FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Haemoctin® 250 Haemoctin® 500 Haemoctin® 1000

Polvo y disolvente para solución inyectable

Factor VIII de coagulación derivado de plasma humano

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 250, 500 o 1000 UI de factor VIII de coagulación derivado de plasma humano. Haemoctin® 250 o Haemoctin® 500 contiene aproximadamente 50 UI/ml de factor VIII de coagulación humano cuando se reconstituye con 5 o 10 ml de agua para inyectables.

Haemoctin® 1000 contiene aproximadamente 100 UI/ml de factor VIII de coagulación humano cuando se reconstituye con 10 ml de agua para inyectables.

La potencia (UI) se determina por el método cromogénico de coagulación del factor VIII de la Farmacopea Europea. La actividad específica de Haemoctin® 250, 500 o 1000 es aproximadamente 100 UI/mg de proteína.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII)

Este producto no contiene factor de von Willebrand en cantidades farmacológicas efectivas, por lo que no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología

La dosis y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y de la condición clínica del paciente.

El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar vigente de la OMS para productos que contienen factor VIII. La actividad

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plasmática de factor VIII puede expresarse, bien en porcentaje (referido al plasma humano normal) o bien, en Unidades Internacionales (referido a un Estándar Internacional para el factor VIII plasmático). Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis requerida de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en un 1% a 2% de la actividad normal.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor VIII (%) x 0,5

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la eficacia clínica en cada caso particular.

En los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad de factor VIII no debe ser inferior al nivel plasmático de actividad que se indica (en % del nivel normal), durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente puede usarse como una guía posológica en episodios hemorrágicos y cirugía:

Grado de la hemorragia/ Tipo de cirugía	Nivel de factor VIII requerido (%)	Frecuencia de dosificación (horas)/ Duración de la terapia (días)
Hemorragia
Hemartrosis precoz, sangrado muscular u oral	20 - 40	Repetir cada 12 - 24 horas. Al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico se haya resuelto, en función del dolor, o hasta curación.
Hemartrosis más extensa, sangrado muscular o hematoma	30 - 60	Repetir la perfusión cada 12 - 24 horas durante 3 - 4 días o más, hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto.
Hemorragias con riesgo vital	60 - 100	Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta que el riesgo desaparezca.
Cirugía
Menor	30 - 60	Cada 24 horas, al menos 1 día hasta
incluyendo extracciones dentales		curación.
Mayor	80 - 100 (pre- y postoperatorio)	Repetir la perfusión cada 8 - 24 horas hasta la adecuada cicatrización de la herida, y luego tratamiento durante un mínimo de 7 días más para mantener una actividad de factor VIII del 30% al 60%.

Durante el tratamiento se recomienda controlar adecuadamente los niveles de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las perfusiones repetidas. En el caso especial de la cirugía mayor, es indispensable monitorizar con precisión la terapia de sustitución mediante pruebas de la coagulación

(actividad plasmática del factor VIII). La respuesta de cada paciente frente al factor VIII puede variar y alcanzar distintos niveles de recuperación in vivo y mostrar semividas diferentes.

Para la profilaxis a largo plazo de las hemorragias, en pacientes con hemofilia A grave, las dosis usuales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, a intervalos de 2 ó 3 días. En ciertos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos entre administraciones, o utilizar dosis más elevadas.

No se dispone de datos suficientes para recomendar el uso de Haemoctin® 250, 500 o 1000 en niños menores de 6 años.

Deberá monitorizarse a los pacientes por el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se alcanzan los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no se controla con la dosis adecuada, deberá realizarse una prueba para determinar la presencia de inhibidores del factor VIIII. La terapia con factor VIII puede no ser efectiva en pacientes con elevados niveles de inhibidor del factor VIII, debiéndose considerar otras opciones terapéuticas.

El manejo de estos pacientes deberá estar dirigido únicamente por médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia.

Ver también 4.4.

Forma de administración

Reconstituir el producto tal como se describe en 6.6. El producto debe administrarse por vía intravenosa. Se recomienda no administrar más de 2-3 ml de Haemoctin® 250, 500 o 1000/min.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Tal como sucede con cualquier otro producto proteico que se administre por vía intravenosa, es posible que se presenten reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de otras proteínas humanas, además de factor VIII. Los pacientes deben ser informados sobre la aparición de síntomas precoces de reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción, urticaria generalizada, opresión torácica, respiración dificultosa, hipotensión y anafilaxia. Los pacientes deben ser informados de que si se presentan estos síntomas, deben interrumpir inmediatamente la administración del producto y comunicarlo a su médico.

En caso de shock, se seguirán las pautas médicas vigentes para su tratamiento.

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, se toman medidas estándar como la selección de donantes, análisis de marcadores específicos de infecciones en las donaciones individuales y en las mezclas de plasma, así como la inclusión de etapas en el proceso de fabricación para eliminar / inactivar virus. A pesar de esto, cuando se administran medicamentos derivados de la sangre o plasma humanos, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no se puede excluir totalmente. Esto también se refiere a virus y agentes infecciosos emergentes o de naturaleza desconocida.

Estas medidas se consideran efectivas para virus envueltos como VIH, VHB y VHC, y para el virus no envuelto VHA. Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a virus no envueltos como el parvovirus B19.

La infección por parvovirus B19 puede ser grave para una mujer embarazada (infección fetal) y para sujetos con inmunidad disminuida o con una producción aumentada de hematíes (p.ej. con anemia hemolítica).

Se recomienda la vacunación apropiada (hepatitis A y B) para los pacientes que reciban regularmente concentrados plasmáticos de factor VIII derivados de plasma humano.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación bien conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son generalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII. Esta actividad se cuantifica en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma utilizando el método modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se correlaciona con la exposición a factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo mayor en los primeros 20 días de exposición. Raramente, pueden desarrollarse inhibidores tras los primeros 100 días de exposición. En los pacientes tratados con el factor VIII humano de la coagulación se debe controlar cuidadosamente el desarrollo de inhibidores mediante observación clínica adecuada y pruebas de laboratorio. Ver también 4.8. Reacciones adversas.

A fin de mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote del producto, se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Haemoctin® 250, 500 o 1000 a un paciente se deje constancia del nombre del medicamento y n° de lote administrado.

Este medicamento contiene un máximo de 3,3 mmol de sodio por dosis estándar de 2000 UI, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de productos que contienen el factor VIII de la coagulación sanguínea humano con otros medicamentos.

4.6    Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con Haemoctin® 250, 500 o 1000. Debido a la baja incidencia de hemofilia A en mujeres, se carece de experiencia sobre del uso de Haemoctin^® 250,

500 o 1000 durante el embarazo y la lactancia. Por tanto, Haemoctin® 250, 500 o 1000 sólo debe ser usado en el embarazo y la lactancia en el caso de que esté claramente indicado.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

De manera poco frecuente se han observado reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (que pueden incluir angioedema, sensación de quemazón y picor en el lugar de perfusión, escalofríos, enrojecimiento, urticaria generalizada, cefalea, erupción, hipotensión, letargia, náuseas, intranquilidad, taquicardia, opresión torácica, hormigueo, vómitos, dificultad respiratoria) que en algunos casos puede evolucionar a anafilaxia grave (incluido shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

Los pacientes con hemofilia A pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes del factor VIII (inhibidores). La aparición de estos inhibidores se manifiesta como una respuesta clínica insuficiente. En estos casos se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Desde la introducción en el mercado hasta enero de 2006, fueron administradas alrededor de 500.000 dosis estándar de Haemoctin® 250, 500 y 1000. En total, se recibieron 12 casos de sospechas de desarrollo de inhibidores de los ensayos clínicos, comunicaciones espontáneas y estudios no intervencionales. Eso corresponde a una frecuencia de comunicación de 1 caso en 40.864 administraciones.

> 6 de esos casos se refieren a inhibidores transitorios.

>    En 9 casos los títulos de inhibidores estuvieron por debajo de 10 UB y en 3 casos por encima de 10 UB.

>    5 casos se refieren al desarrollo de inhibidores en pacientes previamente tratados (PTPs), 3 casos se refieren al desarrollo de inhibidores en pacientes previamente no tratados (PUPs), 1 caso se refiere a pacientes mínimamente pretratados (16 DE) y en 3 casos no fueran comunicados los días de exposición.

>    4 casos se refieren a niños de menos de 6 años de edad, en tres de los cuales los inhibidores eran transitorios.

Para la evaluación de las reacciones adversas se utilizaron las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes:	>1/10
Frecuentes:	>1/100 a <1/10
Poco frecuentes:	>1/1.000 a <1/100
Raras:	>1/10.000 a <1/1.000
Muy raras:	<1/10.000, incluyendo notificaciones aisladas

Las siguientes reacciones adversas de Haemoctin® 250, 500 y 1000 fueron notificadas desde los ensayos clínicos, estudios no intervencionales, notificaciones espontáneas y búsquedas periódicas en la literatura:

Clasificación Estándar de Órganos del Sistema MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
Trastornos del sistema nervioso	Hemorragia en el cerebro	Muy raro
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Muy raro
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Exantema, urticaria, eritema	Muy raro
Exploraciones complementarias	Anticuerpo contra el factor VIII positivo	Muy raro

Hasta el momento, no se ha confirmado ningún caso de transmisión de agentes infecciosos.Para información sobre la seguridad de transmisión de agentes infecciosos, ver 4.4.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosificación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antihemorrágicos: factor VIII de la coagulación sanguínea.

Código ATC: B02BD02.

El complejo factor VIII/ factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor von Willebrand) con funciones fisiológicas diferentes.

Cuando se perfunde a un paciente hemofílico, el factor VIII se une al factor von Willebrand en la circulación sanguínea del paciente.

El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, acelerando la conversión del factor X a factor X activado (factor Xa). El factor X activado transforma la protrombina en trombina. La trombina convierte a su vez el fibrinógeno en fibrina, y puede formarse el coágulo sanguíneo. La hemofilia A es un trastorno hereditario de la coagulación sanguínea ligado al sexo, debido a la disminución de los niveles de factor VIII:C, lo que da lugar a un sangrado profuso en las articulaciones, músculos u órganos internos,

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ya sea de forma espontánea o a causa de un traumatismo accidental o quirúrgico. La terapia de sustitución aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, obteniéndose una restauración temporal de la deficiencia de este factor y una corrección de la tendencia al sangrado.

Además de su papel como proteína protectora de factor VIII, el factor von Willebrand interviene en la adhesión de las plaquetas en sitios donde hay lesión vascular y también interviene en el proceso de agregación plaquetaria.

La terapia con factor VIII puede no ser efectiva en pacientes con elevados niveles de inhibidor del factor VIII, debiéndose considerar otras opciones terapéuticas. Siguiendo tales opciones de tratamiento, Haemoctin® ha demostrado su eficacia en 11 pacientes con inhibidores sometidos a terapia de tolerancia inmunológica.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa, la actividad plasmática del factor VIII disminuye según una degradación exponencial bifásica. En la fase inicial, la distribución entre el compartimiento intravascular y los demás compartimientos (fluidos corporales) tiene lugar con una semivida de eliminación plasmática de 1 a 8 horas. En la fase siguiente, la semivida varía entre 5 - 18 horas, con una media de alrededor de 12 horas. Esto parece corresponder a la verdadera semivida biológica.

El incremento de recuperación de Haemoctin® 250, 500 o 1000 es de aproximadamente 0,020 ± 0,003 Ul/ml/UI/kg de peso corporal. El nivel de actividad del factor VIII después de la administración intravenosa de 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal es de aproximadamente 2%.

Otros parámetros farmacocinéticos de Haemoctin® 250, 500 o 1000 son:

•    Área bajo la curva (AUC): aproximadamente 17 UI x h / ml

•    Tiempo medio de residencia (TMR): aproximadamente 15 h

•    Aclaramiento: aproximadamente 155 ml/h.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

El factor VIII de coagulación humano (del concentrado) es un componente normal del plasma humano y actúa de la misma forma que el factor VIII endógeno. Las pruebas de toxicidad a dosis única no son relevantes ya que altas dosis del producto dan lugar a sobrecarga. Las pruebas de toxicidad a dosis repetidas en animales son impracticables debido a las interferencias con los anticuerpos desarrollados contra las proteínas heterólogas.

Incluso dosis varias veces superiores a la dosis humana recomendada por kg de peso corporal, no producen efectos tóxicos en los animales de experimentación.

Dado que la experiencia clínica no proporciona ningún indicio de efectos carcinogénicos o mutagénicos del factor VIII de coagulación de plasma humano, no se considera obligatorio realizar estudios experimentales, especialmente en especies heterólogas.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Polvo: glicina, cloruro de sodio, citrato de sodio, cloruro de calcio Disolvente: agua para inyectables

6.2    Incompatibilidades

Haemoctin® 250, 500 o 1000 no debe mezclarse con otros medicamentos.

Unicamente debe utilizarse el equipo para perfusión que se suministra porque puede ocurrir un fracaso del tratamiento como consecuencia de la adsorción de factor VIII de coagulación humano a la superficie interna de algunos equipos para perfusión.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

1 caja de Haemoctin® 250, 500 o 1000 contiene:

1 vial con polvo (20 ml), de vidrio tipo I según la Farmacopea Europea (edición vigente). Tapones de

caucho-halobutilo para liofilización, de tipo I según la Farmacopea Europea (edición vigente).

1 vial con disolvente (5 ml, 10 ml), de vidrio tipo I según la Farmacopea Europea (edición vigente).

Tapones de caucho-halobutilo para inyección, de tipo I según la Farmacopea Europea (edición vigente).

La caja contiene adicionalmente:

1 jeringa desechable (5 ml, 10 ml), 1 equipo de transferencia con filtro integrado, 1 aguja tipo mariposa.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

¡Durante todo el proceso descrito a continuación se debe mantener la esterilidad!

Disolución del concentrado:

•    Atemperar el disolvente (agua para inyectables) y el polvo en los viales cerrados a temperatura ambiente. Debe mantenerse esta temperatura (máximo 35 °C) durante el proceso de disolución (aproximadamente 10 minutos). Si para atemperar se utiliza un baño de agua, se debe prestar mucha atención para evitar que el agua entre en contacto con las cápsulas o tapones de los viales. De otro modo, el medicamento podría contaminarse.

•    Retirar las cápsulas de ambos viales para exponer las partes centrales de los tapones de goma. (1)

•    Limpiar los tapones de goma con un desinfectante.

•    Quitar el cierre del envoltorio del equipo del sistema de transferencia. (2) Con el vial de agua en posición vertical, acoplar el lado abierto del equipo (parte azul del sistema de transferencia) en el vial de agua. (3)

• Retirar el envoltorio. Esto expone la parte transparente del sistema de transferencia.

•    Colocar el conjunto del sistema de transferencia con el vial de agua boca abajo y, con el vial de sustancia liofilizada en posición vertical, acoplar la parte transparente del sistema de transferencia en el vial de sustancia liofilizada. (4) El vacío presente dentro del vial de sustancia liofilizada provoca el trasvase del agua al vial de producto. (5) Retirar la parte azul del sistema de transferencia junto con el vial de agua. (6) Agitar suavemente el vial con producto para ayudar a disolver la sustancia liofilizada. ¡No agite vigorosamente, para evitar la formación de espuma! La solución debe ser transparente o ligeramente opalescente.

•    La solución lista para su uso debe administrarse inmediatamente después de disolver. No use soluciones turbias o que contengan partículas visibles.

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Inyección:

•    Cuando la sustancia liofilizada se ha disuelto como se indica, enroscar la jeringa con su conector Luer-Lock en el vial de sustancia con la parte transparente del sistema de transferencia. (7) Esto permitirá transferir fácilmente el preparado disuelto a la jeringa. No es necesario un filtro separado porque el sistema de transferencia ya tiene su propio filtro incorporado.

•    Separar cuidadosamente el vial con la parte transparente del sistema de transferencia y administrar el preparado para inyección lentamente, por la vía intravenosa, usando la aguja tipo mariposa. Velocidad de inyección: 2 - 3 ml/minuto.

•    Después de utilizar la aguja tipo mariposa, puede colocar el capuchón protector como medida de seguridad. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Biotest Pharma GmbH Landsteinerstrasse 5 63303 Dreieich Alemania

Teléfono: +49 6103 801-0 Fax: +49 6103 801-150

Representante Local:

Biotest Medical, S.L.U.

Beethoven, 15, 4a Planta 08021 Barcelona Teléfono: 931 838 734 Fax: 931 838 701

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Haemoctin 250: n° registro 70007 Haemoctin 500: n° registro 70008 Haemoctin 1000: n° registro 70009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Agosto 2008 Fecha de la renovación de la autorización: Octubre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2012

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios