RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Granisetron HIBES 1 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene hidrocloruro de granisetron equivalente a 1 mg de granisetron. Excipientes: lactosa monohidrato 30 mg.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color blanco a blanquecino, biconvexo, grabado con "G1" por una cara del comprimido y liso por la otra cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Granisetron HIBES está indicado para la prevención y tratamiento de las náuseas y vómitos, tanto agudos como diferidos, asociados con quimioterapia y radioterapia.

4.2    Posología y forma de administración

El comprimido se administra por vía oral, tragándolo entero sin masticar con ayuda de líquidos.

Adultos

Quimioterapia

Prevención y tratamiento: La dosis recomendada de Granisetron HIBES es de 1 mg (1 comprimido) dos veces al día, cada 12 horas, con una duración de hasta cinco días después del tratamiento citostático.

Radioterapia

Prevención y tratamiento: La dosis recomendada es de 2 mg (2 comprimidos de 1 mg) una vez al día con una duración de hasta 1 semana después de la radioterapia.

En ambos casos (quimioterapia y radioterapia), tanto en prevención como en tratamiento, la primera dosis de Granisetron HIBES debe administrarse 1 hora antes de comenzar el mismo.

Combinación con un corticosteroide: La eficacia de Granisetron HIBES puede aumentarse mediante la adición de un corticosteroide por vía intravenosa. Por ejemplo, 8-20 mg de dexametasona administrados antes de comenzar la terapia citostática, ó 250 mg de metilprednisolona administrados antes del comienzo de la quimioterapia y de nuevo inmediatamente después de finalizar la misma.

Dosis máxima y duración del tratamiento

Durante los ensayos clínicos, los pacientes han recibido una dosis de Granisetron HIBES de hasta 20 mg por vía oral en un día. En cuanto a la duración del tratamiento, existe experiencia clínica con pacientes que recibieron una dosis total de 28 mg de Granisetron HIBES por vía oral administrada durante 14 días.

Niños

La experiencia en niños es limitada por lo que no se recomienda su uso en este grupo de población (ver sección 4.4).

Ancianos

La dosis es la misma que aparece recogida en el apartado de adultos.

Pacientes con insuficiencia renal

La dosis es la misma que aparece recogida en el apartado de adultos.

Pacientes con insuficiencia hepática

La dosis es la misma que aparece recogida en el apartado de adultos.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a granisetron o a alguno de los excipientes de esta especialidad.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Granisetron HIBES puede reducir la motilidad intestinal, por tanto, su administración a pacientes con riesgo de desarrollar un síndrome de obstrucción intestinal subaguda, debe vigilarse estrechamente.

Al igual que otros antagonistas 5-HT3, se han notificado con granisetron casos de modificaciones del ECG (electrocardiograma) con prolongación del intervalo QT. Estos cambios en el ECG durante el tratamiento con granisetron fueron menores y generalmente no significativos clínicamente, sin evidencia de proarritmia específicamente. Sin embargo, esto puede tener consecuencias clínicas en pacientes con arritmias preexistentes o con trastornos de la conducción cardiaca. Por consiguiente, deberá tenerse precaución en pacientes con co-morbilidades cardiacas, en tratamiento con quimioterapia cardiotóxica y/o con anomalías electrolíticas concomitantes.

La experiencia en niños es limitada, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de población.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Granisetron no indujo ni tampoco inhibió el sistema de las enzimas de citocromo P450, que metaboliza algunos medicamentos, en los estudios efectuados en roedores. Asimismo, tampoco modificó la actividad de ninguna de las enzimas específicas de P450 in vitro (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8/9, CYP2C18/19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 o CYP4A). En el ser humano, la inducción de las enzimas hepáticas con fenobarbital se ha asociado a un mayor aclaramiento plasmático total de granisetron intravenoso (aproximadamente, en una cuarta parte), aunque no es necesario realizar un ajuste de dosis.

No se han descrito interacciones al administrar granisetron a personas tratadas con benzodiazepinas, neurolépticos y medicación antiulcerosa, que suele prescribirse junto con la medicación antiemética. Por otro lado, granisetron no muestra aparentemente ninguna interacción con las quimioterapias cancerosas emetógenas.

No se ha realizado ningún estudio concreto de interacción medicamentosa en enfermos anestesiados, aunque cuando granisetron se ha administrado junto con anestésicos y analgésicos de uso común no se ha documentado modificación del efecto de ninguno de los fármacos.

La eficacia de Granisetron HIBES puede aumentarse mediante la adición de un corticosteroide por vía intravenosa (ver sección 4.2.).

Interferencia con pruebas analíticas

Al igual que otros antagonistas 5-HT3, se han notificado con granisetron casos de modificaciones del ECG (electrocardiograma) con prolongación del intervalo QT. Estos cambios en el ECG durante el tratamiento con granisetron fueron menores y generalmente no significativos clínicamente, sin evidencia de proarritmia específicamente. Sin embargo, esto puede tener consecuencias clínicas en pacientes tratados concomitantemente con medicamentos que prolonguen el intervalo QT y/o arritmogénicos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No hay experiencia con el uso de granisetron durante el embarazo en humanos. En estudios realizados en ratas y conejos, no dio lugar a efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo del embrión, o para el feto, el ciclo de gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La utilización de Granisetron HIBES durante el embarazo debe limitarse a situaciones en las que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si granisetron se excreta en la leche humana. La excreción de granisetron en leche no se ha evaluado en estudios realizados con animales. La utilización de Granisetron HIBES durante la lactancia debe limitarse a situaciones en las que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el lactante.

Efecto en la fertilidad

En estudios realizados en ratas, granisetron no dio lugar a efectos perjudiciales sobre la función reproductora o la fertilidad.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Granisetron no afecta a las funciones psicomotrices ni causa sedación. No existen datos acerca del efecto de Granisetron HIBES sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas muy frecuentes (>1/10) y frecuentes (>1/100 a <1/10) notificadas en los ensayos clínicos se enumeran en la siguiente tabla, así como las reacciones comunicadas espontáneamente en el periodo post-comercialización, y que se clasifican como de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La experiencia de postcomercialización sobre seguridad llevada a cabo en más de 4 millones de pacientes es compatible con la información de seguridad obtenida en los ensayos clínicos.

Clasificación de órganos	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a <1/10)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) (experiencia postcomercialización)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Disminución del apetito
Trastornos psiquiátricos			Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea		Coma Trastorno extrapiramidal
Trastornos gastrointestinales	Náuseas Estreñimiento	Diarrea Vómitos
Trastornos hepatobiliares			Función hepática anormal (elevaciones transitorias de las transaminasas hepáticas)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Erupciones cutáneas
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia	Anafilaxia Síncope

Al igual que otros antagonistas 5-HT3, se han notificado con granisetron casos de modificaciones del ECG (electrocardiograma) con prolongación del intervalo QT. Estos cambios en el ECG durante el tratamiento con granisetron fueron menores y generalmente no significativos clínicamente, sin evidencia de proarritmia específicamente (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.9 Sobredosis

Se han producido casos de sobredosis, tanto con las formulaciones orales como con las intravenosas. Se han comunicado sobredosis de hasta 38,5 mg de hidrocloruro de granisetron en dosis única por vía intravenosa sin la aparición de síntomas, o únicamente de una ligera cefalea. En el caso de sobredosis con Granisetron HIBES debe administrarse tratamiento sintomático. No existe antídoto específico para Granisetron HIBES.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antieméticos y antinauseosos, antagonistas de receptores de serotonina (5-HT3), código ATC: A04AA02.

Granisetron es una antagonista potente y muy selectivo de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT3). Estos receptores están localizados, a nivel del sistema periférico, en

las terminaciones del nervio vago, y a nivel central, en la zona quimiorreceptora de estimulación del área postrema.

Los vómitos se producen porque las células de la mucosa enterocromafín liberan serotonina, que estimula a los receptores 5-HT3, provocando una descarga vagal aferente. Por tanto, Granisetron HIBES actúa inhibiendo la producción de los estímulos emetógenos aferentes.

Los estudios de unión con radioligandos han demostrado que granisetron presenta una afinidad insignificante por otros receptores incluyendo otros tipos de receptores serotoninérgicos y los receptores D2 de la dopamina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

CARACTERÍSTICAS GENERALES

Absorción

La absorción de granisetron es rápida y completa, aunque la biodisponibilidad oral se reduce aproximadamente al 60% debido al metabolismo del primer paso. Generalmente, la biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos.

Distribución

Granisetron se distribuye ampliamente, con un volumen medio de distribución de aproximadamente 3 L/kg La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 65%.

Metabolismo

Los mecanismos de metabolismo incluyen N-desmetilación y oxidación del anillo aromático seguidos de conjugación. Los estudios in vítro realizados con microsomas hepáticos han demostrado que la principal ruta de metabolización del granisetron es inhibida por el ketoconazol, lo cual indicaría que el metabolismo es mediado por la subfamilia 3A del citocromo P-450. (Ver sección 4.5.)

Eliminación

El aclaramiento se realiza fundamentalmente por metabolismo hepático. La excreción urinaria de granisetron inalterado representa un 12% de la dosis mientras que la de los metabolitos constituye cerca del 47% de la misma. El resto se excreta por las heces como metabolitos. En pacientes, el promedio de la vida media plasmática por vía oral e intravenosa, es de aproximadamente 9 horas, con una gran variabilidad entre individuos. La farmacocinética de granisetron oral, no muestra desviaciones notables de la famacocinética lineal a dosis orales de hasta 2,5 veces la dosis clínica recomendada.

Los resultados de un estudio realizado en voluntarios masculinos sanos, han demostrado que la distribución sistémica de 3 mg de granisetron tras una inyección intramuscular es más lenta que la perfusión intravenosa administrada durante 5 minutos, según indican los valores de la Cmáx (más baja) y Tmáx (más tardía). A excepción de estos aspectos, la farmacocinética del granisetron es prácticamente indistinguible cuando se administra por alguna de estas dos diferentes vías.

CARACTERÍSTICAS EN POBLACIONES ESPECIALES

Tras la administración de dosis únicas intravenosas a individuos ancianos, los parámetros farmacocinéticos estaban dentro del rango encontrado para adultos más jóvenes.

En pacientes con insuficiencia renal grave, los datos indican que los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una dosis intravenosa única son, por lo general, similares a los encontrados en adultos sin insuficiencia renal.

En un estudio que incluyó pacientes con insuficiencia hepática debido a una afección neoplásica hepática, el aclaramiento plasmático total de una dosis intravenosa fue aproximadamente la mitad del observado en pacientes sin afectación hepática. A pesar de estos cambios, no es necesario realizar ajustes de dosis (ver sección 4.2.).

RELACIÓN FARMACOCINÉTICA/FARMACODINAMIA:

La concentración plasmática de granisetron no está claramente relacionada con su eficacia antiemética. Es posible alcanzar un beneficio clínico incluso cuando granisetron no se detecta en el plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las ratas y los perros tratados por vía oral con granisetron, una vez al día durante 12 meses, a dosis de al menos 125 veces la dosis clínica no experimentaron toxicidad alguna.

Granisetron no resultó mutagénico en ensayos in vivoe in vítro tanto en mamíferos como en no mamíferos, y no se encontraron pruebas de síntesis no programada de DNA que indicasen que granisetron fuese genotóxico.

No se observaron daños en roedores tratados por vía oral durante toda su vida (2 años) con dosis 25 veces superiores a la dosis clínica. A dosis más elevadas, granisetron indujo proliferación celular en el hígado de la rata y tumores hepatocelulares en ratas y ratones.

En conclusión, granisetron se administró sin causar daño a ratas y perros durante 12 meses, en cantidades varias veces superiores a la dosis clínica.

El hallazgo de un aumento en los tumores hepatocelulares a dosis elevadas en roedores, que fueron tratados durante toda su vida, no se considera que represente un riesgo para la utilización segura a corto plazo de granisetron como antiemético en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo

Celulosa microcristalina (E460)

Glicolato sódico de almidón de patata Lactosa monohidrato Hipromelosa (E464)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento Opadry blanco¹

Agua purificada

6.3 Periodo de validez 2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blisters de PVC/PVdC - Aluminio, conteniendo 10 comprimidos por envase.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realzará de acuerdo con las normativas locales.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HELM IBÉRICA S.A.

Avda. de la Industria 9, planta 3, oficina 1 28108 Alcobendas (Madrid)

España

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Granisetron HIBES 1 mg comprimidos; N° Reg.

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/FECHA DE RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2011.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2010.

1

Opadry está compuesto por: hipromelosa (E464), dióxido de titanio (E171), polietilenglicol 6000, polisorbato 80 (E433).

6.2. Incompatibilidades

No procede.