1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glepark 0,088 mg comprimidos Glepark 0,18 mg comprimidos Glepark 0,35 mg comprimidos Glepark 0,7 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Glepark 0,088 mg comprimidos contiene 0,088 mg de pramipexol base (equivalente a 0,125 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Glepark 0,18 mg comprimidos contiene 0,18 mg de pramipexol base (equivalente a 0,25 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Glepark 0,35 mg comprimidos contiene 0,35 mg de pramipexol base (equivalente a 0,5 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Glepark 0,7 mg comprimidos contiene 0,7 mg de pramipexol base (equivalente a 1,0 mg de dihidrocloruro de pramipexol monohidrato).

Nota:

Las dosis de pramipexol publicadas en la bibliografía hacen referencia a la forma sal.

Por lo tanto, las dosis se expresarán en forma de pramipexol base y pramipexol sal (entre paréntesis).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

0,088 mg: comprimidos redondos, blancos, planos y de bordes biselados, con “PX” grabado por una cara y lisos por la otra.

0,18 mg: comprimidos ovalados, blancos, planos, de bordes biselados y sin recubrimiento, con “PX” y “1” en cualquiera de los lados de una ranura central por una cara y ranurado por la otra. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

0,35 mg: comprimidos ovalados, blancos, planos, de bordes biselados y sin recubrimiento, con “PX” y “2” en cualquiera de los lados de una ranura central por una cara y ranurado por la otra. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

0,7 mg: comprimidos ovalados, blancos, planos, de bordes biselados y sin recubrimiento, con “PX” y “3” en cualquiera de los lados de una ranura central por una cara y ranurado por la otra. El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Glepark está indicado para el tratamiento de los síntomas y signos de la enfermedad de Parkinson idiopática, en monoterapia (sin levodopa) o en combinación con levodopa, es decir, durante la evolución de la enfermedad, hasta los estadios finales, cuando el efecto de la levodopa desaparece o se convierte en

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irregular y se producen fluctuaciones del efecto terapéutico (fluctuaciones al final de la dosis o fluctuaciones “on-off’).

Glepark está indicado en el tratamiento sintomático del síndrome de piernas inquietas idiopático de moderado a grave, hasta una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) (ver sección 4.2).

4.2 Posología y forma de administración

Enfermedad de Parkinson

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándolos con agua, y pueden tomarse con o sin alimento. La dosis diaria debe administrarse en tomas fraccionadas iguales, tres veces al día.

Tratamiento inicial:

Las dosis deben aumentarse gradualmente, partiendo de una dosis inicial diaria de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal), que se incrementará cada 5-7 días Siempre que los pacientes no experimenten efectos adversos intolerables, la dosis debe ajustarse hasta alcanzar un efecto terapéutico máximo.

Pauta de dosificación progresiva de Pramipexol
Semana	Dosis (mg de base)	Dosis diaria total (mg de base)	Dosis (mg de sal)	Dosis diaria total (mg de sal)
1	3 x 0,088	0,264	3 x 0,125	0,375
2	3 x 0,18	0,54	3 x 0,25	0,75
3	3 x 0,35	1,1	3 x 0,5	1,50

Si es necesario un incremento de dosis adicional, la dosis diaria se aumentará en 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) a intervalos semanales, hasta una dosis máxima de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) por día.

Sin embargo, deberá tenerse en cuenta que la incidencia de somnolencia aumenta con dosis superiores a 1,5 mg/día (ver sección 4.8).

Tratamiento de mantenimiento:

La dosis individual debe estar comprendida entre 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) y un máximo de 3,3 mg de base (4,5 mg de sal) diarios. Durante el aumento progresivo de la dosis en tres estudios fundamentales, la eficacia se observó con una dosis inicial diaria de 1,1 mg de base (1,5 mg de sal).

Deben realizarse ajustes adicionales de la dosificación en función de la respuesta clínica y la aparición de efectos indeseables. En los ensayos clínicos, aproximadamente un 5% de los pacientes fueron tratados con dosis inferiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal). En enfermedad de Parkinson en estadio avanzado, pueden ser útiles dosis superiores a 1,1 mg (1,5 mg de sal) al día en pacientes en los que se pretenda una reducción del tratamiento con levodopa. Se recomienda una reducción de la dosis de levodopa tanto durante la escalada de la dosis como durante el tratamiento de mantenimiento con pramipexol, dependiendo de las reacciones en pacientes individuales.

Interrupción del tratamiento:

La interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico puede ocasionar el desarrollo de un síndrome neuroléptico maligno. Por ello, la dosis de pramipexol debe disminuirse en etapas de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por día, hasta llegar a una dosis de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal). Posteriormente, la dosis se reducirá en etapas de 0,264 mg de base (0,375 mg de sal) por día (ver sección 4.4).

Pauta posológica en pacientes con insuficiencia renal:

La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Para iniciar el tratamiento, se recomienda la pauta posológica siguiente:

Los pacientes con un aclaramiento de la creatinina superior a 50 ml/min no requieren una reducción de la dosis diaria.

En pacientes con un aclaramiento de la creatinina entre 20 y 50 ml/min, la dosis diaria inicial de pramipexol debe administrarse en dos tomas fraccionadas, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) dos veces al día (0,176 mg de base/0,25 mg de sal diarios).

En pacientes con un aclaramiento de la creatinina inferior a 20 ml/min, la dosis diaria de pramipexol debe administrarse como dosis única, comenzando con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) diarios.

Si la función renal se deteriora durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis diaria de pramipexol debe reducirse en el mismo porcentaje en que disminuye el aclaramiento de la creatinina, es decir, si el aclaramiento de la creatinina disminuye en un 30%, la dosis diaria de pramipexol debe reducirse también en un 30%. La dosis diaria puede administrarse en dos tomas fraccionadas, si el aclaramiento de la creatinina oscila entre 20 y 50 ml/min, y como dosis diaria única, si el aclaramiento de la creatinina es inferior a 20 ml/min.

Pauta posológica en pacientes con insuficiencia hepática:

Es probable que no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se excreta a través de los riñones. Sin embargo, la posible influencia de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de pramipexol no ha sido investigada.

Síndrome de piernas inquietas

Los comprimidos deben ingerirse por vía oral, tragándolos con agua, y pueden tomarse con o sin alimento.

La dosis inicial recomendada de pramipexol es de 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) administrada una vez al día, 2-3 horas antes de acostarse. En los pacientes que requieran un alivio sintomático adicional, la dosis puede incrementarse cada 4-7 días hasta un máximo de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal) por día (como se muestra en la siguiente tabla).

Pauta posológica de Pramipexol
Etapa de ajuste	Dosis única diaria	Dosis única diaria
	por la noche	por la noche
	(mg de base)	(mg de sal)
1	0,088	0,125
2*	0,18	0,25
3*	0,35	0,50
4*	0,54	0,75
*si es necesario

Debido a que la eficacia a largo plazo de pramipexol en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas

no ha sido suficientemente probada, se debe evaluar la respuesta del paciente después de 3 meses de tratamiento y se debe reconsiderar la necesidad de continuar el tratamiento. Si el tratamiento se interrumpe más de unos pocos días, debe reiniciarse el ajuste de la dosis tal y como se ha indicado anteriormente.

Interrupción del tratamiento:

Dado que la dosis diaria para el tratamiento del síndrome de piernas inquietas no superará de 0,54 mg de base (0,75 mg de sal), se puede interrumpir el tratamiento con pramipexol sin necesidad de disminución gradual de la dosis. No pueden excluirse fenómenos de rebote (empeoramiento de los síntomas tras una repentina interrupción del tratamiento).

Pauta posológica en pacientes con insuficiencia renal:

La eliminación de pramipexol depende de la función renal. Los pacientes con un aclaramiento de la creatinina superior a 20 ml/min no requieren una reducción de la dosis diaria.

No se ha estudiado el uso de pramipexol en pacientes en hemodiálisis ni en pacientes con insuficiencia renal grave.

Pauta posológica en pacientes con insuficiencia hepática:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se excreta a través de los riñones.

Pauta posológica en niños y adolescentes:

Pramipexol no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se prescriba pramipexol a pacientes con enfermedad de Parkinson con insuficiencia renal, se recomienda una reducción de la dosis según lo indicado en la sección 4.2.

Las alucinaciones constituyen un efecto secundario conocido del tratamiento con agonistas dopaminérgicos y levodopa. Debe informarse a los pacientes de la posibilidad de que tengan alucinaciones (en su mayoría visuales) (ver sección 4.8).

En el tratamiento combinado con levodopa de la enfermedad de Parkinson avanzada, pueden producirse discinesias durante el ajuste inicial de la dosis de pramipexol. Si esto sucede, deberá disminuirse la dosis de levodopa.

Se ha asociado la administración de pramipexol con la aparición de somnolencia y episodios de sueño repentino, especialmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se han notificado episodios poco frecuentes de sueño repentino durante las actividades diarias, en algunas ocasiones sin señales de aviso previas. Debe informarse a los pacientes de este efecto adverso y aconsejarles precaución en la

E IGUALDAD_

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conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con pramipexol. Los pacientes que hayan presentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino no deben conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con pramipexol. Asimismo, se debe considerar una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Debido a sus posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol en combinación con pramipexol (ver sección 4.7 y sección 4.8).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson, incluyendo pramipexol, se han notificado casos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad. Además, los pacientes y cuidadores deben ser conscientes de que los pacientes pueden sufrir cambios de comportamiento. En estos casos se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción escalonada del tratamiento.

Los pacientes con trastornos psicóticos sólo deben ser tratados con agonistas dopaminérgicos cuando los posibles beneficios superen a los riesgos.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.5).

Se recomienda una monitorización oftalmológica a intervalos regulares o si se producen anomalías en la visión.

Debe tenerse precaución en caso de enfermedad cardiovascular grave. Se recomienda controlar la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión ortostática asociada al tratamiento dopaminérgico.

Se han notificado síntomas indicativos de síndrome neuroléptico maligno con la interrupción brusca del tratamiento dopaminérgico (ver sección 4.2).

Los informes publicados indican que el tratamiento del síndrome de piernas inquietas con medicamentos dopaminérgicos puede ocasionar un aumento. Por aumento se entiende una aparición más temprana de los síntomas por la noche (o incluso por la tarde), una intensificación de los síntomas y una propagación de los síntomas hasta afectar a otras extremidades. Los ensayos clínicos controlados de pramipexol en pacientes con síndrome de piernas inquietas generalmente no tuvieron la duración suficiente para apreciar adecuadamente el fenómeno de aumento. En los ensayos clínicos controlados, no se ha evaluado la frecuencia del aumento tras el uso prolongado de pramipexol ni la forma apropiada de tratar estos efectos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La unión de pramipexol a las proteínas plasmáticas es muy baja (< 20%) y en humanos se observa escasa biotransformación. Por consiguiente, son improbables las interacciones con otros medicamentos que afecten a la unión a proteínas plasmáticas o la eliminación mediante biotransformación. Como los anticolinérgicos se eliminan principalmente mediante biotransformación, las posibilidades de interacción son limitadas, aunque no se ha investigado la interacción con anticolinérgicos. No se han observado interacciones farmacocinéticas de la selgilina y la levodopa con el pramipexol.

La cimetidina redujo el aclaramiento renal del pramipexol en aproximadamente un 34%, presumiblemente debido a la inhibición del sistema de transporte secretor catiónico de los túbulos renales.

Por lo tanto, los medicamentos que inhiben esta vía activa de eliminación renal o que son eliminados

mediante esta vía, como la cimetidina y la amantadina, pueden interaccionar con el pramipexol, reduciendo el aclaramiento de uno de estos medicamentos o de ambos. Debe considerarse la reducción de la dosis de pramipexol cuando estos medicamentos se administren conjuntamente con pramipexol.

Cuando pramipexol se administra en combinación con levodopa, se recomienda reducir la dosis de levodopa y mantener constante la dosis de otros medicamentos antiparkinsonianos mientras se incrementa la dosis de pramipexol.

Debido a sus posibles efectos aditivos, debe tenerse especial precaución cuando los pacientes estén tomando otros medicamentos sedantes o alcohol en combinación con pramipexol.

Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos antipsicóticos con pramipexol (ver sección 4.4), p. ej. si se puede esperar antagonismo.

4.6    Embarazo y lactancia

No se ha investigado el efecto sobre el embarazo y la lactancia en humanos. El pramipexol no fue teratogénico en ratas y conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres (ver sección 5.3). Pramipexol no debe administrase durante el embarazo a menos que sea claramente necesario, es decir, si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Debido a que el tratamiento con pramipexol inhibe la secreción de prolactina en humanos, cabe esperar una inhibición de la lactancia. No se ha estudiado la excreción de pramipexol en la leche materna en mujeres. En ratas, la concentración de radioactividad relacionada con el principio activo fue mayor en la leche materna que en el plasma.

Debido a la ausencia de datos en humanos, pramipexol no debe ser utilizado durante la lactancia. Sin embargo, si su uso es imprescindible, debe interrumpirse la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de pramipexol puede tener una influencia relevante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden producirse alucinaciones o somnolencia.

Los pacientes en tratamiento con pramipexol que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino deben ser advertidos de que no deben conducir o realizar actividades (p. ej. utilizar maquinaria) en las que una disminución del estado de alerta pudiera implicar un riesgo de daño grave o de muerte para ellos mismos u otros, hasta que dichos episodios de sueño recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver también secciones 4.4, 4.5 y 4.8).

4.8    Reacciones adversas

Cabe esperar las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con pramipexol: sueños anómalos, confusión, estreñimiento, delirio, mareo, discinesia, cansancio, alucinaciones, cefalea, hipercinesia, hipotensión, aumento de la ingesta (ingesta compulsiva, hiperfagia), insomnio, trastornos de la libido, náuseas, edema periférico, paranoia, ludopatía, hipersexualidad y otros comportamientos anómalos, somnolencia, aumento de peso, episodios de sueño repentino, prurito, exantema y otras manifestaciones de hipersensibilidad.

Según el análisis de los ensayos clínicos controlados con placebo agrupados, que incluyen un total de 1.923 pacientes tratados con pramipexol y 1.354 pacientes con placebo, se notificaron reacciones

adversas frecuentes en ambos grupos. El 63% de los pacientes tratados con pramipexol y el 52% de los pacientes con placebo presentaron como mínimo una reacción adversa.

Las Tablas 1 y 2 muestran la frecuencia de reacciones adversas de los ensayos clínicos controlados con placebo en la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas. Las reacciones adversas mostradas en estas Tablas son las que se notificaron en un 0,1% o más de pacientes tratados con pramipexol y con una frecuencia significativamente superior en pacientes tratados con pramipexol que con placebo, o cuando el acontecimiento se consideró pertinente desde el punto de vista clínico. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas frecuentes fueron de leves a moderadas, normalmente comenzaron al inicio del tratamiento y la mayoría tendieron a desaparecer en el transcurso del tratamiento.

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran bajo epígrafes de frecuencia (número de pacientes que cabe esperar que experimenten la reacción), utilizando las categorías siguientes: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con enfermedad de Parkinson, más frecuentes con tratamiento con pramipexol que con placebo, fueron náuseas, discinesia, hipotensión, mareo, somnolencia, insomnio, estreñimiento, alucinaciones, cefalea y cansancio. La incidencia de somnolencia se incrementa a dosis superiores a 1,5 mg/día (ver sección 4.2). Las reacciones adversas más frecuentes en combinación con levodopa fueron discinesias. Puede producirse hipotensión al inicio del tratamiento, especialmente si la dosis de pramipexol se ajusta demasiado rápido.

Tabla 1: Enfermedad de Parkinson

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes	aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	mareo, discinesia, somnolencia
Frecuentes	cefalea
Poco frecuentes	hipercinesia, episodio de sueño repentino
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	náuseas
Frecuentes	estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes	hipersensibilidad, prurito, exantema
Trastornos vasculares
Muy frecuentes	hipotensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	cansancio, edema periférico
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	sueños anómalos, confusión, alucinaciones, insomnio
Poco frecuentes	delirio, trastorno de la libido, paranoia
Frecuencia no conocida	comportamiento anómalo, hipersexualidad, aumento de la ingesta, ludopatía

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (> 5%) en pacientes con síndrome de piernas inquietas tratados con pramipexol fueron náuseas, cefalea, mareo y cansancio. Las náuseas y el cansancio fueron notificados con mayor frecuencia en mujeres tratadas con pramipexol (20,8% y 10,5%, respectivamente) que en varones (6,7% y 7,3%, respectivamente).

Tabla 2: Síndrome de piernas inquietas

Clasificación por órganos y sistemas	Reacción adversa
Exploraciones complementarias
Poco frecuentes	aumento de peso
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes	mareo, cefalea, somnolencia
Poco frecuentes	episodio de sueño repentino
Frecuencia no conocida	discinesia, hipercinesia
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes	náuseas
Frecuentes	estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes	hipersensibilidad, prurito, exantema
Trastornos vasculares
Poco frecuentes	hipotensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	cansancio
Poco frecuentes	edema periférico
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	sueños anómalos, insomnio
Poco frecuentes	confusión, alucinaciones, trastorno de la libido
Frecuencia no conocida	comportamiento anómalo, delirio, hipersexualidad, aumento de la
	ingesta, paranoia, ludopatía

Pramipexol se asocia a somnolencia (8,6%) y se ha asociado con casos poco frecuentes de somnolencia excesiva durante el día y episodios de sueño repentino (0,1%). Ver también la sección 4.4.

Pramipexol puede estar asociado a trastornos de la libido (aumento (0,1%) o disminución (0,4%)).

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos para la enfermedad de Parkinson incluyendo pramipexol, especialmente con dosis altas, se han observado signos de ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, generalmente reversibles al disminuir la dosis o interrumpir el tratamiento. Ver también la sección 4.4.

4.9 Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica con sobredosis masiva. Las reacciones adversas esperadas serían las relacionadas con el perfil farmacodinámico de un agonista dopaminérgico, incluyendo náuseas, vómitos, hipercinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión. No hay un antídoto establecido para la sobredosis de un agonista dopaminérgico. En caso de aparecer signos de estimulación del sistema nervioso central, puede estar indicado un agente neuroléptico. El tratamiento de la sobredosis puede requerir medidas de soporte generales, así como lavado gástrico, administración de soluciones intravenosas, administración de carbón activado y monitorización electrocardiografía.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agonistas dopaminérgicos, código ATC: N04BC05

El pramipexol es un agonista dopaminérgico con actividad intrínseca completa que se une con alta selectividad y especificidad a los receptores dopaminérgicos de la subfamilia D2, con afinidad preferente por los receptores D₃.

El pramipexol atenúa el déficit motor parkinsoniano por estimulación de los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. Los estudios en animales han demostrado que el pramipexol inhibe la síntesis, la liberación y el recambio de la dopamina.

Se desconoce el mecanismo de acción del pramipexol en el tratamiento del síndrome de piernas inquietas. Los datos neurofarmacológicos indican la implicación del sistema dopaminérgico principalmente.

En voluntarios humanos, se ha observado una reducción dosis-dependiente de la secreción de prolactina.

Ensayos clínicos en la enfermedad de Parkinson

En pacientes, pramipexol alivia los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson idiopática.

Los ensayos clínicos controlados incluyeron aproximadamente 2.100 pacientes en estadios I - IV de Hoehn y Yahr. De ellos, aproximadamente 900 se encontraban en los estadios más avanzados, recibían tratamiento concomitante con levodopa y sufrían complicaciones motoras.

En la enfermedad de Parkinson inicial y avanzada, la eficacia de pramipexol en los ensayos clínicos controlados se mantuvo durante aproximadamente seis meses. En ensayos de continuación abiertos, de más de tres años de duración, no se observaron indicios de disminución de la eficacia. En un ensayo clínico doble ciego controlado de 2 años de duración, el tratamiento inicial con pramipexol retrasó significativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su incidencia en comparación con el tratamiento inicial con levodopa. Este retraso en las complicaciones motoras con pramipexol debe ser sopesado frente a la mayor mejoría de la función motora con levodopa (medida según el cambio medio en la puntuación UPDRS). La incidencia total de alucinaciones y somnolencia fue generalmente superior durante la fase de aumento de la dosis en el grupo de pramipexol. Sin embargo, no hubo diferencia significativa durante la fase de mantenimiento. Estos puntos deben ser considerados a la hora de comenzar el tratamiento con pramipexol en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Ensayos clínicos en el síndrome de piernas inquietas

La eficacia de pramipexol se evaluó en cuatro ensayos clínicos controlados con placebo en aproximadamente 1000 pacientes con síndrome de piernas inquietas idiopático de moderado a muy grave. La eficacia se demostró en ensayos clínicos controlados en pacientes tratados hasta 12 semanas. El mantenimiento del efecto no ha sido suficientemente investigado.

Los criterios primarios de valoración de la eficacia fueron la variación media respecto al valor basal en la escala de evaluación del síndrome de piernas inquietas (IRLS) y la impresión global clínica de mejoría (CGI-I). Para los dos criterios primarios de valoración se han observado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos con dosis de pramipexol de 0,25 mg, 0,5 mg y 0,75 mg en comparación con placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, el valor basal de IRLS mejoró de 23,5 a 14,1 puntos para el placebo y de 23,4 a 9,4 puntos para pramipexol (dosis combinadas). La diferencia media ajustada fue de -4,3 puntos (IC 95%: -6,4; -2,1 puntos, valor p < 0,0001). Las tasas de respuesta CGI-I (mejoradas, muy mejoradas) fueron 51,2% y 72,0% para placebo y pramipexol respectivamente (diferencia del 20% IC 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). La eficacia se observó con 0,088 mg de base (0,125 mg de sal) al día, después de la primera semana de tratamiento.

En un estudio de polisomnografía controlado con placebo durante 3 semanas, pramipexol redujo significativamente el número de movimientos periódicos de las extremidades mientras el paciente estaba acostado.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral, la absorción del pramipexol es rápida y completa. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90% y las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en 1-3 horas. La administración concomitante con alimentos no redujo la proporción de pramipexol absorbida, pero sí la velocidad de absorción. El pramipexol muestra una cinética lineal y una variabilidad inter-individual limitada de los niveles en plasma.

En humanos, la unión a proteínas del pramipexol es muy baja (< 20%) y el volumen de distribución es grande (400 l). En la rata, se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral (aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma).

El pramipexol se metaboliza en humanos sólo en pequeña proporción.

La excreción renal de pramipexol inalterado constituye la vía principal de eliminación. Aproximadamente el 90% de la dosis marcada con C¹⁴ se elimina a través del riñón, mientras que en las heces se detecta menos del 2%. El aclaramiento total del pramipexol es aproximadamente de 500 ml/min y el aclaramiento renal, aproximadamente de 400 ml/min. La semivida de eliminación (E/2) oscila entre 8 horas en las personas jóvenes y 12 horas en ancianos.

5.3    Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas mostraron que el pramipexol ejercía efectos funcionales que afectaban principalmente al SNC y al sistema reproductor de las hembras y probablemente eran el resultado de un efecto farmacodinámico excesivo del fármaco.

En el cerdo enano minipig se observaron disminuciones en la presión diastólica y sistólica y en la frecuencia cardíaca y se percibió una tendencia a un efecto hipotensor en el mono.

Se han investigado en ratas y conejos los posibles efectos del pramipexol sobre la función reproductora.

El pramipexol no fue teratogénico en ratas y conejos, pero fue embriotóxico en la rata a dosis tóxicas para las madres. Debido a la selección de especies animales y a los limitados parámetros investigados, los efectos adversos del pramipexol sobre el embarazo y la fertilidad en machos no han sido totalmente dilucidados.

El pramipexol no fue genotóxico. En un estudio de carcinogénesis, las ratas macho desarrollaron hiperplasia de las células de Leydig y adenomas, explicados por el efecto inhibidor del pramipexol sobre la secreción de prolactina. Este hallazgo no tiene pertinencia para el ser humano desde un punto de vista clínico. El mismo estudio también demostró que, a dosis de 2 mg/kg (de sal) y superiores, el pramipexol se asociaba a una degeneración de la retina en ratas albinas. Este último hallazgo no se observó en ratas pigmentadas, ni en un estudio de carcinogénesis de 2 años de duración en ratón albino ni en ninguna de las demás especies investigadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)

Almidón de maíz Povidona K30 (E 1201)

Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio (E470b)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/aluminio

Tamaños de los envases: 30, 100

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glenmark Generics (Europe) Ltd, Laxmi House , 2-B Draycott Avenue, Kenton, Harrow, Middx, HA3 OBU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A cumplimentar por cada país

A cumplimentar por cada país

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2010

<11. DOSIMETRÍA>

<12. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS>

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios