Grisetin Comprimidos
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Grisetin ® Comprimidos
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Por comprimido:
Principio activo: Flutamida (D.O.E.), 250 mg Para excipientes ver 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA Comprimidos.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Grisetin Comprimidos está indicado para usarlo en combinación con los agonistas de la LHRH en el tratamiento del carcinoma metastásico de próstata (estadio D2). Para obtener un beneficio importante en el tratamiento de estos enfermos, se recomienda empezar el tratamiento con ambos fármacos simultáneamente.
4.2 Posología y forma de administración
Como norma general, se recomiendan 750 mg / día (1 comprimido, 3 veces al día) preferentemente después de las comidas.
4.3 Contraindicaciones
Grisetin está contraindicado en todos aquellos pacientes que tengan hipersensibilidad a la flutamida o a cualquier componente del preparado.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Grisetin solo está indicado en pacientes varones.
Se ha registrado un 9% de pacientes que desarrollaron ginecomastia cuando se les administró flutamida junto con la castración médica.
Hepatotoxicidad : Debido a que el uso de flutamida ha demostrado ser capaz de producir alteraciones en las transaminasas, ictericia colestásica, necrosis y encefalopatía hepática, se recomienda la práctica periódica de tests de funcionalismo hepático. En cuanto aparezca el primer signo o síntoma de afectación hepática (prurito, coluria, anorexia persistente, ictericia, molestias en el hipocondrio derecho, etc...) deberán practicarse las pruebas analíticas apropiadas. Cuando el paciente desarrolla ictericia o aporta datos de laboratorio que confirman el daño hepático y se confirma, por biopsia, la ausencia de metástasis hepáticas, se interrumpirá el tratamiento o se ajustarán las dosis a la baja. A pesar de todo, se ha referido algún caso de muerte por daño hepático severo tras el uso de flutamida.
El tratamiento de deprivación androgénica puede prolonger el interval QT
En pacientes con antecedentes o con factores de riesgo de prolongación del intervalo QT y en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que podrían prolongar el intervalo QT (ver sección 4.5), los profesionales sanitarios deben evaluar el balance beneficio/riesgo incluyendo el riesgo potencial de Torsade des Pointes antes de iniciar el tratamiento con Grisetin.
Los pacientes deben ser informados que Grisetin debe ser administrado conjuntamente con el fármaco responsable de la castración farmacológica y que su uso no debe ser interrumpido sin consultar previamente a su médico.
Debe tenerse en cuenta que esta especialidad contiene lactosa, si bien la cantidad presente en el preparado no es, probablemente, suficiente para desencadenar síntomas de intolerancia.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Se debe valorar cuidadosamente el uso concomitante de Grisetin con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir Torsade des Pointes, tales como antiarrítmicos clase IA (por ejemplo: quinidina, disopiramida) o clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc (ver sección 4.4) ya que el tratamiento de deprivación androgénica también puede prolongar el intervalo QT.
No se ha descrito ningún tipo de interacción entre la flutamida y los análogos LHRH. En aquellos pacientes con tratamiento anticoagulante de larga duración con warfarina, aparecieron alargamientos del tiempo de protrombina tras iniciar el tratamiento con flutamida. Es por eso que se ajustará la dosis del anticoagulante en aquellos pacientes que reciban tratamiento concomitante con warfarina y flutamida.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
No procede ya que este producto no se utiliza en mujeres. (Ver advertencias y precauciones especiales de empleo).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se ha descrito que la flutamida tenga ningún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes comunicadas en un ensayo clínico con flutamida asociada a análogos de la LHRH fueron debidas a la deprivación androgénica y consistieron en sofocos, impotencia y pérdida de la libido. Un 20% de los pacientes tratados experimentaron al menos una reacción adversa.
Sistema hematopoyético:
Habituales (> 1% y <10%): anemia, leucopenia, trombopenia.
Trastornos del Sistema Nervioso Central:
Habituales (> 1% y <10%): confusión, depresión, ansiedad, nerviosismo, somnolencia.
Trastornos cardíacos:
Frecuencia no conocida: prolongación del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5).
Trastornos vasculares:
Muy habituales (>10%): sofocos Habituales (> 1% y <10%): hipertensión.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:
No habituales (<1%): síntomas pulmonares.
Trastornos gastrointestinales:
Muy habituales (>10% ): diarrea 1[1], náuseas/vómitos Habituales (> 1% y <10%): otros gastrointestinales No habituales (<1%): anorexia.
Trastornos hepato-biliares:
No habituales (<1%): hepatitis e ictericia.2[2]
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:
Habituales (> 1% y <10%): rash.
Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo:
Habituales (> 1% y <10%): síntomas neuromusculares.
Trastornos urinarios y renales:
Habituales (> 1% y <10%): síntomas genitourinarios.
Trastornos mamarios y del sistema reproductor:
Muy Habituales (>10% ): disminución de la libido, impotencia Habituales (> 1% y <10%): ginecomastia.
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración:
Habituales (> 1% y <10%): fatiga, edema
No habituales (<1%): malestar, dolor en el sitio de la inyección.
Tras la comercialización de la flutamida también se han notificado de forma espontánea casos de anemia hemolítica, anemia macrocítica, metahemoglobinemia, fotosensibilidad (eritema, ulceración, erupción bullosa, necrolisis epidérmica), y decoloración de la orina. La orina pasa a tener un color ámbar o amarillo verdoso posiblemente debido a la flutamida o a sus metabolitos. También se han notificado casos de ictericia colestásica, encefalopatía y necrosis hepática. Aunque estas alteraciones hepáticas fueron reversibles habitualmente al detener la administración de flutamida, se ha reportado algún caso fatal por insuficiencia hepática aguda asociada al uso de este fármaco.
Alteraciones en las pruebas de laboratorio:
Se han notificado elevaciones de SGOT, SGPT, gamma GT, bilirrubina, BUN y creatinina sérica.
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es/ .
4.9 Sobredosis
En estudios con animales tratados con flutamida, sólo se han descrito signos y síntomas secundarios a la sobredosis, como hipoactividad, piloerección, bradipnea, ataxia, anorexia, emesis y metahemoglobinemia. Se han diseñado diversos ensayos clínicos con dosis de flutamida superiores a los 1500 mg/día, durante más de 36 semanas, sin haberse notificado una especial incidencia de efectos adversos. Estas reacciones adversas incluyeron ginecomastia, turgencia mamaria y/o elevaciones de la SGOT. La dosis límite de flutamida responsable del desarrollo de estos síntomas de sobredosis no está bien definida. En caso de sobredosificación, se practicarán medidas destinadas al lavado gástrico junto con el tratamiento de soporte y de monitorización de
1 [1] Los episodios de diarrea fueron severos en el 11% de los casos
2 [2] véase apartado de advertencias
las constantes vitales del paciente. La diálisis no es un método de elección para el tratamiento de la sobredosificación debido a que la flutamida es un fármaco altamente afín a las proteínas plasmáticas
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
En diversos estudios con animales, la flutamida ha demostrado tener un potente efecto antiandrógeno. Esto es debido a la inhibición de la captación de andrógenos por los tejidos receptores y/o de los enlaces nucleares de los andrógenos en dichos tejidos. El carcinoma prostático es andrógeno dependiente y responde a aquellos tratamientos que bloquean el efecto de los andrógenos o los que destruyen la fuente de síntesis de dichos andrógenos (castración).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Las detecciones en plasma, orina y heces que se practicaron a un grupo de voluntarios humanos sometidos a una dosis única de 200 mg de flutamida marcada con tritio demostraron que el fármaco era rápidamente absorbido en casi su totalidad. Se elimina mayoritariamente en la orina y sólo el 4,2% del total de la dosis es eliminado por las heces durante las siguientes 72 horas. Los análisis plasmáticos demostraron que la flutamida es rápidamente metabolizada, detectándose sólo un 2,5% de radiactividad en plasma una hora después de la administración. Se han llegado a detectar al menos 6 metabolitos en plasma.
El principal metabolito es un derivado activo alfa hidroxilado que representa el 23% del tritio que se detecta en plasma a la hora de la administración. El metabolito urinario más abundante es el 2-amino-5-nitro-4(trifluorometil) fenol. Tras una dosis oral de 250 mg en voluntarios sanos adultos, se detectaron concentraciones plasmáticas bajas y variables de flutamida. El metabolito alfa hidroxilado activo de la flutamida alcanza sus concentraciones máximas en plasma al cabo de dos horas. La vida media plasmática de este metabolito es de unas 6 horas.
En estudios realizados en voluntarios en edad geriátrica tras la administración oral de 250 mg de flutamida 3 veces al día, se calculó el estado de equilibrio tanto para la flutamida como para su metabolito a la cuarta dosis de administración del preparado. La vida media del metabolito activo en este grupo de población tras una dosis única de flutamida fue de 8 horas y el estado de equilibrio de 9,6 horas. La concentración plasmática de flutamida en el estado de equilibrio es de 24 a 78 ng/ml y la unión de flutamida a las proteínas plasmáticas es del 94-96%. La concentración del metabolito activo de la flutamida en estado de equilibrio es de 1.556 a 2.284 ng/ml y su unión a proteínas plasmáticas es del 92-94%. En la administración de 5 mg/kg de flutamida marcada con C14 a ratas macho, sus metabolitos no se acumularon en ningún tejido excepto en el de la próstata. La máxima concentración tisular se obtuvo a las 6 horas de la administración oral. Estos niveles fueron disminuyendo en, aproximadamente, 18 horas. El metabolito principal obtuvo mayores concentraciones en todos los tejidos estudiados que la propia flutamida. Se han podido detectar elevaciones significativas de la testosterona plasmática y del estradiol, tras la administración de flutamida.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se han hecho estudios de carcinogenicidad con flutamida. A pesar de ello, la administración diaria de flutamida a las ratas durante 52 semanas y a dosis de 30, 90 y 180 mg/kg/día (3, 8 ó 17 veces la dosis en el hombre) produjeron adenomas testiculares de células intersticiales en todas las dosis. La flutamida no ha demostrado disponer de capacidad para modificar el DNA en el Ensayo de mutagénesis de Ames sobre el microsoma de la Salmonella. Los tests de letalidad dominante en ratas también fueron negativos. Durante el tratamiento con flutamida en voluntarios sanos, se demostraron diversos casos de hipospermia. La flutamida no alteró los ciclos estrogénicos ni interfirió con el comportamiento sexual de las ratas cuando se administró a dosis entre 25 y 75 mg/kg/día antes del apareamiento. Los machos que recibieron dosis de 150 mg/kg/día (cantidad 30 veces superior a la dosis mínima eficaz) fracasaron en el apareamiento. Su comportamiento sexual
retomó a la normalidad tras detener la administración del fármaco. El índice de concepción descendió en todos los grupos de dosis. La supresión de la espermatogénesis se detectó en aquellas ratas tratadas durante más de 52 semanas con dosis 3, 8 ó 17 veces superiores a la dosis humana y en aquellos perros tratados durante más de 78 semanas a 1,4, 2,3 y 3,7 veces la dosis para el hombre.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Lactosa. Almidón de maíz. Laurilsulfato de sodio. Povidona. Crospovidona. Estearato de magnesio. Hipromelosa.
6.2 Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3 Periodo de validez
Cinco años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Ninguna en especial. Guardar el medicamento en su envase original protegido de la luz directa del sol y de la humedad.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envases con 50 y 90 comprimidos. Los comprimidos se envasan en blisters aluminio / PVC/PVDC y se introducen en cajas de cartón junto con el prospecto.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
No procede.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
FAES FARMA, S.A.
Maximo Aguirre, 14.
Lamiaco (Leioa)Vizcaya
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
N° de registro A.E.M. 59.594
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
27 Julio 1993
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Diciembre 2014
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