ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GIOTRIF 20 mg comprimidos recubiertos con película GIOTRIF 30 mg comprimidos recubiertos con película GIOTRIF 40 mg comprimidos recubiertos con película GIOTRIF 50 mg comprimidos recubiertos con película

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA GIOTRIF 20 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 20 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente con efecto conocido: un comprimido recubierto con película contiene 118 mg de lactosa (como monohidrato).

GIOTRIF 30 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 30 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente con efecto conocido: un comprimido recubierto con película contiene 176 mg de lactosa (como monohidrato).

GIOTRIF 40 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 40 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente con efecto conocido: un comprimido recubierto con película contiene 235 mg de lactosa (como monohidrato).

GIOTRIF 50 mg comprimidos recubiertos con película

Un comprimido recubierto con película contiene 50 mg de afatinib (como dimaleato).

Excipiente con efecto conocido: un comprimido recubierto con película contiene 294 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

GIOTRIF 20 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de color blanco a amarillento, redondo, biconvexo y biselado con el código “T20” grabado en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim en el otro.

GIOTRIF 30 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de color azul oscuro, redondo, biconvexo y biselado con el código “T30” grabado en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim en el otro.

GIOTRIF 40 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de color azul claro, redondo, biconvexo y biselado con el código “T40” grabado en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim en el otro.

GIOTRIF 50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película, de color azul oscuro, ovalado, biconvexo con el código “T50” grabado en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim en el otro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

GIOTRIF en monoterapia está indicado para el tratamiento de

•    pacientes adultos naíve (sin tratamiento previo) a inhibidores de la tirosin quinasa (TKI) del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR;

•    CPNM localmente avanzado o metastásico de histología escamosa que progrese durante o tras quimioterapia basada en platino (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

El tratamiento con GIOTRIF debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el empleo de terapias antineoplásicas.

Antes de iniciar el tratamiento con GIOTRIF se debe establecer el estado de mutación del EGFR (ver sección 4.4).

Posología

La dosis recomendada es de 40 mg una vez al día.

Este medicamento se debe tomar sin alimentos. No se deben ingerir alimentos al menos 3 horas antes y 1 hora después de tomar este medicamento (ver secciones 4.5 y 5.2).

Se continuará el tratamiento con GIOTRIF hasta que la enfermedad progrese o hasta que el paciente ya no lo tolere más (ver la Tabla 1).

Escalado de dosis

Se puede considerar la posibilidad de aumentar progresivamente la dosis hasta un máximo de 50 mg/día en pacientes que toleraron la dosis inicial de 40 mg/día (es decir, sin presentar diarrea, exantema cutáneo, estomatitis y otras reacciones adversas de grado CTCAE >1) durante el primer ciclo de tratamiento (21 días para el CPNM positivo para la mutación del EGFR y 28 días para el CPNM de histología escamosa). No se debe aumentar la dosis en ningún paciente al que se le ha reducido previamente la dosis. La dosis diaria máxima es de 50 mg.

Ajuste de la dosis por reacciones adversas

Las reacciones adversas sintomáticas (p. ej. diarrea grave/persistente o reacciones adversas cutáneas) se pueden controlar satisfactoriamente con la interrupción del tratamiento y la disminución de la dosis o la suspensión del tratamiento con GIOTRIF tal como se describe en la Tabla 1 (ver secciones 4.4 y 4.8).

Reacciones adversas CTCAEa	Dosis recomendada
Grado 1 o grado 2	Sin interrupción b	Sin ajuste de dosis
Grado 2 (prolongado c o intolerable) o grado > 3	Interrupción hasta alcanzar el grado 0/1 b	Reanudar con disminuciones de la dosis en fracciones de 10 mgd

^a Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del NCI ^b En caso de diarrea, se debe iniciar inmediatamente un tratamiento con antidiarreicos (p. ej. loperamida) que se continuará en caso de diarrea persistente hasta la desaparición de las deposiciones frecuentes y blandas.

^c > 48 horas de diarrea y/o > 7 días de exantema.

^d Si el paciente no tolera una dosis de 20 mg/día, se debe considerar la posibilidad de suspender permanentemente el tratamiento con GIOTRIF.

Se debe considerar una enfermedad pulmonar intersticial (EPI) si un paciente desarrolla síntomas respiratorios agudos o presenta síntomas respiratorios que empeoran, en cuyo caso se debe interrumpir el tratamiento hasta evaluar la situación. En caso de diagnosticarse una EPI, se suspenderá el tratamiento con GIOTRIF y se iniciará un tratamiento adecuado según sea necesario (ver sección 4.4).

Dosis olvidada

En caso de olvidar una dosis, se debe tomar dicha dosis ese mismo día tan pronto el paciente se acuerde, pero si faltan menos de 8 horas para la siguiente dosis programada debe saltarse la dosis olvidada.

Uso de inhibidores de la glicoproteína P (gp-P)

En caso de ser necesario tomar inhibidores de la gp-P, éstos se administrarán utilizando dosis fraccionadas, esto es, dejando la máxima separación de tiempo entre la dosis del inhibidor de la gp-P y la dosis de GIOTRIF. Esto quiere decir dejando un espacio de 6 horas (para inhibidores de la gp-P administrados dos veces al día) o de 12 horas (para inhibidores de la gp-P administrados una vez al día) respecto a la toma de GIOTRIF (ver sección 4.5).

Pacientes con insuficiencia renal

La seguridad, la farmacocinética y la eficacia de este medicamento no han sido establecidas en un estudio específico en pacientes con insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda tratar a pacientes con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

La exposición a afatinib no cambia significativamente en pacientes con insuficiencia hepática leve (grado A de Child Pugh) o moderada (grado B de Child Pugh) (ver sección 5.2). No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child Pugh). No se recomienda el tratamiento en esta población de pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El uso de GIOTRIF en la población pediátrica para la indicación del CPNM no es relevante. Por lo tanto, no se recomienda tratar a niños o adolescentes con este medicamento.

Forma de administración

Este medicamento se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua. Si los comprimidos no se pueden tragar enteros, se pueden dispersar en aproximadamente 100 ml de agua no carbonatada. No se deben utilizar otros líquidos. Se debe echar el comprimido en el agua sin triturarlo y se debe remover el vaso de vez en cuando durante unos 15 minutos hasta que se haya disuelto en partículas muy pequeñas. La dispersión debe consumirse inmediatamente. El vaso se debe enjuagar con unos 100 ml de agua que deben beberse también. La dispersión puede ser administrada también a través de una sonda gástrica.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad a afatinib o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Evaluación del estado de mutación del EGFR

Cuando se evalúa el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología adecuadamente validada y robusta para evitar la obtención de falsos negativos o falsos positivos.

Diarrea

Se han notificado casos de diarrea, incluido diarreas graves, durante el tratamiento con GIOTRIF (ver sección 4.8). La diarrea puede dar lugar a deshidratación con o sin insuficiencia renal, lo que en casos raros ha llevado a la muerte. La diarrea apareció habitualmente durante las primeras 2 semanas de tratamiento. La diarrea de grado 3 se produjo sobre todo durante las primeras 6 semanas de tratamiento.

Es importante tomar medidas terapéuticas proactivas contra la diarrea tan pronto como se presenten los primeros síntomas, incluyendo una hidratación adecuada combinada con fármacos antidiarreicos, especialmente durante las primeras 6 semanas del tratamiento. Se deben administrar medicamentos antidiarreicos (p. ej. loperamida) y aumentar progresivamente su dosis hasta la dosis máxima aprobada recomendada si es necesario. Los medicamentos antidiarreicos deben ser fácilmente accesibles para los pacientes para iniciar el tratamiento en cuanto aparezcan los primeros síntomas de diarrea y mantenerlo hasta el cese de la diarrea durante 12 horas. Es posible que los pacientes con diarrea grave tengan que interrumpir y disminuir la dosis o suspender el tratamiento con GIOTRIF (ver sección 4.2). Los pacientes que presenten deshidratación pueden necesitar una reposición hidroelectrolítica por vía intravenosa.

Acontecimientos adversos cutáneos

Se han notificado casos de exantema/acné en pacientes tratados con este medicamento (ver sección 4.8). En general, el exantema se manifiesta como un exantema eritematoso y acneiforme leve o moderado que puede aparecer o empeorar en áreas expuestas al sol. Para pacientes que se expongan al sol, se recomienda llevar ropa para protegerse y el uso de protectores solares. La intervención precoz (por ejemplo con emolientes, antibióticos) de las reacciones dermatológicas puede facilitar la continuación del tratamiento con GIOTRIF. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir la interrupción temporal del tratamiento, reducción de la dosis (ver sección 4.2), intervenciones terapéuticas adicionales y la derivación a un dermatólogo experto en el tratamiento de estos efectos cutáneos.

Se han notificado alteraciones cutáneas ampollosas, vesiculares y exfoliativas, incluyendo casos raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson. Se debe interrumpir o suspender el tratamiento si el paciente desarrolla alteraciones dermatológicas ampollosas, vesiculares o exfoliativas graves (ver sección 4.8).

Sexo femenino, peso corporal bajo e insuficiencia renal subyacente

Se ha observado una mayor exposición a afatinib en pacientes mujeres, pacientes con bajo peso corporal y pacientes con una insuficiencia renal subyacente (ver sección 5.2). Esto puede resultar en un riesgo mayor de desarrollar reacciones adversas, particularmente diarrea, exantema/acné y estomatitis. Se recomienda un seguimiento más estrecho en pacientes con estos factores de riesgo.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)

Se han notificado casos de EPI o reacciones adversas parecidas a la EPI (como infiltración pulmonar, neumonitis, síndrome del distrés respiratorio agudo, alveolitis alérgica), incluyendo fallecimientos, en pacientes que fueron tratados con GIOTRIF para el CPNM. Se notificaron reacciones adversas parecidas a la EPI en un 0,7 % de los pacientes tratados con GIOTRIF entre todos los ensayos clínicos (incluido el 0,5 % de los pacientes con reacciones adversas parecidas a la EPI de grado > 3 según CTCAE). No se han estudiado pacientes con antecedentes de EPI.

Para descartar una posible EPI se debe evaluar cuidadosamente a todos los pacientes con un inicio agudo y/o un empeoramiento inexplicable de síntomas respiratorios (disnea, tos, fiebre). Se debe interrumpir el tratamiento con este medicamento a la espera de los resultados de la evaluación de estos síntomas. En caso de diagnosticarse una EPI, se suspenderá definitivamente el tratamiento con GIOTRIF y se iniciará un tratamiento adecuado según sea necesario (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática grave

Se han notificado casos de fallo hepático, incluyendo fallecimientos, durante el tratamiento con este medicamento en menos del 1 % de los pacientes. En estos pacientes, los factores de confusión incluyeron hepatopatías preexistentes y/o comorbilidades asociadas a la progresión del proceso oncológico subyacente. Se recomienda realizar pruebas de función hepática periódicas en pacientes con hepatopatía preexistente. En los ensayos pivotales se han observado elevaciones de grado 3 de la alanina aminotransferasa (ALT) y de la aspartato aminotransferasa (AST) en el 2,4 % (LUX-Lung 3) y en el 1,6 % (LUX-Lung 8) de los pacientes con pruebas hepáticas normales a nivel basal tratados con 40 mg/día. En LUX-Lung 3, las elevaciones de ALT/AST de grado 3 fueron unas 3,5 veces mayores en pacientes con pruebas hepáticas anormales a nivel basal. En LUX-Lung 8 no hubo elevaciones de ALT/AST de grado 3 en pacientes con pruebas hepáticas anómalas a nivel basal (ver sección 4.8). Puede hacerse necesaria la interrupción del tratamiento en pacientes que muestran un empeoramiento de la función hepática (ver sección 4.2). Se suspenderá definitivamente el tratamiento en pacientes que desarrollen una insuficiencia hepática grave durante el tratamiento con GIOTRIF.

Queratitis

La aparición de síntomas como inflamación aguda o empeoramiento de la inflamación ocular, lagrimeo, fotosensiblidad, visión borrosa, dolor ocular y/u ojos enrojecidos debe conllevar la derivación inmediata del paciente a un oftalmólogo. Si el diagnóstico de queratitis ulcerativa se confirma, el tratamiento debe ser interrumpido o suspendido. Si se diagnostica queratitis, se deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos de continuar con el tratamiento. Este medicamento debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para queratitis y ulceración (ver sección 4.8).

Función ventricular izquierda

Se ha relacionado la disfunción ventricular izquierda con una inhibición del HER2. De acuerdo con los datos de los estudios clínicos disponibles, no existen indicios de que este medicamento cause reacciones adversas sobre la contractilidad cardiaca. Sin embargo, este medicamento no ha sido estudiado en pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda alterada (FEVI) o en pacientes con antecedentes de cardiopatía significativa. En pacientes con factores de riesgo cardiacos y pacientes con enfermedades que pueden afectar la FEVI, se debe considerar la monitorización de la función cardiaca, incluyendo una evaluación de la FEVI en el momento basal y durante el tratamiento. En los pacientes que presentan signos y síntomas cardiacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar una monitorización cardiaca que incluya la evaluación de la FEVI.

En pacientes con una fracción de eyección inferior al límite considerado normal para la institución, se debe solicitar una consulta a cardiología y considerar la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Interacciones con la glicoproteína P (gp-P)

El tratamiento concomitante con inductores potentes de la gp-P puede disminuir la exposición a afatinib (ver sección 4.5).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con formas raras de intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones con los sistemas de transporte del medicamento

Efectos de los inhibidores de la gp-P y de los inhibidores de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) sobre afatinib

Estudios in vitro han demostrado que afatinib es un sustrato de la gp-P y de la BCRP. Al administrar el inhibidor potente de la gp-P y la BCRP, ritonavir (200 mg dos veces al día durante 3 días), 1 hora antes de una dosis única de 20 mg de GIOTRIF, la exposición a afatinib aumentó un 48 % (área bajo la curva (AUC_0-«)) y un 39 % (concentración plasmática máxima (C_max)). En cambio, cuando se administró ritonavir simultáneamente o 6 horas después de una dosis de 40 mg de GIOTRIF, la biodisponibilidad relativa de afatinib fue de un 119 % (AUC_0-<X)) y un 104 % (C_max), un 111 %

(AUC0-X,) y un 105 % (C_max), respectivamente. Por lo tanto, se recomienda administrar inhibidores potentes de la gp-P (entre ellos ritonavir, ciclosporina A, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, verapamilo, quinidina, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir y amiodarona) utilizando dosis fraccionadas, preferentemente a intervalos de 6 horas o 12 horas respecto a la toma de GIOTRIF (ver sección 4.2).

Efectos de los inductores de la gp-P sobre afatinib

El tratamiento previo con rifampicina (600 mg una vez al día durante 7 días), un inductor potente de la gp-P, disminuyó la exposición plasmática a afatinib un 34 % (AUC_0-OT) y un 22 % (C_max) después de la administración de una dosis única de 40 mg de GIOTRIF. Los inductores potentes de la gp-P (entre ellos rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) pueden disminuir la exposición a afatinib (ver sección 4.4).

Efectos de afatinib sobre sustratos de la gp-P

De acuerdo con datos in vitro, afatinib es un inhibidor moderado de la gp-P. Sin embargo, en base a datos clínicos se considera improbable que el tratamiento con GIOTRIF provoque cambios en las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de la gp-P.

Interacciones con BCRP

Estudios in vitro han mostrado que afatinib es un sustrato y un inhibidor del transportador BCRP. Afatinib puede aumentar la biodisponibilidad de sustratos de la BCRP administrados por vía oral (entre ellos rosuvastatina y sulfasalazina).

Efecto de los alimentos sobre afatinib

La administración simultánea de una comida rica en grasas y GIOTRIF dio lugar a una disminución significativa de la exposición a afatinib de aproximadamente un 50 % en lo que se refiere a la C_max y un 39 % en lo que se refiere al AUC₀._OT. Este medicamento debe administrarse sin alimentos (ver secciones 4.2 y 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Como medida de precaución se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con GIOTRIF. Se debe emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y al menos 1 mes después de la finalización de la última dosis.

Embarazo

Desde un punto de vista mecanicista, todos los medicamentos dirigidos al EGFR pueden provocar daños en el feto.

Los estudios en animales con afatinib no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Los estudios realizados en animales no han mostrado signos de teratogenicidad en las dosis comprendidas hasta e inclusive los niveles de dosis letales para las madres. Sólo se produjeron cambios adversos a niveles de dosis tóxicos. Sin embargo, las exposiciones sistémicas alcanzadas en animales se situaron en un intervalo similar o por debajo de los niveles observados en pacientes (ver sección 5.3).

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de este medicamento en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se desconoce el posible riesgo en humanos. Si se administra durante el embarazo o la paciente se quedase embarazada durante o después del tratamiento con GIOTRIF, se debe informar a la paciente del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que afatinib se excreta en la leche (ver sección 5.3). Por lo tanto, es probable que afatinib se excrete en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe desaconsejar a las madres la lactancia materna durante el tratamiento con este medicamento.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad en humanos con afatinib. Los datos toxicológicos preclínicos disponibles muestran efectos sobre los órganos reproductores a las dosis más altas. Por lo tanto, no se puede descartar un efecto adverso de este medicamento sobre la fertilidad humana.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de GIOTRIF sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Durante el tratamiento se han notificado reacciones adversas oculares en algunos pacientes (conjuntivitis, ojo seco, queratitis) (ver sección 4.8) lo que puede afectar la capacidad de los pacientes para conducir y utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Los tipos de reacciones adversas (RAMs) fueron generalmente asociados al modo de acción de inhibición del EGFR de afatinib. El resumen de todas las RAMs se muestra en la Tabla 2. Las RAMs más frecuentes fueron diarrea y acontecimientos adversos relacionados con la piel (ver sección 4.4) así como estomatitis y paroniquia (ver también la Tabla 3 y 4). En general, la reducción de la dosis (ver sección 4.2) condujo a una frecuencia más baja de reacciones adversas frecuentes.

En pacientes tratados con una dosis diaria de 40 mg de GIOTRIF hubo que disminuir la dosis debido a RAMs en el 57% de los pacientes en el estudio LUX-Lung 3 y en el 25 % de los pacientes en el estudio LUX-Lung 8. La suspensión del tratamiento debido a RAMs como diarrea y exantema/acné afectó al 1,3 % y 0 % de los pacientes en LUX-Lung 3 y al 3,8 % y 2,0 % en LUX-Lung 8, respectivamente.

Las reacciones adversas parecidas a la EPI se notificaron en el 0,7 % de los pacientes tratados con

afatinib. Se han notificado alteraciones cutáneas ampollosas, vesiculares y exfoliativas, incluyendo casos raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson aunque en estos casos hubieron potenciales alternativas etiológicas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 2 resume las frecuencias de RAMs procedentes de todos los estudios de CPNM en los que se administraron dosis diarias de 40 mg o 50 mg de GIOTRIF en monoterapia. Se utilizan los términos siguientes para clasificar las RAMs por su frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas por orden decreciente de gravedad.

Tabla 2: Resumen de reacciones adversas por categoría de frecuencia

Grupo sistémico	Muy frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 a < 1/10)	Poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100)
Infecciones e infestaciones	Paroniquia1	Cistitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Pérdida del apetito	Deshidratación Hipocaliemia
Trastornos del sistema nervioso		Disgeusia
Trastornos oculares		Conjuntivitis Ojo seco	Queratitis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Epistaxis	Rinorrea	Enfermedad pulmonar intersticial
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Estomatitis2 Náuseas Vómitos	Dispepsia Queilitis	Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares		Aumento de la alanina aminotransferasa Aumento de la aspartato aminotransferasa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Exantema3 Dermatitis acneiforme4 Prurito5 Piel seca6	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Espasmos musculares
Trastornos renales y urinarios		Insuficiencia renal/ fallo renal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Pirexia
Exploraciones complementarias		Pérdida de peso

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Las RAMs muy frecuentes en pacientes tratados con GIOTRIF con una incidencia mínima del 10 % en los pacientes del estudio LUX-Lung 3 se resumen en la tabla 3 según los criterios de clasificación comunes por grados de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).

Tabla 3: RAMs muy frecuentes en el estudio LUX-Lung 3

	GIOTRIF			Pemetrexed/
	(40 mg/día) N=229			Cisplatino N=111
Grado según NCI-CTC	Cualquier grado	3	4	Cualquier grado	3	4
Término preferido de MedDRA	0/ /O	%	%	0/ %	%	%
Infecciones e infestaciones
Paroniquia1	57,6	11,4	0	0	0	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Pérdida del apetito	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Estomatitis2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Queilitis	12,2	0	0	0,9	0	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema3	70,3	14	0	6,3	0	0
Dermatitis acneiforme4	34,9	2,6	0	0	0	0
Piel seca5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Prurito6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Exploraciones complementarias
Pérdida de peso	10,5	0	0	9,0	0	0

¹    Incluye paroniquia, infección ungueal, infección del lecho ungueal

²    Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, mucositis, úlceras bucales, erosión de la mucosa oral, erosión mucosa, ulceración de la mucosa

³    Incluye un grupo de términos preferentes para exantema

⁴    Incluye acné, acné pustuloso, dermatitis acneiforme

⁵    Incluye piel seca, piel agrietada

⁶    Incluye prurito, prurito generalizado

Alteraciones en las pruebas de función hepática

Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (entre ellas un aumento de la ALT y de la AST) en pacientes tratados con 40 mg de GIOTRIF. En la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y no llevaron a la suspensión del tratamiento. Se produjeron aumentos de la ALT de grado 2 (> 2,5 a 5,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN)) en < 8 % de los pacientes tratados con este medicamento. Se produjeron aumentos de grado 3 (> 5,0 a 20,0 veces el LSN) en < 4 % de los pacientes tratados con GIOTRIF (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las RAMs muy frecuentes en pacientes tratados con GIOTRIF con una incidencia mínima del 10 % en los pacientes del estudio LUX-Lung 8 se resumen en la tabla 4 según los criterios de clasificación comunes por grados de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTC).

Tabla 4: RAMs muy frecuentes en el estudio LUX-Lung 8*

	GIOTRIF			erlotinib
	(40 mg/día) N=392			N=395
Grado según NCI-CTC	Cualquier grado	3	4	Cualquier grado	3	4
Término preferido de MedDRA	0/ /O	%	%	0/ %	%	%
Infecciones e infestaciones
Paroniquia1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Pérdida del apetito	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Estomatitis2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Náuseas	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Exantema3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Dermatitis acneiforme4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

*Notificación de la frecuencia de pacientes con AA de cualquier causa

¹    Incluye paroniquia, infección ungueal, infección del lecho ungueal

²    Incluye estomatitis, estomatitis aftosa, mucositis, úlceras bucales, erosión de la mucosa oral, erosión mucosa, ulceración de la mucosa

³    Incluye un grupo de términos preferentes para exantema

⁴    Incluye acné, acné pustuloso, dermatitis acneiforme

Alteraciones en las pruebas de función hepática

Se han observado alteraciones en las pruebas de función hepática (entre ellas un aumento de la ALT y de la AST) en pacientes tratados con 40 mg de GIOTRIF. En la mayoría de los casos estos aumentos fueron transitorios y no llevaron a la suspensión del tratamiento. Se produjeron aumentos de la ALT de grado 2 en el 1 % de los pacientes tratados con este medicamento. Se produjeron aumentos de grado 3 en el 0,8 % de los pacientes tratados con GIOTRIF (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

Síntomas

La dosis más alta de afatinib estudiada en un número reducido de pacientes en estudios clínicos de fase I fue de 160 mg una vez al día durante 3 días y de 100 mg una vez al día durante 2 semanas. Las reacciones adversas observadas con estas dosis fueron principalmente acontecimientos cutáneos (exantema/acné) y gastrointestinales (especialmente diarrea). La sobredosis en 2 adolescentes sanos que ingirieron 360 mg de afatinib cada uno (en el marco de la ingesta de diversos medicamentos) se asoció a acontecimientos adversos como náuseas, vómitos, astenia, mareo, cefalea, dolor abdominal y aumento de los niveles de amilasa (< 1,5 veces el LSN). Los dos sujetos se recuperaron de estos acontecimientos adversos.

Tratamiento

No se dispone de un antídoto específico para tratar la sobredosis de este medicamento. En caso de sospecha de sobredosis, se debe suspender la administración de GIOTRIF e iniciar un tratamiento de soporte.

Cuando esté indicado, se puede eliminar el afatinib no absorbido con la inducción del vómito o con un lavado gástrico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01XE13.

Mecanismo de acción

Afatinib es un inhibidor potente, selectivo e irreversible de receptores de la familia ErbB. Afatinib se une covalentemente y bloquea de forma irreversible las vías de señalización de todos los homodímeros y heterodímeros formados por los miembros de la familia ErbB, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 y ErbB4.

Efectos farmacodinámicos

Las vías de señalización aberrantes del ErbB desencadenadas por mutaciones del receptor, y/o por amplificación, y/o por sobreexpresión de ligandos del receptor contribuyen a la aparición de un fenotipo maligno. La mutación en el EGFR define un subtipo molecular distinto de cáncer de pulmón.

En modelos preclínicos de enfermedad con desregulación de las vías del ErbB, afatinib como agente único bloquea eficazmente las vías de señalización del receptor ErbB lo que inhibe el crecimiento tumoral e induce la regresión del tumor. Los tumores de CPNM con mutaciones comunes activadoras del EGFR (Del 19, L858R) y varias mutaciones menos comunes del EGFR en el exón 18 (G719X) y en el exón 21(L861Q) son especialmente sensibles al tratamiento con afatinib en escenarios preclínicos y clínicos.

Afatinib conserva una actividad antitumoral significativa en líneas celulares de CPNM in vitro y/o en modelos tumorales in vivo (xenoinjertos o modelos transgénicos) activados por isoformas mutantes del EGFR con resistencia conocida a los inhibidores reversibles del EGFR, erlotinib y gefitinib, como la T790M o T854A. A nivel clínico, también se ha mostrado actividad en tumores que albergan la mutación T790M en el exón 20. Se ha observado actividad limitada preclínica y/o clínica en tumores de CPNM con mutaciones de inserción en el exón 20.

Eficacia clínica y seguridad

GIOTRIF en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutaciones del EGFR

LUX-Lung 3

En el contexto de tratamiento de primera línea, se evaluó la eficacia y la seguridad de GIOTRIF en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB o IV) con mutaciones del EGFR en un estudio global, aleatorizado, multicéntrico, abierto. Se seleccionó a los pacientes en función de la presencia de 29 mutaciones diferentes del EGFR con un método basado en reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Se aleatorizó a los pacientes (2:1) para recibir GIOTRIF 40 mg una vez al día o hasta 6 ciclos de pemetrexed/cisplatino.

De los pacientes aleatorizados, el 65 % fueron mujeres con una edad mediana de 61 años, el estado funcional ECOG basal fue 0 (39 %) o 1 (61 %), el 26 % eran caucásicos y el 72 % eran asiáticos. El 89 % de los pacientes presentó mutaciones comunes del EGFR (Del 19 o L858R).

La variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) según una revisión independiente; las variables secundarias incluyeron la supervivencia global y la tasa de respuesta objetiva. En el momento del análisis, realizado el 14 de noviembre de 2013, 176 pacientes (76,5 %) del grupo tratado con afatinib y 70 pacientes (60,9 %) del grupo tratado con quimioterapia presentaron un episodio, es decir, progresión de la enfermedad determinada por una revisión central independiente o muerte, que

contribuyó al análisis de la SLP. Los resultados de eficacia se incluyen en la figura 1 y en las tablas 5 y 6.

LUX-Lung 6

Se evaluó la eficacia y la seguridad de GIOTRIF en pacientes asiáticos con adenocarcinoma de pulmón localmente avanzado o metastásico en estadio IIIB/IV y con mutaciones del EGFR en un estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto. De manera similar a lo que ocurrió en el estudio LUX-Lung 3, se seleccionó a pacientes con CPNM no tratados con anterioridad en función de la presencia de mutaciones del EGFR utilizando TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Entre los pacientes aleatorizados, el 65 % eran mujeres, la mediana de edad era de 58 años y todos los pacientes eran de raza asiática. Los pacientes con mutaciones comunes del EGFR representaron el 89 % de la población de estudio.

La variable principal fue la SLP evaluada por una revisión central independiente; las variables secundarias incluyeron la SG y la TRO.

Los dos ensayos demostraron una mejora significativa en la SLP de los pacientes con mutación del EGFR tratados con GIOTRIF, en comparación con los tratados con quimioterapia. Los resultados de eficacia se resumen en la figura 1 (LUX-Lung 3) y en las tablas 5 y 6 (LUX-Lung 3 y 6). La tabla 6 muestra los resultados de los subgrupos de pacientes con dos mutaciones comunes del EGFR: Del 19 y L858R.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de la SLP según una revisión independiente por grupo de tratamiento en el estudio LUX-Lung 3 (población total)

Tabla 5: Resultados de eficacia de GIOTRIF frente a pemetrexed/cisplatino (LUX-Lung 3) y gemcitabina/cisplatino (LUX-Lung 6) (revisión independiente)

	LUX-Lung 3		LUX-Lung 6
	GIOTRIF (N=230)	Pemetrexed/ Cisplatino (N=115)	GIOTRIF (N=242)	Gemcitabina/ Cisplatino (N=122)
Supervivencia libre de progresión Meses (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Razón de riesgos (HR) (IC del 95 %)	0,58 (0,43-0,78)		0,28 (0,20-0,39)
Valor de p1	0,0002		<0,0001
Tasa de SLP al cabo de 1 año	48,1 %	22,0 %	46,7 %	2,1 %
Tasa de respuesta objetiva (RC+RP) 2	56,5 %	22,6 %	67,8 %	23,0 %
Razón de posibilidades (OR) (IC del 95 %)	4,80 (2,89-8,08)		7,57 (4,52-12,68)
Valor de p1	<0,0001		<0,0001
Supervivencia Global (SG) Meses (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Razón de riesgos (HR) (IC del 95 %)	0,88 (0,66-1,17)		0,93 (0,72-1,22)
Valor de p1	0,3850		0,6137

¹    valor de p para la SLP/SG basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada; valor de p para la tasa de respuesta objetiva basada en la regresión logística

²    RC=respuesta completa; RP=respuesta parcial

Tabla 6: Resultados de eficacia para la SLP y la SG de GIOTRIF frente a pemetrexed/cisplatino (LUX-Lung 3) y gemcitabina/cisplatino (LUX-Lung 6) en los subgrupos de mutación del EGFR predefinidos Del 19 y L858R (revisión independiente)

	LUX-	Lung 3	LUX-Lung 6
	GIOTRIF	Pemetrexed/	GIOTRIF		Gemcitabina/
Del 19		Cisplatino			Cisplatino
	(N=112)	(N=57)	(N=124)		(N=62)
Supervivencia libre de progresión Meses (mediana)	13,8	5,6	13,1		5,6
Razón de riesgos (HR)	0,26				0,20
(IC del 95 %)	(0,17-0,42)			(0,13-0,33)
Valor de p1	<0,0001		<0,0001
Supervivencia Global (SG) Meses (mediana)	33,3	21,1	31,4		18,4
Razón de riesgos (HR)	0,54				0,64
(IC del 95 %)	(0,36-0,79)			(0,44-0,94)
Valor de p1	0,0015		0,0229
	GIOTRIF	Pemetrexed/	GIOTRIF		Gemcitabina/
L858R		Cisplatino			Cisplatino
	(N=91)	(N=47)	(N=92)		(N=46)
Supervivencia libre de	10,8	8,1	9,6		5,6
progresión Meses (mediana)
Razón de riesgos (HR)	0,75				0,31
(IC del 95 %)	(0,48-1,19)			(0,19-0,52)
Valor de p1	0,2191		<0,0001
Supervivencia Global (SG) Meses (mediana)	27,6	40,3	19,6		24,3
Razón de riesgos (HR)	1,30				1,22
(IC del 95 %)	(0,80-2,11)			(0,81-1,83)
Valor de p1	0,2919		0,3432

¹ valor de p para la SLP/SG basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada

En el subgrupo predefinido de mutaciones comunes (Del 19 y L858R combinados) para GIOTRIF y quimioterapia, la mediana de la SLP fue de 13,6 meses frente a 6,9 meses (HR 0,48; IC del 95 %: 0,35 0,66; p< 0,0001; N=307) en el estudio LUX-Lung 3, y de 11,0 meses frente a 5,6 meses (HR 0,24; IC del 95 %: 0,17 0,35; p<0,0001; N=324) en el estudio LUX-Lung 6 respectivamente.

El aumento de la SLP se acompañó de una mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad y se retrasó el tiempo hasta el deterioro (ver Tabla 7). Las puntuaciones medias a lo largo del tiempo para la calidad de vida en general, el estado de salud global y las funciones físicas, de rol, cognitivas, sociales y emocionales fueron significativamente mejores para GIOTRIF.

	LUX-Lung 3
	Tos	Disnea	Dolor
% de pacientes que mejoraron a	67 % vs. 60 %; p=0,2133	65 % vs. 50 %; p=0,0078	60 % vs. 48 %; p=0,0427
Retraso de la mediana de tiempo hasta el deterioro (meses) a,b	27,0 vs. 8,0 HR 0,60; p=0,0062	10,4 vs. 2,9 HR 0,68; p=0,0129	4,2 vs. 3,1 HR 0,83; p=0,1882
	LUX-Lung 6
	Tos	Disnea	Dolor
% de pacientes que mejoraron a	76 % vs. 55 %; p=0,0003	71 % vs. 48 %; p< 0,0001	65 % vs. 47 %; p=0,0017
Retraso de la mediana de tiempo hasta el deterioro (meses) a,b	31,1 vs. 10,3 HR 0,46; p=0,0001	7,7 vs. 1,7 HR 0,53; p< 0,0001	6,9 vs. 3,4 HR 0,70; p=0,0220

^a valores presentados para GIOTRIF vs. quimioterapia, valor de p basado en la regresión logística ^b valor de p para el tiempo hasta el deterioro basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada

LUX-Lung 2

El estudio LUX-Lung 2 fue un ensayo de fase II con un único grupo en el que participaron 129 pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio IIIB o IV con mutaciones del EGFR no tratados previamente con EGFR TKI. Se asignó a los pacientes a un tratamiento de primera línea (N=61) o a un tratamiento de segunda línea (N=68) (es decir, después del fracaso de un régimen quimioterápico previo). En 61 pacientes sometidos a tratamiento de primera línea, la TRO confirmada fue del 65,6 % y la TCE fue del 86,9 % de acuerdo con la revisión independiente. La SLP mediana fue de 12,0 meses según la revisión independiente. La eficacia alcanzó niveles similares en el grupo de pacientes sometidos a quimioterapia previa (N=68; TRO 57,4 %; SLP mediana de 8 meses según la revisión independiente). La SG mediana actualizada para primera y segunda línea fue 31,7 meses y 23,6 meses, respectivamente.

GIOTRIF en pacientes con CPNM de histología escamosa

La eficacia y seguridad de GIOTRIF como tratamiento de segunda línea para pacientes con CPNM avanzado de histología escamosa se investigó en LUX-Lung 8, un estudio de fase III global, aleatorizado y abierto. Los pacientes que recibieron al menos 4 ciclos de terapia basada en platino durante el tratamiento de primera línea posteriormente se aleatorizaron 1:1 para recibir 40 mg diarios de GIOTRIF o 150 mg de erlotinib hasta la progresión. La aleatorización se estratificó por raza (asiático oriental frente a no asiático oriental). El criterio de valoración principal fue la SLP; la SG fue el criterio de valoración secundario clave. Otros criterios de valoración secundarios incluyeron la TRO, la TCE, el cambio en el tamaño del tumor y la CdV-RS.

Entre los 795 pacientes aleatorizados, la mayoría fueron hombres (84 %), blancos (73 %), fumadores o exfumadores (95 %) con estado funcional ECOG basal de 1 (67 %) y de 0 (33 %).

GIOTRIF en segunda línea mejoró de forma significativa la SLP y la SG de los pacientes con CPNM de histología escamosa en comparación con erlotinib. Los resultados de eficacia en el momento del análisis principal de la SG que incluía todos los pacientes aleatorizados se resumen en la Figura 2 y en la Tabla 8.

Tabla 8: Resultados de eficacia para GIOTRIF comparado con erlotinib en LUX-Lung 8, basándose en el análisis principal de la SG, incluyendo todos los pacientes aleatorizados.

	GIOTRIF (N = 398)	Erlotinib (N = 397)	Cociente de riesgos (hazard ratio)/Cociente de posibilidades (odds ratio) (IC del 95 %)	Valor de p2
SLP Meses (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81 (0,69; 0,96)	0,0103
SG Meses (mediana) Vivos a los 12 meses Vivos a los 18 meses	7,92 36,4 % 22,0 %	6,77 28,2 % 14,4 %	HR 0,81 (0,69; 0,95)	0,0077
Tasa de respuesta objetiva (RC+RP)1	5,5 %	2,8 %	OR 2,06 (0,98; 4,32)	0,0551
Duración de la respuesta Meses (mediana)	7,29	3,71

'rC = respuesta completa; RP = respuesta parcial

2

Valor de p para la SLP/SG basado en la prueba de rango logarítmico estratificada; valor de p para la tasa de respuesta objetiva y tasa de control de la enfermedad basado en la regresión logística

El cociente de riesgos de la supervivencia global en pacientes < 65 años de edad fue de 0,68 (IC del 95 %: 0,55; 0,85) y en pacientes de 65 años de edad o mayores fue de 0,95 (IC del 95 %: 0,76; 1,19).

El beneficio de la SLP estuvo acompañado por la mejora en los síntomas relacionados con la enfermedad y el retraso del tiempo hasta el deterioro (ver la Tabla 9).

Tabla 9: Resultados de los síntomas para GIOTRIF comparado con erlotinib en el estudio LUX-Lung 8 (QLQ-C30 y QLQ-LC13 de la EORTC)

	Tos	Disnea	Dolor
% de pacientes que mejorarona,c	43 % frente a 35 %; p = 0,0294	51 % frente a 44 %; p = 0,0605	40 % frente a 39 %; p = 0,7752
Retraso del tiempo hasta el deterioro (meses)b,c	4,5 frente a 3,7 HR 0,89; p = 0,2562	2,6 frente a 1,9 HR 0,79; p = 0,0078	2,5 frente a 2,4 HR 0,99; p = 0,8690

^aValores presentados para GIOTRIF comparado con erlotinib, valor de p basado en la regresión logística ^bValor de p para el tiempo hasta el deterioro basado en la prueba de rango logarítmico estratificada ^cLos valores de p no se ajustaron para multiplicidad

No se ha establecido la eficacia en los tumores negativos para EGFR.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con este medicamento en todos los grupos de la población pediátrica en las indicaciones del CPNM (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral de GIOTRIF se observaron C_max de afatinib aproximadamente de 2 a 5 horas después de la administración. Los valores de C_max y AUC_0-<X) aumentaron algo más que proporcionalmente en el intervalo de dosis entre 20 mg y 50 mg de GIOTRIF. La exposición sistémica a afatinib disminuye un 50 % (C_max) y un 39 % (AUC_0-<X)) cuando se administra con una comida rica en grasas en comparación con la administración en ayunas. Según datos farmacocinéticos poblacionales obtenidos en estudios clínicos de diversos tipos de tumores, el AUC_Tss disminuyó un promedio de un 26 % cuando se ingirieron alimentos en las 3 horas anteriores y en la hora siguiente a la toma de GIOTRIF. Por lo tanto, no se deben ingerir alimentos al menos 3 horas antes y 1 hora después de tomar GIOTRIF (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Distribución

La unión in vitro de afatinib a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 95 %.

Afatinib se une a las proteínas tanto de forma no covalente (unión típica de las proteínas) y covalente.

Biotransformación

Las reacciones metabólicas mediadas por enzimas desempeñan un papel insignificante para afatinib in vivo. Los principales metabolitos circulantes de afatinib fueron aductos covalentes con proteínas.

Eliminación

En el ser humano, afatinib se excreta principalmente por las heces. Después de la administración de una solución oral de 15 mg de afatinib, se recuperó el 85,4 % de la dosis en las heces y el 4,3 % en orina. El 88 % de la dosis recuperada correspondió al compuesto original de afatinib. Afatinib se elimina con una semivida efectiva de aproximadamente 37 horas. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de afatinib se alcanzaron en un plazo de 8 días después de la administración múltiple de afatinib, dando lugar a una acumulación de 2,77 veces (AUC_0-<X)) y de 2,11 veces (C_max). En los pacientes tratados con afatinib durante más de 6 meses, se calculó una semivida terminal de 344 h.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

De una dosis única de afatinib, menos del 5 % se excreta por vía renal. No se han realizado estudios específicos de seguridad, farmacocinética y eficacia de GIOTRIF en pacientes con insuficiencia renal. Según datos farmacocinéticos poblacionales de estudios clínicos en diversos tipos de tumores no es necesario ajustar las dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver más abajo “Análisis farmacocinético poblacional en poblaciones especiales” y la sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Afatinib se elimina principalmente por vía biliar y fecal. La exposición en sujetos con insuficiencia hepática leve (grado A de Child Pugh) o moderada (grado B de Child Pugh) fue similar a la de voluntarios sanos después de una dosis única de 50 mg de GIOTRIF. Esto concuerda con los datos farmacocinéticos poblacionales de estudios clínicos en diversos tipos de tumores (ver más abajo “Análisis farmacocinético poblacional en poblaciones especiales”). Aparentemente no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 4.2). No se ha estudiado la farmacocinética de afatinib en sujetos con insuficiencia hepática grave (grado C de Child Pugh) (ver sección 4.4).

Análisis _ farmacocinético _poblacional en _poblaciones especiales

Se llevó a cabo un análisis farmacocinético poblacional en 927 pacientes con cáncer (764 con CPNM) tratados con GIOTRIF en monoterapia. No se consideró necesario ajustar la dosis inicial para ninguna de las covariables siguientes estudiadas.

Edad

No se observó un impacto significativo de la edad (intervalo: 28 años-87 años) en la farmacocinética de afatinib.

Peso corporal

La exposición plasmática (AUC_x,_ss) aumentó un 26 % en un paciente de 42 kg (percentil 2,5) y disminuyó un 22 % en un paciente de 95 kg (percentil 97,5) respecto a un paciente que pesa 62 kg (peso corporal mediano en la población total de pacientes).

Sexo

La exposición plasmática fue un 15 % mayor (AUC_T,_ss, corregido para el peso corporal) en las pacientes mujeres respecto a los pacientes varones.

Raza

La raza careció de efecto sobre la farmacocinética de afatinib según un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a pacientes asiáticos, de raza blanca y raza negra. Los datos sobre grupos raciales negros fueron escasos.

Insuficiencia renal

La exposición a afatinib aumentó moderadamente con valores decrecientes de aclaramiento de la creatinina (CrCL, calculado según la fórmula de Cockcroft Gault), es decir, para un paciente con un CrCL de 60 ml/min o 30 ml/min, la exposición (AUC_T,_ss) a afatinib aumentó un 13 % y un 42 %, respectivamente y disminuyó un 6 % y un 20 % para un paciente con un CrCL de 90 ml/min o 120 ml/min, respectivamente, en comparación con un paciente con un CrCL de 79 ml/min (CrCL mediano de los pacientes en la población total de pacientes analizada).

Insuficiencia hepática

Los pacientes con una insuficiencia hepática leve y moderada, diagnosticada mediante pruebas de función hepática anormales, no se relacionaron con cambios significativos en la exposición a afatinib. Se dispone de pocos datos en relación con la insuficiencia hepática moderada y grave.

Otras características/factores intrínsecos de los pacientes

Otras características/factores intrínsecos de los pacientes con un impacto significativo en la exposición a afatinib fueron: estado funcional ECOG, niveles de lactato deshidrogenasa, niveles de fosfatasa alcalina y proteínas totales. No se consideró que los tamaños de los efectos individuales de estas covariables fueran clínicamente significativos. El tabaquismo, el consumo de alcohol (pocos datos) o la presencia de metástasis hepáticas no tuvieron un impacto significativo en la farmacocinética de afatinib.

Información adicional sobre las interacciones con otros medicamentos

Interacciones con sistemas de transporte por captación

Los datos in vitro obtenidos indicaron una escasa probabilidad de interacciones de afatinib con otros medicamentos debido a la inhibición de los transportadores OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 y OCT3.

Interacciones con las enzimas del citocromo P450 (CYP)

En humanos se halló que las reacciones metabólicas catalizadas por enzimas juegan un papel insignificante en el metabolismo de afatinib. Aproximadamente el 2 % de la dosis de afatinib fue metabolizada por la FMO3 y la N-desmetilación dependiente de CYP3A4 fue demasiado baja como para ser detectada a nivel cuantitativo. Afatinib no es un inhibidor ni un inductor de las enzimas del CYP. Por lo tanto, es improbable que este medicamento interaccione con otros medicamentos que modulan o se metabolizan por las enzimas del CYP.

Efecto de la inhibición de la UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) sobre afatinib Los datos in vitro indicaron que es poco probable que se produzcan interacciones de otros medicamentos con afatinib debido a la inhibición de la UGT1A1.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración oral de dosis únicas a ratones y ratas puso de manifiesto una toxicidad potencial aguda baja para afatinib. En estudios a dosis repetidas por vía oral durante un período de hasta 26 semanas en ratas o 52 semanas en cerdos enanos los efectos principales se identificaron en la piel (cambios dérmicos, atrofia epitelial y foliculitis en ratas), el tracto gastrointestinal (diarrea, erosiones en el estómago, atrofia epitelial en ratas y cerdos enanos) y los riñones (necrosis papilar en ratas). Según los hallazgos, estos cambios se produjeron a niveles de exposición bajos, en el intervalo normal o por encima de los niveles clínicamente relevantes. Además, en ambas especies se observó una atrofia epitelial en diversos órganos mediada por efectos farmacodinámicos.

Toxicidad reproductiva

Como consecuencia de su mecanismo de acción, todos los medicamentos dirigidos al EGFR, entre ellos GIOTRIF, pueden causar daño fetal. Los estudios de desarrollo embriofetal realizados con afatinib no mostraron efectos teratógenos. La exposición sistémica total (AUC) respectiva fue ligeramente superior (2,2 veces en las ratas) o inferior (0,3 veces en los conejos) en comparación con los niveles en pacientes.

Afatinib radiomarcado administrado por vía oral a ratas el día 11 del período de lactancia pasó a la leche materna.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas machos y hembras con administración del medicamento hasta la dosis máxima tolerada no mostró un impacto significativo en la fertilidad. La exposición sistémica total (AUC_0-24) en ratas machos y hembras se situó en el intervalo normal o por debajo de la observada en pacientes (1,3 veces y 0,51 veces, respectivamente).

Un estudio realizado en ratas hasta las dosis máximas toleradas no puso de manifiesto un impacto significativo en el desarrollo prenatal y postnatal. La exposición sistémica total (AUC_0-24) máxima en ratas hembras fue inferior a la observada en pacientes (0,23 veces).

Fototoxicidad

Una prueba 3T3 in vitro concluyó que afatinib puede tener potencial fototóxico.

Carcinogenicidad

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con GIOTRIF.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

•    Lactosa monohidrato

•    Celulosa microcristalina (E460)

•    Sílice coloidal anhidra (E551)

•    Crospovidona tipo A

•    Estearato de magnesio (E470b)

Cubierta pelicular

GIOTRIF 20 mg comprimidos recubiertos con película

•    Hipromelosa (E464)

•    Macrogol 400

•    Dióxido de titanio (E171)

•    Talco (E553b)

•    Polisorbato 80    (E433)

GIOTRIF 30, 40 y 50 mg comprimidos recubiertos con película

•    Hipromelosa (E464)

•    Macrogol 400

•    Dióxido de titanio (E171)

•    Talco (E553b)

•    Polisorbato 80    (E433)

•    Hidróxido de aluminio de carmín de índigo (E132)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad y la luz.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PVDC unidosis troquelado. Cada blíster se envasa junto con un sobre desecante en una bolsa de aluminio laminado y contiene 7 x 1 comprimidos recubiertos con película. Presentaciones con 7x1, 14 x 1 o 28 x 1 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemania

GIOTRIF 20 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/13/879/001

EU/1/13/879/002

EU/1/13/879/003

GIOTRIF 30 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/13/879/004

EU/1/13/879/005

EU/1/13/879/006

GIOTRIF 40 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/13/879/007

EU/1/13/879/008

EU/1/13/879/009

GIOTRIF 50 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/13/879/010

EU/1/13/879/011

EU/1/13/879/012

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de septiembre de 2013 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

A.    FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D.    CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Nombre y dirección del (de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein

GERMANY

B.    CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida, reservado para su uso en ciertas áreas especializadas (ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

C.    OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

• Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN

SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

•    Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo

acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2 de la Autorización de

Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.

Se debe presentar un PGR actualizado:

•    A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

•    Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

GIOTRIF 50 mg comprimidos afatinib

Boehringer Ingelheim (logo)

CAD

Lote

No abrir antes del uso.⁷

B. PROSPECTO

Prospecto: Información para el paciente

GIOTRIF 20 mg comprimidos recubiertos con película

afatinib

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es GIOTRIF y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar GIOTRIF

3.    Cómo tomar GIOTRIF

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de GIOTRIF

6.    Contenido del envase e información adicional

1.    Qué es GIOTRIF y para qué se utiliza

GIOTRIF es un medicamento que contiene el principio activo afatinib. Funciona bloqueando la actividad de un grupo de proteínas llamada familia ErbB (incluyendo el EGFR [Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico o ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 y ErbB4). Estas proteínas intervienen en el crecimiento y la propagación de las células cancerosas, y pueden verse afectadas por cambios (mutaciones) en los genes que las producen. Al bloquear la actividad de estas proteínas, este medicamento puede inhibir el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.

Este medicamento se utiliza por sí solo para tratar a pacientes adultos con un tipo específico de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón no microcítico):

•    que se caracteriza por un cambio (mutación) en el gen para el EGFR. Le pueden recetar GIOTRIF como su primer tratamiento o si la quimioterapia previa ha sido insuficiente.

•    de tipo escamoso si el tratamiento previo con quimioterapia ha sido insuficiente.

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar GIOTRIF No tome GIOTRIF

- si es alérgico a afatinib o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar este medicamento:

• si es usted mujer, pesa menos de 50 kg o tiene problemas de riñón. Si alguno de estos criterios le aplica a usted, su médico le puede someter a un seguimiento más estrecho ya que los efectos adversos pueden ser más intensos. El tratamiento con este medicamento no está recomendado si

tiene una enfermedad del riñón grave.

•    si tiene antecedentes de inflamación pulmonar (enfermedad pulmonar intersticial).

•    si tiene problemas en el hígado. Puede que su médico le realice análisis del hígado. El tratamiento con este medicamento no está recomendado si tiene una enfermedad grave del hígado.

•    si tiene antecedentes de alteraciones en los ojos como un problema grave de ojos secos, inflamación de la capa transparente de la parte delantera del ojo (córnea) o úlceras en la parte exterior del ojo, o si usted utiliza lentes de contacto.

•    si tiene antecedentes de problemas de corazón. Su médico le puede someter a un seguimiento más estrecho.

Informe inmediatamente a su médico mientras toma este medicamento:

•    si tiene diarrea. Es importante iniciar el tratamiento a los primeros síntomas de diarrea.

•    si le aparece una erupción en la piel. Es importante iniciar lo antes posible el tratamiento del sarpullido.

•    si nota nuevos síntomas o un empeoramiento repentino de la dificultad para respirar acompañado posiblemente de tos o fiebre. Se podría tratar de síntomas de una inflamación de los pulmones (enfermedad pulmonar intersticial) que puede poner en peligro su vida.

•    si presenta un empeoramiento o enrojecimiento agudo y dolor en el ojo, aumento del lagrimeo, visión borrosa y/o sensibilidad a la luz. Puede necesitar tratamiento urgente.

Ver también sección 4 Posibles efectos adversos.

Niños y adolescentes

GIOTRIF no ha sido estudiado en niños ni en adolescentes. No administrar este medicamento a niños o adolescentes menores de 18 años.

Toma de GIOTRIF con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar cualquier otro medicamento, incluidos plantas medicinales y medicamentos adquiridos sin receta.

En particular, los medicamentos siguientes, si se toman antes de GIOTRIF, pueden aumentar los niveles de GIOTRIF en la sangre y por lo tanto el riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, estos medicamentos deben tomarse dejando el máximo de tiempo posible respecto a la toma de GIOTRIF. Esto quiere decir dejar preferentemente un espacio de 6 horas (para medicamentos que se toman dos veces al día) o de 12 horas (para medicamentos que se toman una vez al día) respecto a la toma de GIOTRIF:

•    Ritonavir, ketoconazol (excepto en champú), itraconazol, eritromicina, nelfinavir, saquinavir-utilizados para tratar diferentes tipos de infecciones.

•    Verapamilo, quinidina, amiodarona-utilizados para tratar enfermedades del corazón.

•    Ciclosporina A, tacrolimus-medicamentos que afectan al sistema inmunitario.

Los siguientes medicamentos pueden disminuir la eficacia de GIOTRIF:

•    Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital-utilizados para tratar las convulsiones.

•    Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), un medicamento a base de plantas para tratar la depresión.

•    Rifampicina, un antibiótico utilizado para tratar la tuberculosis.

Pregunte a su médico si no está seguro de cuándo tomar estos medicamentos.

GIOTRIF puede aumentar los niveles en la sangre de otros medicamentos incluyendo los siguientes medicamentos:

•    Sulfasalazina, utilizada para tratar inflamación/infección.

•    Rosuvastatina, utilizada para disminuir el colesterol.

Informe a su médico antes de tomar estos medicamentos junto con GIOTRIF.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo

Debe evitar quedarse embarazada mientras tome este medicamento. Si pudiera quedar embarazada debe utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos 1 mes tras la toma de la última dosis de este medicamento. Esto se debe a que puede existir un riesgo de daño al feto.

Si se queda embarazada mientras toma este medicamento, debe informar inmediatamente a su médico. Su médico decidirá con usted si debe continuar el tratamiento o no.

Debe pedir consejo a su médico si planea quedarse embarazada después de tomar la última dosis de este medicamento, ya que puede que su cuerpo no haya eliminado completamente este medicamento.

Lactancia

No debe dar el pecho a su bebé mientras toma este medicamento, ya que no se puede descartar un riesgo para el lactante.

Conducción y uso de máquinas

Si nota síntomas relacionados con el tratamiento que afecten a la vista (por ejemplo, enrojecimiento y/o irritación del ojo, ojo seco, ojos llorosos, sensibilidad a la luz) o a su capacidad de concentración y reacción, se recomienda que no conduzca ni utilice máquinas hasta la desaparición de los efectos adversos (ver sección 4 Posibles efectos adversos).

GIOTRIF contiene lactosa

Este medicamento contiene un azúcar llamado lactosa monohidrato. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a algunos azúcares, contacte con su médico antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar GIOTRIF

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Posología

La dosis recomendada es 40 mg cada día.

Su médico puede ajustar (aumentar o disminuir) su dosis en función de lo bien que tolere este medicamento.

Cuándo tomar GIOTRIF

•    Es importante que tome este medicamento sin alimentos.

•    Tome este medicamento al menos 1 hora antes de comer o

•    Si ya ha comido, espere un mínimo de 3 horas antes de tomar este medicamento.

•    Tome este medicamento una vez al día aproximadamente a la misma hora cada día. Esto hace que sea más fácil recordar la toma del medicamento.

•    No rompa, mastique ni triture el comprimido.

•    Trague el comprimido entero con un vaso de agua sin gas.

GIOTRIF se tiene que tomar por la boca. Si tiene problemas para tragar el comprimido, disuélvalo en un vaso de agua sin gas. No se deben utilizar otros líquidos. Eche el comprimido en el agua sin triturarlo y remueva el agua de vez en cuando durante unos 15 minutos hasta que el comprimido se haya disuelto en partículas muy pequeñas. Beba el líquido inmediatamente. Para asegurar que se ha tomado todo el medicamento, llene el vaso nuevamente con agua y bébala.

Si no es capaz de tragar y tiene una sonda gástrica, su médico le puede sugerir que el medicamento le sea administrado a través de la sonda.

Si toma más GIOTRIF del que debe

Póngase en contacto inmediatamente con su médico o farmacéutico. Puede experimentar efectos adversos más intensos y su médico puede interrumpir el tratamiento y administrarle un tratamiento de soporte.

Si olvidó tomar GIOTRIF

•    Si su próxima toma es dentro de más de 8 horas, tome la dosis olvidada tan pronto como se acuerde.

•    Si su próxima toma es dentro de las siguientes 8 horas, salte la dosis olvidada y tome la siguiente a la hora habitual. Luego continúe tomando sus comprimidos como siempre.

No tome una dosis doble (dos comprimidos a la vez en lugar de uno) para compensar la dosis olvidada.

Si interrumpe el tratamiento con GIOTRIF

No deje de tomar este medicamento sin consultarlo primero con su médico. Es importante que tome este medicamento cada día, mientras su médico se lo recete. Si no toma este medicamento como le ha recetado su médico, su cáncer puede volver a crecer.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, GIOTRIF puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe inmediatamente a su médico si nota alguno de los siguientes efectos adversos graves. En algunos casos el médico tendrá que interrumpir el tratamiento y disminuir su dosis o parar el tratamiento:

•    Diarrea (muy frecuente, puede afectar a más de 1 de cada 10 pacientes).

La diarrea que dura más de 2 días o una diarrea grave puede dar lugar a pérdida de líquidos (frecuente, puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes), niveles bajos de potasio en sangre (frecuente) y un empeoramiento de la función renal (frecuente). La diarrea puede tratarse. En cuanto aparezcan los primeros síntomas de diarrea beba mucho líquido. Informe inmediatamente a su médico e inicie lo antes posible un tratamiento antidiarreico adecuado. Debe tener a mano un antidiarreico antes de iniciar el tratamiento con GIOTRIF.

•    Erupción en la piel (muy frecuente).

Es importante iniciar cuanto antes el tratamiento de la erupción. Informe a su médico en cuanto aparezca una erupción. Si el tratamiento de la erupción no funciona y la erupción empeora (por ejemplo, si su piel se descama o aparecen ampollas) debe informar inmediatamente a su médico, ya que su médico puede decidir interrumpir su tratamiento con GIOTRIF. La erupción puede aparecer o empeorar en zonas del cuerpo expuestas al sol. Se recomienda utilizar ropa adecuada y un protector solar como medidas de protección frente al sol.

•    Inflamación de los pulmones (poco frecuente, puede afectar hasta 1 de cada 100 pacientes) denominada “enfermedad pulmonar intersticial”. Informe inmediatamente a su médico si nota nuevos síntomas o un empeoramiento repentino de la dificultad para respirar posiblemente con tos o fiebre.

•    Irritación o inflamación de los ojos

La irritación o inflamación de los ojos puede ocurrir (la conjuntivitis/queratoconjuntivitis ocurre frecuentemente y la queratitis de forma poco frecuente). Informe a su médico si experimenta una aparición repentina o un empeoramiento de síntomas en los ojos como dolor o enrojecimiento de los ojos u ojos secos.

Si experimenta alguno de estos síntomas informe a su médico lo antes posible.

También se han notificado los siguientes efectos adversos:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

•    Inflamación y llagas en la boca

•    Infección de las uñas

•    Pérdida del apetito

•    Sangrado por la nariz

•    Náuseas

•    Vómitos

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

•    Dolor, enrojecimiento, hinchazón o descamación de la piel de sus manos y pies

•    Aumento de los niveles de las enzimas hepáticas aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa en análisis de sangre

•    Inflamación de la capa interna de la vejiga con sensación de quemazón al orinar y necesidad de orinar de forma frecuente y urgente (cistitis)

•    Alteración del gusto (disgeusia)

•    Dolor de estómago, indigestión, ardor de estómago

•    Inflamación de los labios

•    Pérdida de peso

•    Moqueo nasal

•    Espasmos musculares

•    Fiebre

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):

•    Inflamación del páncreas (pancreatitis)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de GIOTRIF

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, la bolsa y el blíster después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad y la luz.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase e información adicional

Composición de GIOTRIF

-    El principio activo es afatinib. Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de afatinib (como dimaleato).

-    Los demás componentes son lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E460), sílice coloidal anhidra (E551), crospovidona tipo A, estearato de magnesio (E470b), hipromelosa (E464), macrogol 400, dióxido de titanio (E171), talco (E553b), polisorbato 80 (E433).

Aspecto del producto y contenido del envase

GIOTRIF 20 mg son comprimidos recubiertos con película de color blanco a amarillento y redondos. Tienen el código “T20” grabado en un lado y el logo de Boehringer Ingelheim en el otro.

GIOTRIF comprimidos recubiertos con película se presenta en envases que contienen 1, 2 o 4 blísters troquelados unidosis. Cada blíster contiene 7x1 comprimidos recubiertos con película y se envasa en una bolsa de aluminio junto con un sobre desecante.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Alemania

Responsable de la fabricación

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Alemania

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

Belgie/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11	Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel: +370 37 473922
Etarapna Eboprarep HHreaxaHM P^B Tm6X h Ko. Kr - KaoH Ebarapna Tea: +359 2 958 79 98	Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: +32 2 773 33 11
Ceská republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111	Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel: +36 1 299 8900
Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88	Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: +44 1344 424 600
Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900	Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) 800 22 55 889
Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: +372 612 8000	Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: +47 66 76 13 00
EXXáSa Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T^: +30 2 10 89 06 300	Osterreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-0
España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00	Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699
France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33	Portugal Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00
Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600	Romania Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: +40 21 302 2800
Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620	Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podruznica Ljubljana Tel: +386 1 586 40 00
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000	Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizacná zlozka Tel: +421 2 5810 1211

Kúnpoq

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. T^: +30 2 10 89 06 300

Latvija    United Kingdom

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Boehringer Ingelheim Ltd. Latvijas filíale    Tel: +44 1344 424 600

Tel: +371 67 240 011

Fecha de la última revisión de este prospecto: {MM/AAAA}

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

Prospecto: Información para el paciente

GIOTRIF 30 mg comprimidos recubiertos con película

afatinib

Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted tener. La parte final de la sección 4 incluye información sobre cómo comunicar estos efectos adversos.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

-    Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.

-    Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

-    Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.

-    Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1.    Qué es GIOTRIF y para qué se utiliza

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar GIOTRIF

3.    Cómo tomar GIOTRIF

4.    Posibles efectos adversos

5.    Conservación de GIOTRIF

6.    Contenido del envase e información adicional

1.    Qué es GIOTRIF y para qué se utiliza

GIOTRIF es un medicamento que contiene el principio activo afatinib. Funciona bloqueando la actividad de un grupo de proteínas llamada familia ErbB (incluyendo el EGFR [Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico o ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 y ErbB4). Estas proteínas intervienen en el crecimiento y la propagación de las células cancerosas, y pueden verse afectadas por cambios (mutaciones) en los genes que las producen. Al bloquear la actividad de estas proteínas, este medicamento puede inhibir el crecimiento y la propagación de las células cancerosas.

Este medicamento se utiliza por sí solo para tratar a pacientes adultos con un tipo específico de cáncer de pulmón (cáncer de pulmón no microcítico):

•    que se caracteriza por un cambio (mutación) en el gen para el EGFR. Le pueden recetar GIOTRIF como su primer tratamiento o si la quimioterapia previa ha sido insuficiente.

•    de tipo escamoso si el tratamiento previo con quimioterapia ha sido insuficiente.

2.    Qué necesita saber antes de empezar a tomar GIOTRIF No tome GIOTRIF

- si es alérgico a afatinib o a alguno de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar este medicamento:

• si es usted mujer, pesa menos de 50 kg o tiene problemas de riñón. Si alguno de estos criterios le aplica a usted, su médico le puede someter a un seguimiento más estrecho ya que los efectos adversos pueden ser más intensos. El tratamiento con este medicamento no está recomendado si

tiene una enfermedad del riñón grave.

•    si tiene antecedentes de inflamación pulmonar (enfermedad pulmonar intersticial).

•    si tiene problemas en el hígado. Puede que su médico le realice análisis del hígado. El tratamiento con este medicamento no está recomendado si tiene una enfermedad grave del hígado.

•    si tiene antecedentes de alteraciones en los ojos como un problema grave de ojos secos, inflamación de la capa transparente de la parte delantera del ojo (córnea) o úlceras en la parte exterior del ojo, o si usted utiliza lentes de contacto.

•    si tiene antecedentes de problemas de corazón. Su médico le puede someter a un seguimiento más estrecho.

Informe inmediatamente a su médico mientras toma este medicamento:

•    si tiene diarrea. Es importante iniciar el tratamiento a los primeros síntomas de diarrea.

•    si le aparece una erupción en la piel. Es importante iniciar lo antes posible el tratamiento del sarpullido.

•    si nota nuevos síntomas o un empeoramiento repentino de la dificultad para respirar acompañado posiblemente de tos o fiebre. Se podría tratar de síntomas de una inflamación de los pulmones (enfermedad pulmonar intersticial) que puede poner en peligro su vida.

•    si presenta un empeoramiento o enrojecimiento agudo y dolor en el ojo, aumento del lagrimeo, visión borrosa y/o sensibilidad a la luz. Puede necesitar tratamiento urgente.

Ver también sección 4 Posibles efectos adversos.

Niños y adolescentes

GIOTRIF no ha sido estudiado en niños ni en adolescentes. No administrar este medicamento a niños o adolescentes menores de 18 años.

Toma de GIOTRIF con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que tomar cualquier otro medicamento, incluidos plantas medicinales y medicamentos adquiridos sin receta.

En particular, los medicamentos siguientes, si se toman antes de GIOTRIF, pueden aumentar los niveles de GIOTRIF en la sangre y por lo tanto el riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, estos medicamentos deben tomarse dejando el máximo de tiempo posible respecto a la toma de GIOTRIF. Esto quiere decir dejar preferentemente un espacio de 6 horas (para medicamentos que se toman dos veces al día) o de 12 horas (para medicamentos que se toman una vez al día) respecto a la toma de GIOTRIF:

•    Ritonavir, ketoconazol (excepto en champú), itraconazol, eritromicina, nelfinavir, saquinavir-utilizados para tratar diferentes tipos de infecciones.

•    Verapamilo, quinidina, amiodarona-utilizados para tratar enfermedades del corazón.

•    Ciclosporina A, tacrolimus-medicamentos que afectan al sistema inmunitario.

Los siguientes medicamentos pueden disminuir la eficacia de GIOTRIF:

•    Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital-utilizados para tratar las convulsiones.

•    Hierba de San Juan (Hypericum perforatum), un medicamento a base de plantas para tratar la depresión.

•    Rifampicina, un antibiótico utilizado para tratar la tuberculosis.

Pregunte a su médico si no está seguro de cuándo tomar estos medicamentos.

GIOTRIF puede aumentar los niveles en la sangre de otros medicamentos incluyendo los siguientes medicamentos:

•    Sulfasalazina, utilizada para tratar inflamación/infección.

•    Rosuvastatina, utilizada para disminuir el colesterol.

Informe a su médico antes de tomar estos medicamentos junto con GIOTRIF.

Embarazo y lactancia

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo

Debe evitar quedarse embarazada mientras tome este medicamento. Si pudiera quedar embarazada debe utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante al menos 1 mes tras la toma de la última dosis de este medicamento. Esto se debe a que puede existir un riesgo de daño al feto.

Si se queda embarazada mientras toma este medicamento, debe informar inmediatamente a su médico. Su médico decidirá con usted si debe continuar el tratamiento o no.

Debe pedir consejo a su médico si planea quedarse embarazada después de tomar la última dosis de este medicamento, ya que puede que su cuerpo no haya eliminado completamente este medicamento.

Lactancia

No debe dar el pecho a su bebé mientras toma este medicamento, ya que no se puede descartar un riesgo para el lactante.

Conducción y uso de máquinas

Si nota síntomas relacionados con el tratamiento que afecten a la vista (por ejemplo, enrojecimiento y/o irritación del ojo, ojo seco, ojos llorosos, sensibilidad a la luz) o a su capacidad de concentración y reacción, se recomienda que no conduzca ni utilice máquinas hasta la desaparición de los efectos adversos (ver sección 4 Posibles efectos adversos).

GIOTRIF contiene lactosa

Este medicamento contiene un azúcar llamado lactosa monohidrato. Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a algunos azúcares, contacte con su médico antes de tomar este medicamento.

3. Cómo tomar GIOTRIF

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Posología

La dosis recomendada es 40 mg cada día.

Su médico puede ajustar (aumentar o disminuir) su dosis en función de lo bien que tolere este medicamento.

Cuándo tomar GIOTRIF

•    Es importante que tome este medicamento sin alimentos.

•    Tome este medicamento al menos 1 hora antes de comer o

•    Si ya ha comido, espere un mínimo de 3 horas antes de tomar este medicamento.

•    Tome este medicamento una vez al día aproximadamente a la misma hora cada día. Esto hace que sea más fácil recordar la toma del medicamento.

•    No rompa, mastique ni triture el comprimido.

•    Trague el comprimido entero con un vaso de agua sin gas.

GIOTRIF se tiene que tomar por la boca. Si tiene problemas para tragar el comprimido, disuélvalo en un vaso de agua sin gas. No se deben utilizar otros líquidos. Eche el comprimido en el agua sin triturarlo y remueva el agua de vez en cuando durante unos 15 minutos hasta que el comprimido se haya disuelto en partículas muy pequeñas. Beba el líquido inmediatamente. Para asegurar que se ha tomado todo el medicamento, llene el vaso nuevamente con agua y bébala.

Si no es capaz de tragar y tiene una sonda gástrica, su médico le puede sugerir que el medicamento le sea administrado a través de la sonda.

Si toma más GIOTRIF del que debe

Póngase en contacto inmediatamente con su médico o farmacéutico. Puede experimentar efectos adversos más intensos y su médico puede interrumpir el tratamiento y administrarle un tratamiento de soporte.

Si olvidó tomar GIOTRIF

•    Si su próxima toma es dentro de más de 8 horas, tome la dosis olvidada tan pronto como se acuerde.

•    Si su próxima toma es dentro de las siguientes 8 horas, salte la dosis olvidada y tome la siguiente a la hora habitual. Luego continúe tomando sus comprimidos como siempre.

No tome una dosis doble (dos comprimidos a la vez en lugar de uno) para compensar la dosis olvidada.

Si interrumpe el tratamiento con GIOTRIF

No deje de tomar este medicamento sin consultarlo primero con su médico. Es importante que tome este medicamento cada día, mientras su médico se lo recete. Si no toma este medicamento como le ha recetado su médico, su cáncer puede volver a crecer.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, GIOTRIF puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Informe inmediatamente a su médico si nota alguno de los siguientes efectos adversos graves. En algunos casos el médico tendrá que interrumpir el tratamiento y disminuir su dosis o parar el tratamiento:

•    Diarrea (muy frecuente, puede afectar a más de 1 de cada 10 pacientes).

La diarrea que dura más de 2 días o una diarrea grave puede dar lugar a pérdida de líquidos (frecuente, puede afectar hasta 1 de cada 10 pacientes), niveles bajos de potasio en sangre (frecuente) y un empeoramiento de la función renal (frecuente). La diarrea puede tratarse. En cuanto aparezcan los primeros síntomas de diarrea beba mucho líquido. Informe inmediatamente a su médico e inicie lo antes posible un tratamiento antidiarreico adecuado. Debe tener a mano un antidiarreico antes de iniciar el tratamiento con GIOTRIF.

•    Erupción en la piel (muy frecuente).

Es importante iniciar cuanto antes el tratamiento de la erupción. Informe a su médico en cuanto aparezca una erupción. Si el tratamiento de la erupción no funciona y la erupción empeora (por ejemplo, si su piel se descama o aparecen ampollas) debe informar inmediatamente a su médico, ya que su médico puede decidir interrumpir su tratamiento con GIOTRIF. La erupción puede aparecer o empeorar en zonas del cuerpo expuestas al sol. Se recomienda utilizar ropa adecuada y un protector solar como medidas de protección frente al sol.

•    Inflamación de los pulmones (poco frecuente, puede afectar hasta 1 de cada 100 pacientes) denominada “enfermedad pulmonar intersticial”. Informe inmediatamente a su médico si nota nuevos síntomas o un empeoramiento repentino de la dificultad para respirar posiblemente con tos o fiebre.

•    Irritación o inflamación de los ojos

La irritación o inflamación de los ojos puede ocurrir (la conjuntivitis/queratoconjuntivitis ocurre frecuentemente y la queratitis de forma poco frecuente). Informe a su médico si experimenta una aparición repentina o un empeoramiento de síntomas en los ojos como dolor o enrojecimiento de los ojos u ojos secos.

Si experimenta alguno de estos síntomas informe a su médico lo antes posible.

También se han notificado los siguientes efectos adversos:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes):

•    Inflamación y llagas en la boca

•    Infección de las uñas

•    Pérdida del apetito

•    Sangrado por la nariz

•    Náuseas

•    Vómitos

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes):

•    Dolor, enrojecimiento, hinchazón o descamación de la piel de sus manos y pies

•    Aumento de los niveles de las enzimas hepáticas aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa en análisis de sangre

•    Inflamación de la capa interna de la vejiga con sensación de quemazón al orinar y necesidad de orinar de forma frecuente y urgente (cistitis)

•    Alteración del gusto (disgeusia)

•    Dolor de estómago, indigestión, ardor de estómago

•    Inflamación de los labios

•    Pérdida de peso

•    Moqueo nasal

•    Espasmos musculares

•    Fiebre

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes):

•    Inflamación del páncreas (pancreatitis)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de GIOTRIF

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.

No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, la bolsa y el blíster después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad y la luz.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma, ayudará a proteger el medio ambiente.

Contenido del envase e información adicional

Composición de GIOTRIF

-    El principio activo es afatinib. Cada comprimido recubierto con película contiene 30 mg de afatinib (como dimaleato).

-    Los demás componentes son lactosa monohidrato, celulosa microcristalina (E460), sílice coloidal anhidra (E551), crospovidona tipo A, estearato de magnesio (E470b), hipromelosa (E464), macrogol 400, dióxido de titanio (E171), talco (E553b), polisorbato 80 (E433), hidróxido de aluminio de índigo carmín (E132).

Aspecto del producto y contenido del envase

GIOTRIF 30 mg son comprimidos recubiertos con pelíc