1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Granisetrón Teva 3 mg/3 ml Concentrado para solución para perfusión EFG

2.    COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada 3 ml de concentrado contiene 3 mg de granisetrón (como granisetrón hidrocloruro).

Cada ampolla o vial contiene 3 ml de concentrado.

Excipientes:

Cada 1 ml de concentrado contiene 3,5 mg de sodio.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión o inyección Solución estéril, transparente, incolora a pH 5,0-7,0

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1.    Indicaciones terapéuticas

• Prevención o tratamiento de las náuseas y vómitos agudos inducidos por la terapia citostática (quimioterapia citotóxica y radioterapia) en adultos y adolescentes que pesen más de 50 Kg.

4.2.    Posología y forma de administración

Para administración intravenosa solo (ver sección 6.6).

Prevención y tratamiento de náuseas y vómitos producidos por el tratamiento cistostático Adultos

Se deben administrar 3 mg (3 ml) o mediante una inyección intravenosa lenta en 15 ml de liquido para perfusión durante no menos de 30 segundos o diluido con 20-50 ml en líquido para perfusión y administrado mediante una perfusión intravenosa durante cinco minutos.

La (primera) dosis se debe administrar inmediatamente antes de comenzar el tratamiento citostático.

Granisetrón en combinación con un corticosteroide

En algunas circunstancias (por ej el uso de medicamentos altamente eméticos o con altas dosis), el uso concomitante de corticoterapia aumenta la eficacia de granisetrón. El siguiente régimen ha mostrado ser efectivo: administración intravenosa de 8-20 mg de dexametasona administrados antes de comenzar con la terapia citostática, ó 250 mg de metilprednisolona administrados antes del comienzo y después de la administración de la terapia citostática

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Dosis máxima y duración del tratamiento

Se pueden administrar hasta tres dosis de 3 mg de granisetrón en un periodo de 24 horas. Las dosis adicionales se deben administrar al menos separadas 10 minutos. La dosis máxima que se le debe administrar al paciente es de 9 mg una vez al día.

Adolescentes que pesen más de 50 Kg

Se debe administrar 40 pg/kg (40 pl/Kg) de peso corporal (hasta 3 mg) mediante perfusión intravenosa, diluido en 10 a 30 ml de líquido para perfusión y administrado durante cinco minutos.

La (primera) dosis se debe administrar inmediatamente antes de comenzar el tratamiento citostático.

Se puede administrar una dosis adicional de 40 pg/kg de peso corporal (hasta 3 mg) en un periodo de 24 horas si se necesita. Esta dosis adicional se debe administrar al menos separada 10 minutos de la perfusión inicial.

Grupos especiales de pacientes

Ancianos

La misma dosis que para adultos (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática La misma dosis que para adultos (ver sección 5.2).

4.3.    Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a granisetrón, a sustancias relacionadas (por ej ondansetrón) o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a que granisetrón puede reducir la motilidad intestinal, se debe vigilar a los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda después de la administración de granisetrón.

No se requieren precauciones especiales en pacientes ancianos o pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Aunque hasta la fecha no se han observado signos de un aumento de la incidencia de reacciones adversas en pacientes con insuficiencia hepática, debido a la farmacocinética, se debe tener precaución con el uso de granisetrón en estos pacientes.

Los antagonistas de 5-HT₃ tales como granisetrón pueden estar asociados con arritmias o anormalidades del ECG. Esto potencialmente puede tener importancia clínica en pacientes con arritmias preexistentes o trastornos de la conducción cardiaca o pacientes que estén siendo tratados con agentes antiarrítmicos o betabloqueantes.

Este medicamento contiene 0,15 mmol (3,5 mg) de sodio por ml. A ser tenido en cuenta por los pacientes con una dieta controlada de sodio, si la dosis diaria excede 6,6 ml.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios en animales indican que granisetrón ni estimula ni inhibe el sistema enzimático del citocromo P450.

Ya que granisetrón se metaboliza por enzimas hepáticas del citocromo P450, los inductores o inhibidores de estas enzimas pueden cambiar el aclaramiento y, por lo tanto, la vida media de granisetrón.

En los seres humanos, la inducción de las enzimas hepáticas con fenobarbital ha llevado a un aumento en el aclaramiento plasmático total (aprox. 25 %) después de la administración intravenosa de granisetrón.

Estudios in vitro han mostrado que ketoconazol puede inhibir el metabolismo de granisetrón vía isoenzima 3A de la familia del citocromo P450. No se conoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Hasta la fecha no se han observado signos de interacción entre granisetrón y medicamentos que a menudo se prescriben en el tratamiento antiemético, tales como benzodiazepinas, neurolépticos y medicación antiulcerosa. Además, no se han observado interacciones entre granisetrón y terapias citostáticas emetógenas.

4.6.    Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos sobre la utilización de granisetrón en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Granisetrón no debe utilizarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario. Se debe tener precaución en la prescripción de granisetrón a mujeres embarazadas.

Lactancia

No existen datos en relación a la excreción de granisetrón en la leche. Por lo tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos sobre el efecto de granisetrón en la capacidad para conducir. En estudios clínicos se han notificado casos ocasionales de somnolencia, pero no se ha demostrado relación causal con el uso de granisetrón.

4.8.    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican según la siguiente categoría de frecuencia: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) no conocidas (no se pueden estimar de los datos disponibles).

Trastornos cardiacos
Raras	Arritmia, dolor en el pecho
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Raras	Distonías, discinesias*
Muy raras	Coma
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	Náuseas, estreñimiento
Frecuentes	Pérdida de apetito, diarrea, vómitos, dolor abdominal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy raras	Erupción cutánea
Trastornos vasculares
No conocidas	Hipotensión
Trastornos generales
Frecuentes	Astenia, dolor, fiebre
Muy raras	Anafilaxia, desmayo, convulsiones, mareos, insomnio, agitación
Trastornos psiquiátricos
Muy raras	Anorexia
Trastornos hepatobiliares
Raras	Función hepática anormal, aumento del nivel de transaminasas

*Se han notificado distonías y discinesias con medicamentos de la clase de antagonistas de 5-HT₃ Tales episodios se han notificado de forma rara con granisetrón.

4.9. Sobredosis

No existe antídoto específico para granisetrón. En caso de sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático. Un paciente recibió 30 mg de granisetrón de forma intravenosa. El paciente reportó un ligero dolor de cabeza pero no se observaron otras secuelas.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antagonistas de serotonina (5-HT₃)

Código ATC: A04A A02

Granisetrón es un potente entiemético y antagonista altamente selectivo de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT₃). Los estudios farmacológicos han demostrado que granisetrón es efectivo contra las náuseas y vómitos resultados de la quimioterapia citotóxica y la radioterapia y cirugía. Los estudios de unión con radioligandos han demostrado que granisetrón presenta una afinidad insignificante por otros tipos de receptores incluyendo los lugares de unión 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₄ y los D₂ de la dopamina.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La farmacocinética de absorción no es relevante para este producto ya que se administra por vía intravenosa.

Distribución

Granisetrón se distribuye con un volumen medio de distribución de aproximadamente 3 L/kg; la unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65 %. El aclaramiento plasmático medio en pacientes es aproximadamente 27 L/h y el promedio de la vida media plasmática es de aproximadamente 9 horas, con una gran variabilidad interindividual. La concentración plasmática de granisetrón no está claramente correlacionada con la eficacia antiemética. El beneficio clínico puede estar presente incluso cuando granisetrón no se detecta en plasma.

Metabolismo

Las vías de biotransformación incluyen A-desmetilación y oxidación del anillo aromático seguidos de conjugación.

Eliminación

El aclaramiento de granisetrón se realiza principalmente por metabolismo. La excreción urinaria de granisetrón inalterado representa un 12 % de la dosis. La excreción urinaria de los metabolitos constituye cerca del 47 % de la dosis, el resto se excreta por las heces como metabolitos.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Tras la administración de dosis únicas intravenosas a individuos ancianos, los parámetros farmacocinéticos estaban dentro del rango encontrado para individuos no ancianos. En pacientes con insuficiencia renal grave, los estudios han mostrado que los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una dosis intravenosa única son, por lo general, similares a los encontrados en individuos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática debido a una afección neoplásica hepática, el aclaramiento plasmático total de una dosis intravenosa fue aproximadamente la mitad comparado con pacientes sin insuficiencia hepática. Sin embargo, no es necesario realizar ajustes de dosis. Cuando se ajustan el volumen de distribución y el aclaramiento total según el peso corporal, la farmacocinética de granisetrón después de una dosis única intravenosa es similar en pacientes pediátricos y adultos con cáncer.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas, carcinogenicidad, toxicidad para la reproducción y genotoxicidad.

Un estudio en canales iónicos clonados de miocardio humano, ha mostrado que granisetrón tiene el potencial de afectar a la repolarización cardiaca por vía bloqueo de los canales de potasio

HERG. Granisetrón ha mostrado bloquear ambos canales de sodio y de potasio, lo que potencialmente afecta a ambas despolarización y repolarización a través de la prolongación de los intervalos PR, QRS y QT. Estos datos ayudan a clarificar los mecanismos moleculares por los que ocurren algunos de los cambios en el ECG (particularmente prolongación QT y QRS) asociados con esta clase de agentes. Sin embargo, no hay modificación de la frecuencia cardiaca, presión sanguínea o el ECG.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Cloruro sódico

Hidróxido sódico (para ajuste de pH)

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Água para inyección

6.2.    Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos.

6.3.    Periodo de validez

2    años.

La solución se debe utilizar inmediatamente después de la dilución.

6.4.    Precauciones especiales de    conservación

No congelar.

Mantener el envase en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para condiciones de almacenamiento del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5.    Naturaleza y contenido del    envase

3    ml, ampollas de cristal transparente tipo I; tamaños de envase: 1,5 o 10 ampollas.

3 ml, viales de cristal transparente tipo I, sellados con tapón de goma y tapa de color verde; tamaños de envase: 1, 5 o 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de    eliminación

Diluir antes de usar. Sólo para un único uso. Cualquier porción sin utilizar se debe desechar.

Las inyecciones diluidas y las perfusiones diluidas se deben inspeccionar visualmente para ver partículas antes de la administración. Solo se deben utilizar si la solución es transparente y libre de partículas.

Preparación de la perfusión Adolescentes que pesen más de 50 Kg

Para preparar la dosis de 40 pg/kg, se retira el volumen apropiado y se diluye con líquido para perfusión hasta un volumen total de 10 a 30 ml. Se puede utilizar cualquiera de las siguientes soluciones:

•    Solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v

•    Cloruro sódico al 0,18 % p/v y solución glucosa al 4 % p/v

•    Solución glucosa al 5 % p/v

•    Solución Hartmann para inyección

•    Solución lactato sódico o solución manitol al 10 %

No se deben utilizar otros diluyentes.

Adultos

Para preparar una dosis de 3 mg, se retiran 3 ml de la ampolla y se diluyen a 15 ml con solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v (para administración en bolus) o en líquido para perfusión a un total de 20 a 50 ml en cualquiera de las siguientes soluciones:

•    solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v

•    cloruro sódico al 0,18% p/v y solución glucosa al 4 % p/v

•    solución glucosa al 5% p/v

•    solución Hartmann para inyección

•    solución lactato sódico o solución manitol al 10 %

No se deben utilizar otros diluyentes.

Las perfusiones intravenosas de granisetrón se deben preparar al tiempo de la administración (ver sección 6.3).

Cualquier medicamento no utilizado o material de deshecho se debe eliminar de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1^a planta Alcobendas, 28108 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2009

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios