodiacepinas, código ATC: N05CD05

En estudios clínicos del sueño, triazolam comprimidos disminuyó significativamente la latencia del sueño, incrementó la duración del sueño, y disminuyó el número de despertares nocturnos. Tras 2 semanas de administración nocturna consecutiva, el efecto del medicamento en el tiempo total de permanencia despierto se vió disminuido, y los valores registrados en el último tercio de la noche, se aproximan a niveles basales.

En la primera y/o segunda noche tras la suspensión del tratamiento, el tiempo total de sueño, el porcentaje de tiempo pasado durmiendo, y la rapidez de quedarse dormido, con frecuencia fueron significativamente inferiores que en las noches anteriores al tratamiento (basales). Este efecto con frecuencia se denomina “insomnio de rebote”.

El tipo y duración de los efectos hipnóticos y el perfil de efectos no deseados durante la administración de benzodiacepinas puede verse influenciado por la vida media biológica del medicamento administrado y los metabolitos activos formados. Cuando las vidas medias son largas, el medicamento o los metabolitos se pueden acumular durante periodos de administración nocturna y asociarse con alteraciones de la función cognitiva y motora durante las horas de vigilia; la posibilidad de interacción con otros medicamentos psicoactivos y alcohol se verá incrementada. Por el contrario, si la vida media es corta, el medicamento y los metabolitos se eliminarán antes de la toma de la siguiente dosis, y los efectos relacionados con la excesiva sedación o depresión del sistema nervioso central, serán mínimos o ausentes. No obstante, durante el uso nocturno por un periodo prolongado de tiempo, puede desarrollarse tolerancia farmacodinámica o adaptación a algunos efectos de las benzodiacepinas hipnóticas. Si el medicamento tiene una semivida de eliminación corta, es posible que se de una deficiencia relativa del medicamento o de sus metabolitos activos (por ejemplo relacionada con los sitios del receptor), en algún punto en el intervalo entre cada uso nocturno. Esta secuencia de eventos explicaría dos hallazgos clínicos notificados tras varias semanas de uso nocturno de benzodiacepinas hipnóticas de rápida eliminación: 1) incremento de la vigilia durante el último tercio de la noche y 2) aparición de un incremento de la ansiedad durante el día tras 10 días de tratamiento continuo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En adultos, una dosis única de 0,25 mg alcanza una C_max. de 2,02 ± 0,15 ng/ml en un Tmax de 0,96 ± 0,1 hora. La vida media de eliminación es de 1,5 - 5,5 horas. En voluntarios sanos tratados durante 7 días con una dosis cuatro veces superior a la recomendada, no hubo evidencia de alteración de la biodisponibilidad sistémica, tasa de eliminación, o acumulación. El pico de los niveles plasmáticos se alcanzaba dentro de las 2 horas siguientes a la administración oral. Siguiendo las dosis recomendadas de triazolam, el pico de los niveles plasmáticos se observa en el rango de 1 a 6 ng/ml. Los niveles plasmáticos alcanzados son proporcionales a la dosis dada.

En pacientes geriátricos, la C_max aumenta aproximadamente en un 50%, manteniéndose invariables el T_max y la vida media de eliminación.

En voluntarios sanos, el volumen de distribución fue de aproximadamente 0,67 l/Kg (rango entre 0,57 y 0,86 l/Kg) después de una dosis de entre 0,125 y 1 mg.

Triazolam se une a las proteínas plasmáticas, siendo la fracción libre entre 9,9 y 25,7%. Esta fracción no varía en ancianos.

Triazolam se metaboliza vía citocromo P 450. Existe un metabolito activo, el a-hidroxi-benzodiacepina, cuya vida media de eliminación es de 3,9 horas.

Triazolam y sus metabolitos , principalmente como conjugados glucurónidos, los cuales son supuestamente inactivos, se excretan principalmente en la orina. Sólo una pequeña cantidad de triazolam sin metabolizar aparece en la orina. Los dos metabolitos principales constituyen el 79,9% de la excrección urinaria. La excrección urinaria parece ser bifásica en su curso temporal.

Concentraciones extremadamente elevadas de triazolam no desplazan la bilirubina ligada a albúmina sérica humana in vitro.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los experimentos en animales han indicado que puede producirse colapso cardiopulmonar tras la administración de altas dosis por vía intravenosa de triazolam (aproximadamente 100 mg/kg, 10.000 veces la dosis máxima para humanos). Fue posible la reanimación de los animales con el uso de ventilación mecánica y perfusión intravenosa de bitartrato de norepinefrina y bitartrato de metaraminol. Los estudios realizados en animales sugieren que una diuresis forzada o hemodiálisis tienen poca utilidad en el tratamiento de la sobredosis.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lactosa, Dióxido de silicio coloidal, Celulosa microcristalina, Docusato sódico (85%) con benzoato sódico (15%), Estearato de magnesio.

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

5 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están envasados en blisters de PVC y Aluminio.

La presentación es:    Envase con 30 comprimidos

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer, S.L.

Avda. de Europa, 20-B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid)

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8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

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9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de octubre de 1988 Fecha de la última renovación: 30 de octubre de 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2016