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FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

GINECRIN DEPOT 3,75 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene:

Leuprorelina (como acetato) ........................... 3,75 mg

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas Fibromas uterinos

GINECRIN DEPOT (acetato de leuprorelina) está indicado en el tratamiento del mioma uterino (fibroma uterino) durante un periodo de 6 meses. Este tratamiento puede emplearse como medida pre-operatoria y coadyuvante a la cirugía o como tratamiento sintomático alternativo definitivo en las mujeres cercanas a la menopausia que no desean la cirugía.

Endometriosis

GINECRIN DEPOT (acetato de leuprorelina) está indicado en el tratamiento de la endometriosis durante un periodo de 6 meses. Puede emplearse solo o como terapia conjunta con la cirugía.

Pubertad precoz

GINECRIN DEPOT (acetato de leuprorelina) también está indicado en el tratamiento de la pubertad precoz central, diagnosticada clínicamente por la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los ocho años en niñas y de los nueve en niños.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

Fibromas uterinos y endometriosis

La dosis recomendada de GINECRIN DEPOT es de un vial administrado en inyección intramuscular una vez al mes.

Pubertad precoz

La dosis debe ser individualizada para cada niño según el peso. Los niños más jóvenes requieren dosis más altas.

Dosis inicial: La dosis inicial recomendada es 0,3 mg/kg de peso cada cuatro semanas (mínimo 7'5 mg) administrada por vía intramuscular, según el siguiente esquema:

PESO	DOSIS
< 25 kg	7,5 mg
25 - 37,5 kg	11,25 mg
> 37,5 kg	15 mg

.-ítp.

ÍTTI

Dosis de mantenimiento: La dosis puede aumentarse a intervalos de 3,75 mg hasta conseguir una inhibición total. Esta será la dosis de mantenimiento.

Forma de administración

Usar la jeringa incluida en el estuche y extraer 1 ml de disolvente de la ampolla. Desechar el resto. Inyectar el disolvente dentro del vial. Agitar hasta que se forme una suspensión totalmente uniforme. El líquido presentará un aspecto lechoso. Extraer todo el contenido del vial. Inyectar el medicamento por vía intramuscular, utilizando la segunda aguja contenida en el estuche, inmediatamente después de su reconstitución.

En el tratamiento de la pubertad precoz, cuando para conseguir la dosis sea necesario utilizar más de un vial, se puede extraer el contenido del segundo vial en la misma jeringa, hasta un máximo de 2 ml por jeringa.

4.3 Contraindicaciones

-    Pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de leuprorelina o nonapéptidos similares o a alguno de los excipientes. Se han descrito algunos casos de anafilaxia con la formulación mensual.

-    Mujeres embarazadas o en aquellas que pudieran estarlo en el curso del tratamiento.

-    Lactancia (ver sección 4.6)

-    Pacientes con hemorragia vaginal no diagnosticada.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Convulsiones

Se han observado informes de convulsiones en la postcomercialización de los medicamentos con acetato de leuprorelina. Éstos se observaron en poblaciones pediátricas y mujeres, en pacientes con historial de crisis epilépticas, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores del sistema nervioso central y en pacientes con medicaciones concomitantes que han estado asociadas con las convulsiones como bupropión e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs). También se han referido convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de los cuadros clínicos mencionados más arriba.

Fibromas uterinos y endometriosis

En relación al estado hipoestrogénico y al igual que durante la menopausia fisiológica, puede presentarse una disminución de la mineralización ósea que en el caso de GINECRIN DEPOT es reversible al suspender el tratamiento, tras los 6 meses correspondientes. No se tienen datos de mujeres que hayan recibido el medicamento durante un intervalo de tiempo mayor de 6 meses.

Durante la primera fase de la terapia, los esteroides sexuales aumentan de forma temporal por encima de los valores basales debido al efecto fisiológico del acetato de leuprorelina. Por lo tanto puede observarse un empeoramiento de los signos y síntomas clínicos durante los primeros días, que desaparecen en el curso del tratamiento con las dosis habituales. Sin embargo, se han notificado casos de hemorragia vaginal intensa con la terapia continuada que necesitó de intervención médica o quirúrgica en el tratamiento del leiomioma submucoso de útero.

No se ha establecido en clínica el uso seguro de Ginecrin depot en el embarazo. Antes de comenzar el tratamiento con acetato de leuprorelina, es conveniente establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción debe emplearse un método anticonceptivo no hormonal.

Pubertad precoz

Durante la primera fase del tratamiento puede producirse una elevación de los niveles de gonadotropinas y esteroides sexuales debido al efecto estimulador natural del fármaco, por lo que puede aparecer un aumento de los síntomas clínicos.

El no cumplimiento del régimen terapéutico o una dosificación inadecuada puede provocar un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias de un control deficiente incluyen el retorno de los signos puberales como la menstruación, el desarrollo de la mama y el crecimiento de los testículos, Las consecuencias a largo plazo de un control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales son desconocidas, pero pueden comprometer posteriormente la estatura del adulto.

Pruebas de laboratorio: La respuesta al acetato de leuprorelina debe controlarse uno o dos meses después del comienzo del tratamiento mediante una prueba de estimulación a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y por los niveles de esteroides sexuales. También se debe medir la edad ósea cada 6-12 meses. Los esteroides sexuales pueden aumentar a niveles superiores a los prepuberales si la dosis no es adecuada. Una vez que se ha establecido la dosis terapéutica, los niveles de gonadotropinas y esteroides sexuales vuelven a los niveles prepuberales.

Información para los padres:

Antes de comenzar la terapia con Ginecrin depot, el padre o tutor debe ser advertido de la importancia de la terapia continuada. Deben aceptarse los esquemas de administración de 4 semanas para que la terapia tenga éxito.

Durante los primeros dos meses de terapia, una paciente puede experimentar la menstruación u oligometrorragia. Si continúa el sangrado más allá del segundo mes, notificarlo al médico.

Cualquier irritación en el lugar de la inyección debe ser notificado al médico inmediatamente.

Referir al médico cualesquiera signos o síntomas inusuales.

Existe un mayor riesgo de depresión (que puede ser grave) en pacientes sometidos a tratamiento con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), como el acetato de leuprorelina Los pacientes deben ser informados al respecto y recibir tratamiento si se presentan síntomas de depresión.

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que este medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han efectuado estudios farmacocinéticos de interacción con otros medicamentos con la suspensión de acetato de leuprorelina depot. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada principalmente por el enzima peptidasa y no por los enzimas del citocromo P450, como se observó en los estudios específicos, y debido a que se une sólo alrededor del 46% del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que se produzca interacción con otros medicamentos.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Acetato de leuprorelina está contraindicado en mujeres embarazadas o que pudieran estarlo. Los efectos en la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones hormonales producidas por el producto.

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Existe la posibilidad de que se produzca un aborto cuando se administra esta sustancia a mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si el acetato de leuprorelina se excreta por la leche humana, por lo que Procrin no se debe administrar durante la lactancia.

Fertilidad

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina puede causar efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha observado ningún efecto, aunque se ha descrito la reacción adversa de mareo.

4.8    Reacciones adversas

Los siguientes acontecimientos adversos están asociados frecuentemente con las acciones farmacológicas del acetato de leuprorelina sobre la esteroidogénesis:

MUJERES:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: pérdida o disminución de la líbido, aumento de la líbido, inestabilidad emocional, cambios de humor, depresión (en tratamientos prolongados).

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: vasodilatación, sofocos, hipotensión.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, seborrea, sequedad de piel, olor corporal anormal, hiperhidrosis, crecimiento anormal del cabello, hirsutismo, trastorno del cabello, eczema, trastornos en las uñas, sudores nocturnos.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: hemorragia vaginal, dismenorrea, trastorno menstrual, hipertrofia mamaria, congestión mamaria, atrofia mamaria, secreción genital, secreción vaginal, galactorrea, dolor de mama, metrorragia, síntomas menopáusicos, dispareunia, trastorno uterino, vaginitis, menorragia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: sensación de calor, irritabilidad. Exploraciones complementarias: disminución de la densidad ósea.

Larga exposición (6 a 12 meses): diabetes mellitus, trastorno de tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de triglicéridos, osteoporosis.

NIÑOS:

Trastornos psiquiátricos:

inestabilidad emocionalcambios de humor, depresión (en tratamientos prolongados)

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: vasodilatación.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné/seborrea, rash incluyendo eritema multiforme . Trastornos del aparato reproductor y de la mama: hemorragia vaginal, secreción vaginal, vaginitis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: dolor generalizado. reacciones en el lugar de la inyección incluyendo absceso.

ENSAYOS CLÍNICOS YPOSTCOMERCIALIZACIÓN:

La siguiente sección presenta los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos con Ginecrin depot y en la experiencia postcomercialización en mujeres y niños.

Los niveles de estradiol pueden aumentar durante las primeras semanas después de la inyección pero luego descienden a los valores menopáusicos. Este aumento transitorio puede estar asociado con un empeoramiento temporal de los signos y síntomas. Ver en sección 4.4.

En mujeres, se han notificado casos graves de flebotrombosis y tromboembolias, incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto de miocardio, ictus, accidente isquémico transitorio. Aunque se notificó una relación de temporalidad en algunos casos, la mayoría fueron confundidos con factores de riesgo o uso concomitante de medicación. No se sabe si existe una asociación causal entre el uso de análogos de GnRH y estos eventos.

Cambios en la densidad ósea:

En los ensayos clínicos controlados, los pacientes con endometriosis (6 meses de terapia) o fibromas uterinos (3 meses de terapia) fueron tratados con Ginecrin depot 3,75 mg. En los pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral medida por absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) descendió un promedio del 3,9% a los 6 meses comparado con el valor de antes del tratamiento. En aquellos pacientes a los que se examinó a los 6 ó 12 meses después de la interrupción del tratamiento, la densidad ósea media retornó al valor inicial dentro del 2%. Cuando Ginecrin depot 3,75 mg fue administrado durante 3 meses en pacientes con fibromas uterinos, la densidad mineral ósea de las trabéculas del cuerpo vertebral examinada por radiografía digital cuantitativa (QDR) reveló un descenso medio del 2,7% comparado con el valor basal. A los 6 meses de la interrupción del tratamiento, se observó una tendencia hacia la recuperación.

FIBROMAS UTERINOS:

La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas y las frecuencias de los ensayos clínicos en fibromas uterinos con las dosis de 3,75 mg (Ginecrin depot) y en la experiencia postcomercialización. Las frecuencias son: muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1000 a <1/100); desconocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

TABLA 1		Ensayos M86-034, M86-049, M86-062; M940-411, n=167)	Postcomercialización
Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia	Frecuencia
Infecciones e	Infección		Desconocida
infestaciones	Rinitis Infección del tracto urinario Candidiasis vulvovaginal Gripe Faringitis Neumonía	Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente	Desconocida Desconocida Desconocida
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)	Cáncer de piel		Desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia		Desconocida
Trastornos del sistema inmunológico	Reacción anafiláctica		Desconocida
Trastornos	Bocio		Desconocida
endocrinos	Apoplejía de la pituitaria		Desconocida
Trastornos del	Diabetes mellitus		Desconocida
metabolismo y de la	Aumento del apetito	Poco frecuente	Desconocida
nutrición	Hipoglucemia Deshidratación		Desconocida Desconocida

	Hiperlipidemia Hiperfosfatemia Hipoproteinemia Aumento de peso anormal Disminución anormal del peso	Frecuente Frecuente	Desconocida Desconocida Desconocida
Trastornos	Inestabilidad emocional	Frecuente
psiquiátricos	Cambios de humor		Frecuente (tratamiento prolongado)
			Poco frecuentes (tratamiento corto)
			Desconocida
	Nerviosismo	Frecuente
	Disminución de la líbido	Frecuente	Desconocida
	Aumento de la líbido		Desconocida
	Insomnio	Frecuente	Desconocida
	Trastornos del sueño		Frecuente (tratamiento prolongado)
	Depresión	Frecuente	Poco frecuente (tratamento corto)
			Desconocida
	Ansiedad	Poco frecuente	Desconocida
	Ideas delirantes		Desconocida
	Pensamientos de suicidio
	Intento de suicidio		Desconocida
Trastornos del	Mareo	Frecuente	Desconocida
sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuente	Desconocida
	Parestesia	Frecuente	Desconocida
	Letargo		Desconocida
	Alteración de la memoria		Desconocida
	Disgeusia	Poco frecuente	Desconocida
	Hipoestesia		Desconocida
	Síncope		Desconocida
	Migrañas	Poco frecuente
	Hipertonía	Frecuente
	Neuropatía periférica		Desconocida
	Accidente cerebrovascular		Desconocida
	Perdida de consciencia		Desconocida
	Ataque isquémico		Desconocida
	transitorio
	Parálisis		Desconocida
	Neuromiopatía		Desconocida
	Convulsiones		Desconocida
Trastornos oculares	Visión borrosa		Desconocida
	Trastorno ocular		Desconocida
	Disminución visual		Desconocida
	Ambliopía		Desconocida
	Sequedad ocular		Desconocida
	Conjuntivitis	Poco frecuente
Trastornos del oído y	Tinnitus		Desconocida
del laberinto	Disminución acústica		Desconocida
Trastornos cardiacos	Insuficiencia cardiaca		Desconocida
	congestiva
	Arritmia		Desconocida
	Infarto de miocardio		Desconocida
	Angina de pecho		Desconocida
	Taquicardia	Poco frecuente	Desconocida
	Bradicardia		Desconocida
Trastornos vasculares	Vasodilatación	Muy frecuente
	Linfedema		Desconocida

Exploraciones	Aumento de la urea		Desconocida
complementarias	sanguínea Aumento de ácido úrico en		Desconocida
	sangre Aumento de creatinina		Desconocida
	sérica
	Aumento de calcio sérico		Desconocida
	Electrocardiograma anormal		Desconocida
	Signos en ECG de isquemia miocárdica		Desconocida
	Prueba de la función	Frecuente	Desconocida
	hepática anormal Descenso de plaquetas		Desconocida
	Descenso de potasio en		Desconocida
	sangre Aumento de leucocitos		Desconocida
	Descenso de leucocitos		Desconocida
	Tiempo de protrombina prolongado		Desconocida
	Tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado Pruebas de laboratorio	Poco frecuente	Desconocida
	anormales Murmullo cardiaco		Desconocida
	Aumento de lipoproteínas		Desconocida
	de baja densidad Aumento de triglicéridos en		Desconocida
	sangre Aumento de bilirrubina en		Desconocida
	sangre
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Fractura espinal		Desconocida

ENDOMETRIOSIS:

La Tabla 2 presenta todas las reacciones adversas y las frecuencias de los ensayos clínicos en endometriosis con las dosis de 3,75 mg (Ginecrin depot) y 11,25 mg y en la experiencia postcomercialización. Las frecuencias son: muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1000 a <1/100); desconocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

TABLA 2		Ensayos M86-031, M86-039, n=166)	P o stc o m er ci aliz a c i ó n
Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia	Frecuencia
Infecciones e	Infección	Poco frecuente	Desconocida
infestaciones	Pielonefritis Forúnculo Infección del tracto urinario Faringitis Neumonía	Poco frecuente Poco frecuente	Desconocida Desconocida Desconocida
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas	Cáncer de piel		Desconocida

(incluyendo quistes y pólipos)
Trastornos de la	Anemia		Desconocida
sangre y del sistema
linfático
Trastornos del	Reacción anafiláctica		Desconocida
sistema inmunológico
Trastornos	Bocio		Desconocida
endocrinos	Apoplejía de la pituitaria		Desconocida
Trastornos del	Anorexia	Poco frecuente
metabolismo y de la	Diabetes mellitus		Desconocida
nutrición	Aumento del apetito	Poco frecuente	Desconocida
	Hipoglucemia		Desconocida
	Deshidratación		Desconocida
	Hiperlipidemia		Desconocida
	Hipercolesterolemia	Frecuente
	Hiperfosfatemia		Desconocida
	Hipoproteinemia		Desconocida
	Aumento de peso anormal	Muy frecuente
	Disminución anormal del	Frecuente
	peso
Trastornos	Inestabilidad emocional	Muy frecuente
psiquiátricos	Cambios de humor		Frecuente (tratamiento prolongado)
			Poco frecuentes (tratamiento corto)
	Trastorno de la	Poco frecuente
	personalidad
	Nerviosismo	Muy frecuente	Desconocida
	Disminución de la líbido	Muy frecuente
	Aumento de la líbido		Desconocida
	Insomnio	Muy frecuente	Desconocida
	Trastornos del sueño		Desconocida
	Depresión	Muy frecuente	Frecuente (tratamiento prolongado)
			Poco frecuentes (tratamiento corto)
	Depresión mayor	Frecuente
	Ansiedad	Frecuente	Desconocida
	Ideas delirantes	Poco frecuente	Desconocida
	Pensamientos anormales	Poco frecuente
	Estado de confusión	Frecuente
	Euforia	Poco frecuente
	Hostilidad	Frecuente
	Apatía	Poco frecuente
	Nerviosismo/ansiedad	Muy frecuente
	Pensamientos de suicidio		Desconocida
	Intento de suicidio		Desconocida
Trastornos del	Mareo	Muy frecuente	Desconocida
sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuente	Desconocida
	Parestesia	Frecuente	Desconocida
	Letargo		Desconocida
	Somnolencia	Poco frecuente
	Alteración de la memoria		Desconocida
	Amnesia	Poco frecuente
	Disgeusia		Desconocida
	Hipoestesia		Desconocida
	Síncope	Poco frecuente	Desconocida
	Migraña	Frecuente
	Hipertonía	Frecuente

	Descenso de leucocitos		Desconocida
	Tiempo de protrombina prolongado		Desconocida
	Tiempo de tromboplastina parcial activada prolongado		Desconocida
	Murmullo cardiaco		Desconocida
	Aumento de lipoproteínas		Desconocida
	de baja densidad Aumento de triglicéridos en		Desconocida
	sangre Aumento de bilirrubina en		Desconocida
	sangre
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Fractura espinal		Desconocida

PUBERTAD PRECOZ

La Tabla 3 presenta todas las reacciones adversas y las frecuencias de los ensayos clínicos en niños con pubertad precoz con las dosis de 3,75 mg (Ginecrin depot), 7,5 mg, 11,25 mg y 15 mg y en la experiencia postcomercialización. Las frecuencias son: muy frecuente (>1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); poco frecuente (>1/1000 a <1/100); desconocida (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

TABLA 3		Ensayos P90-053 y M90-516, n=421)	Postcomercialización
Sistema corporal	Término preferente	Frecuencia	Frecuencia
Infecciones e	Infección	Poco frecuente	Desconocida
infestaciones	Rinitis	Poco frecuente	Desconocida
	Infección del tracto
	urinario
	Gripe	Poco frecuente
	Faringitis	Poco frecuente	Desconocida
	Neumonía		Desconocida
	Sinusitis	Poco frecuente
Neoplasias benignas,	Neoplasia del cuello del	Poco frecuente
malignas y no	útero
especificadas	Cáncer de piel		Desconocida
(incluyendo quistes y
pólipos)
Trastornos del	Hipersensibilidad	Poco frecuente
sistema inmunológico	Reacción anafiláctica		Desconocida
Trastornos	Pubertad precoz	Poco frecuente
endocrinos	Bocio	Poco frecuente	Desconocida
	Apoplejía de la pituitaria		Desconocida
Trastornos del	Crecimiento retardado	Frecuente
metabolismo y de la	Aumento de peso	Frecuente
nutrición	anormal
	Diabetes mellitus		Desconocida
	Aumento del apetito	Poco frecuente	Desconocida
	Hipoglucemia		Desconocida
	Deshidratación		Desconocida
	Hiperlipidemia		Desconocida

	Hiperfosfatemia Hipoproteinemia		Desconocida Desconocida
Trastornos	Inestabilidad emocional	Frecuente
psiquiátricos	Cambios de humor		Frecuente (tratamiento prolongado)
			Poco frecuentes (tratamiento corto)
	Nerviosismo	Poco frecuente	Desconocida
	Aumento de la líbido		Desconocida
	Insomnio		Desconocida
	Trastornos del sueño		Desconocida
	Depresión	Poco frecuente	Frecuente (tratamiento prolongado)
			Poco frecuentes (tratamiento corto)
	Ansiedad		Desconocida
	Ideas delirantes		Desconocida
Trastornos del	Mareo		Desconocida
sistema nervioso	Cefalea	Frecuente	Desconocida
	Parestesia		Desconocida
	Letargo		Desconocida
	Somnolencia	Poco frecuente
	Alteración de la memoria		Desconocida
	Disgeusia		Desconocida
	Hipoestesia		Desconocida
	Síncope	Poco frecuente	Desconocida
	Hiperquinesia	Poco frecuente
	Neuropatía periférica		Desconocida
	Accidente		Desconocida
	cerebrovascular
	Perdida de consciencia		Desconocida
	Parálisis		Desconocida
	Neuromiopatía		Desconocida
	Convulsiones		Desconocida
Trastornos oculares	Visión borrosa		Desconocida
	Trastorno ocular		Desconocida
	Disminución visual		Desconocida
	Ambliopía		Desconocida
	Sequedad ocular		Desconocida
Trastornos del oído y	Tinnitus		Desconocida
del laberinto	Disminución acústica		Desconocida
Trastornos cardiacos	Arritmia		Desconocida
	Taquicardia		Desconocida
	Bradicardia	Poco frecuente	Desconocida
Trastornos vasculares	Vasodilatación	Frecuente
	Linfedema		Desconocida
	Hipertensión	Poco frecuente	Desconocida
	Trombosis		Desconocida
	Hipotensión		Desconocida
	Hipertensión		Desconocida
	Trastorno vascular	Poco frecuente
	periférico
	Sofocos		Desconocida
	Rubefacción		Desconocida
Trastornos	Epistaxis	Poco frecuente	Desconocida
respiratorios,	Disnea		Desconocida
torácicos y	Tos		Desconocida
mediastínicos	Asma	Poco frecuente
	Trastorno respiratorio		Desconocida
	Congestión de los senos		Desconocida

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4.9 Sobredosis

No existe experiencia clínica de los efectos de una sobredosis de acetato de leuprorelina. En los ensayos clínicos iniciales con la administración diaria vía subcutánea, se observó que la administración de dosis tan elevadas como 20 mg/día durante 2 años no dio lugar a efectos secundarios distintos a los que se manifiestan con dosis de 1 mg/día.

En estudios animales, dosis de aproximadamente 133* veces la dosis humana recomendada provocó disnea, disminución de la actividad e irritación local en el lugar de la inyección. En casos de sobredosis, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente y el tratamiento debe ser sintomático y de soporte.

*NOTA: El margen de seguridad ha sido calculado basándose en la cantidad total de acetato de leuprorelina en la formulación de la dosis disponible más alta y asumiendo que el fármaco se liberaba en un único día.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: análogos de la hormona liberadora de gonadotropina Código ATC:L02AE02

El acetato de leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo a la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH o LH-RH). El nombre químico es de 5-oxo-L-propil-L-histidil-L-triptofanil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-Larginil-L-prolina etilamida monoacetato.

GINECRIN DEPOT se presenta en un vial que contiene microesferas liofilizadas estériles que tienen incorporado el acetato de leuprorelina en un copolímero biodegradable de ácido láctico y glicólico. Cuando el contenido del vial se mezcla con el disolvente se obtiene una suspensión que se administra por vía intramuscular, una vez al mes.

El acetato de leuprorelina, agonista de la hormona LH-RH, administrado continuamente y a dosis terapéuticas actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotropinas. La administración prolongada de acetato de leuprorelina provoca una inhibición de la esteroidogénesis ovárica y testicular, después de un estímulo inicial de la misma. Este efecto es reversible cuando se suspende la terapia con el fármaco.

La administración de leuprorelina provoca un incremento inicial en los niveles de esteroides gonadales, tanto en el hombre como en la mujer. Sin embargo con la administración continuada los niveles de gonadotropinas descienden, así como los niveles de esteroides sexuales. En el hombre, la testosterona disminuye hasta niveles similares a los del estado de castración o pre-puberales. En la mujer pre-menopáusica, el estradiol y los andrógenos disminuyen hasta niveles post-menopáusicos o pre-puberales. Estos cambios hormonales tienen lugar habitualmente durante el mes siguiente al inicio del tratamiento.

Teniendo en cuenta que los estrógenos estimulan el crecimiento de los fibromas uterinos y del tejido endometrial, la terapia con acetato de leuprorelina está basada en la supresión de la producción de estrógenos.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

El acetato de leuprorelina no es activo cuando se administra por vía oral. La biodisponibilidad de este fármaco es comparable por vía subcutánea e intramuscular.

.-ítp.

ÍTTI

El metabolismo, distribución y excreción del acetato de leuprorelina no se ha determinado completamente en el hombre.

Con la administración vía intramuscular de GINECRIN DEPOT las concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina, se mantienen durante un mes.

Después de la administración de la inyección mensual hay una liberación inicial de acetato de leuprorelina pasando a una liberación sostenida durante el periodo de un mes. Se detectan niveles terapéuticos de acetato de leuprorelina durante cuatro semanas como mínimo. Del 85 al 100% de la dosis se libera durante el periodo de un mes.

No ha sido determinada la farmacocinética del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Efectos mutagénicos

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina empleando sistemas bacterianos y de mamíferos. Estos estudios no produjeron evidencia de potencial mutagénico.

Efectos sobre la carcinogénesis

Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis durante dos años en ratones y ratas, administrados diariamente por vía subcutánea a dosis de 0.6 a 4mg/Kg y hasta 60 mg/Kg. Sólo en el estudio realizado con ratas se observó un incremento de la incidencia de hiperplasia y adenomas benignos en la pituitaria.

Efectos teratogénicos

Cuando se administró acetato de leuprorelina a conejos el día 6 de gestación a las siguientes dosis de ensayo: 0,00024, 0,0024 y 0,024 mg/kg (1/300 a 1/3* de la dosis humana más alta), se produjo un aumento en las anomalías fetales relacionado con la dosis. Estudios similares en ratas no mostraron un incremento en malformaciones fetales. Hubo un aumento de la mortalidad fetal y disminución de los pesos fetales con las dos dosis superiores en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencia lógica de las alteraciones en los niveles hormonales que produce el fármaco Por lo tanto, existe la posibilidad de que puedan aparecer anomalías fetales y aborto espontáneo si el fármaco se administra durante el embarazo.

Efectos sobre la fertilidad

Leuprorelina puede reducir la fertilidad en machos y hembras. La administración de acetato de leuprorelina a ratas macho y hembras a dosis de 0,024, 0,24 y 2,4 mg/kg mensualmente durante 3 meses (tan bajas como 1/300* de la dosis humana mensual estimada) causó atrofia de los organos reproductores y supresión de la función reproductora.

*NOTA: el margen de seguridad ha sido calculado basándose en la liberación diaria media estimada de acetato de leuprorelina desde la formulación depot tanto en humanos como en animales.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Por vial: Gelatina, copolímero de ácido láctico/ácido glicólico y manitol.

Por ampolla de disolvente: Carboximetilcelulosa sódica, manitol, polisorbato y agua para preparaciones inyectables.

6.2    Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3    Periodo de validez

Tres años.

Aunque se ha demostrado que la suspensión puede ser estable durante 24 horas después de la reconstitución, se debe desechar si no se usa inmediatamente, ya que no contiene ningún conservante

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C. No congelar.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

GINECRIN DEPOT se presenta en un envase que contiene un vial con 3,75 mg de acetato de leuprorelina, una ampolla con 2 ml de disolvente, una jeringuilla con dos agujas de 22G y una toallita.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Spain S.L.U.., Avda. de Burgos, 91 - 28050 Madrid

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

59344

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2007.

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

07/2013

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