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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Gentamicina Grifols 0,8 mg/ml solución para perfusión Gentamicina Grifols 1,2 mg/ml solución para perfusión

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Gentamicina Grifols 0,8 mg/ml solución para perfusión: cada 100 ml de solución contienen 80 mg de gentamicina (como sulfato).

Gentamicina Grifols 1,2 mg/ml solución para perfusión: cada 100 ml de solución contienen 120 mg de gentamicina (como sulfato).

Excipiente con efecto conocido: sodio 354 mg/100 ml (en forma de cloruro de sodio)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Solución estéril y apirógena, límpida, transparente, incolora o débilmente amarillenta.

La osmolaridad calculada de Gentamicina Grifols 0,8 mg/ml es de 312 mOsm/l y la de Gentamicina Grifols 1,2 mg/ml es de 314 mOsm/l; el pH de ambas soluciones es de 3,0-5,5. El contenido teórico en sodio y en cloruro es de 154 mmol/l.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de las infecciones causadas por bacterias sensibles a gentamicina (ver sección 5.1.), tales como:

-    Sepsis

-    Infecciones del sistema nervioso central (meningitis)

-    Infecciones complicadas y recidivantes del aparato urinario cuyo tratamiento no sea posible con otros antibióticos más indicados

-    Infecciones gastrointestinales, incluyendo peritonitis

-    Infecciones de las vías respiratorias inferiores

-    Infecciones de la piel, huesos, tejido subcutáneo

-    Infecciones en quemados

-    Endocarditis

Los aminoglucósidos, incluyendo gentamicina, no están indicados en episodios iniciales no complicados de infecciones del tracto urinario, a menos que los microorganismos causantes no sean sensibles a antibióticos de menor toxicidad potencial. En estos casos se recomienda administrar una dosis menor de gentamicina (ver sección 4.2.).

Deben realizarse estudios bacteriológicos para identificar los microorganismos causantes y su sensibilidad a gentamicina. Si la gravedad del proceso lo requiere y el cuadro clínico permite sospechar una infección por microorganismos sensibles a la gentamicina, puede iniciarse la terapia con gentamicina antes de conocer el resultado de las pruebas de susceptibilidad.

Si la gravedad de la infección puede suponer un riesgo vital, podrá estar indicada una terapéutica inicial simultánea de gentamicina con un antibiótico tipo penicilina o cefalosporina, bajo control de la función renal, estableciéndose la dosis de ambos de acuerdo con la gravedad del cuadro infeccioso y el estado general del paciente. Así, en las endocarditis ocasionadas por gérmenes grampositivos que no presenten resistencia de alto nivel a aminoglucósidos (ver sección 5.1.) se podrá utilizar la gentamicina siempre asociada a un antibiótico activo frente a la pared bacteriana. En las infecciones de las vías respiratorias inferiores se deberá asociar otro antibiótico de adecuado espectro de acción. Si se sospecha además la presencia de organismos anaerobios, debe reconsiderarse la posibilidad de administrar simultáneamente la apropiada terapia antimicrobiana antianaerobia con la gentamicina. Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos. 4.2. Posología y forma de administración Posología Para el cálculo de la dosis correcta debe tenerse en cuenta: -    El peso del paciente antes del tratamiento. -    El estado de la función renal, determinando la concentración de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina. Debe realizarse un seguimiento de la función renal durante el tratamiento. Siempre que sea posible, deben determinarse las concentraciones de gentamicina en suero, para asegurar niveles adecuados. Se recomienda medir las concentraciones séricas mínimas y máximas intermitentemente durante el tratamiento. Deben evitarse concentraciones máximas (30 minutos después de finalizar una infusión de 30 minutos o al finalizar una infusión de 1 h) superiores a 12 microgramos/ml y concentraciones mínimas (justo antes de la siguiente dosis) superiores a 2 microgramos/ml. La dosis, vía y pauta de administración, se establecen según la gravedad de la infección, la sensibilidad del germen infectante, la edad, peso y estado general del paciente. La pauta usual es la siguiente: Función renal normal: Adultos: La dosis normal en infecciones graves es de 3 mg/kg/día, repartida en tres dosis iguales (cada 8 horas) o bien administrada en forma de dosis única diaria. En infecciones de riesgo vital pueden administrarse hasta 5 mg/kg/día repartidos en 3 ó 4 dosis iguales (cada 8 ó 6 horas). Esta dosificación debe reducirse a la de 3 mg/kg/día tan pronto como el cuadro clínico lo permita. En infecciones respiratorias en pacientes con fibrosis quística están recomendadas dosis de 8-10 mg/kg/día. En infecciones de gravedad moderada e infecciones urinarias puede administrarse una dosificación de 2 mg/kg/día, repartida en dos dosis iguales (cada 12 horas), pero si no se obtuviese una respuesta clínica inmediata, se deberá administrar la pauta de 3 mg/kg/día, repartida en 3 dosis iguales (cada 8 horas).

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La administración en forma de dosis única diaria (3 mg/kg/día) por perfusión intravenosa durante 60 min es una pauta posológica alternativa en pacientes adultos no neutropénicos y pacientes inmunocompetentes con una función renal normal. No está recomendada en infecciones de riesgo vital como endocarditis, bacteremias y grandes quemados (ver también sección 4.4.). Población pediátrica: Niños: 6 a 7,5 mg/kg/día (2 a 2,5 mg/kg administrados cada 8 horas). Lactantes y recién nacidos de más de una semana: 7,5 mg/kg/día (2,5 mg/kg administrados cada 8 horas). Prematuros o recién nacidos a término de hasta una semana de edad: 5 mg/kg/día (2,5 mg/kg administrados cada 12 horas). Función renal alterada: En pacientes con insuficiencia renal, la concentración sérica de gentamicina se debe monitorizar por procedimientos de análisis apropiados. Siempre deben mantenerse los niveles de gentamicina dentro del intervalo terapéutico apropiado, por lo que, si es necesario, se aumentarán los intervalos entre dosis o bien se disminuirán las dosis manteniendo la periodicidad entre las administraciones. Si no es posible la monitorización, se controlará la función renal (teniendo en cuenta los valores de creatinina) y la situación clínica del paciente, manteniendo intervalos amplios entre dosis cuando la situación lo requiera. Es preciso tener en cuenta que el estado de la disfunción renal puede variar durante el transcurso del tratamiento. La gentamicina se elimina por hemodiálisis y, en menor medida, por diálisis peritoneal. Puesto que aproximadamente la mitad del fármaco se elimina durante una hemodiálisis de 8 horas, se debe administrar el 50% de una dosis completa al finalizar la sesión, para mantener una concentración plasmática suficiente. En niños esta dosis puede llegar a 2 mg/kg. Otras poblaciones de riesgo: Pacientes de edad avanzada: pueden necesitar dosis de mantenimiento menores aue el resto de poblaciones para obtener concentraciones plasmáticas terapéuticas. La dosis debe ajustarse al peso corporal y a la función renal. En pacientes obesos la dosis inicial debe calcularse en el peso ideal más un 40% de exceso de peso. Pacientes con auemaduras: pueden necesitar una administración mayor o intervalos de cuatro a seis horas, en función de la monitorización de niveles de gentamicina, debido a que en estos casos la semivida del fármaco es menor. Duración del tratamiento: La duración usual del tratamiento es de 7 a 10 días. En infecciones graves y complicadas que requieran un tratamiento superior a 10 días, debe reconsiderarse el uso de gentamicina. En el caso de continuar, se recomienda controlar las funciones renal, auditiva y vestibular y los niveles séricos de gentamicina. Las infecciones no complicadas producidas por microorganismos sensibles a gentamicina, deberán responder en 24-48 h. Si no se obtiene respuesta clínica definitiva en 3-5 días, se suspenderá el tratamiento y se revisará la sensibilidad del microorganismo al antibiótico. El fallo del tratamiento

puede deberse a una resistencia del microorganismo o a la presencia de un foco séptico que precise drenaje quirúrgico.

Forma de administración

Gentamicina Grifols se administra en forma de perfusión intravenosa. La solución puede administrarse en un período de 30 minutos a 2 horas.

4.3.    Contraindicaciones

Gentamicina Grifols está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la gentamicina o a otros antibióticos aminoglucósidos, así como a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con gentamicina debe investigarse la posible existencia de antecedentes de hipersensibilidad a aminoglucósidos. Si ocurriera una reacción alérgica se interrumpirá el tratamiento con gentamicina y se instaurará un tratamiento de soporte adecuado.

Los pacientes tratados con aminoglucósidos deben someterse a una estrecha observación clínica a causa de la toxicidad potencial asociada a su uso.

La neurotoxicidad se manifiesta como ototoxicidad auditiva bilateral y/o vestibular, en pacientes tratados con aminoglucósidos. El riesgo de ototoxicidad inducida por aminoglucósidos es mayor en pacientes con insuficiencia renal, y en aquellos que reciben altas dosis o tratamientos prolongados. En primer lugar suele producirse pérdida de audición en las frecuencias altas, detectable únicamente por audiometría. Puede aparecer vértigo, pudiendo ser indicio de lesión vestibular. Otras manifestaciones de neurotoxicidad pueden incluir: entumecimiento, hormigueo, espasmos musculares y convulsiones.

El riesgo de ototoxicidad por aminoglucósidos está en relación con el grado de exposición, de modo que evitando concentraciones máximas de gentamicina superiores a 12 microgramos/ml y mínimas superiores a 2 microgramos/ml, el riesgo es menor. Los pacientes que desarrollan lesiones cocleares o vestibulares pueden no manifestar síntomas durante el tratamiento que adviertan de la toxicidad en el VIII par craneal, pudiendo producirse pérdida auditiva bilateral total o parcial irreversible, una vez finalizado el mismo. La ototoxicidad debida a aminoglucósidos es, generalmente, irreversible.

Al igual que otros aminoglucósidos, la gentamicina es potencialmente nefrotóxica. El riesgo de nefrotoxicidad es mayor en pacientes con función renal alterada y en los que reciben dosis más elevadas o durante períodos más prolongados. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la deshidratación. Los pacientes deben mantenerse bien hidratados durante el tratamiento.

Debe monitorizarse cuidadosamente la función auditiva, así como la función renal, especialmente en pacientes con insuficiencia renal conocida o sospechada, así como en aquellos pacientes con función renal inicialmente normal pero que desarrollen signos de insuficiencia renal durante el tratamiento.

Las concentraciones séricas de gentamicina deben controlarse siempre que sea posible para asegurar niveles adecuados y evitar los niveles potencialmente tóxicos. Deben realizarse análisis de orina para detectar incrementos en la excreción de proteínas, la presencia de células o cilindros y la disminución de su densidad. Periódicamente, deben determinarse la creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina. Siempre que sea posible, deben obtenerse audiometrías en serie, en pacientes con edad suficiente para poder colaborar en las pruebas, particularmente en los de alto riesgo. La aparición de evidencias de ototoxicidad (mareo, vértigo, tinnitus o zumbidos en los oídos y pérdida de audición) o de nefrotoxicidad requiere un ajuste de la dosis o la suspensión del tratamiento, según los casos.

Se ha observado bloqueo neuromuscular y parálisis respiratoria tras inyección parenteral, instilación tópica (irrigación ortopédica y abdominal o tratamiento local de empiema) y administración oral de

aminoglucósidos. La posibilidad de parálisis respiratoria debe tenerse en cuenta si se administran aminoglucósidos por cualquier vía, especialmente en pacientes con trastornos musculares como miastenia gravis, parkinson o botulismo infantil, así como en pacientes que reciben anestésicos, bloqueantes neuromusculares como tubocurarina, succinilcolina, decametonio, o en pacientes con hipomagnesemia, hipocalcemia o que reciban transfusiones masivas de sangre anticoagulada con citrato. Si se produce un bloqueo neuromuscular, las sales de calcio pueden revertir la parada respiratoria, aunque puede ser necesaria ventilación mecánica.

La gentamicina puede absorberse en cantidades significativas tras su irrigación o aplicación local, por lo que debe tenerse en cuenta su potencial toxicidad al administrarla de esta manera.

En pacientes con grandes quemaduras, la alteración de la farmacocinética puede provocar que las concentraciones séricas de aminoglucósidos sean menores. En tales pacientes se recomienda medir las concentraciones séricas durante el tratamiento con gentamicina y ajustar la posología en función de las mismas.

Los pacientes ancianos pueden presentar una reducción de la función renal que se refleje en el aclaramiento de creatinina pero no en las concentraciones de creatinina sérica. Al igual que con otros aminoglucósidos, en estos pacientes es especialmente importante vigilar la función renal durante el tratamiento con gentamicina.

El tratamiento con gentamicina puede dar lugar a la proliferación de microorganismos no sensibles. Si esto sucede, debe instaurarse el tratamiento adecuado.

Los aminoglucósidos deben ser empleados con precaución en prematuros y neonatos debido a la inmadurez renal de estos pacientes, que puede prolongar la semivida plasmática de estos fármacos.

Se aconseja no emplear la dosis única diaria en pacientes inmunocomprometidos, insuficiencia renal y embarazo.

La duración usual del tratamiento con Gentamicina Grifols no debe exceder de un período de 10 días.

Únicamente en casos especiales, el tratamiento puede prolongarse (ver sección 4.2.).

En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista de la administración de este medicamento.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene 15,4 mmol (354 mg) de sodio por 100 ml de solución, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debe evitarse la administración sistémica o tópica, concomitante o consecutiva, de otros fármacos potencialmente neurotóxicos o nefrotóxicos como cisplatino, polimixina B, colistina, vancomicina, viomicina, otros aminoglucósidos -como kanamicina, amikacina, neomicina, paromomicina, estreptomicina y tobramicina-, y ciertas cefalosporinas -como cefaloridina-, puesto que se ha descrito un aumento de la toxicidad.

Debe evitarse también la administración concomitante de gentamicina y diuréticos del asa (ácido etacrínico, furosemida), ya que hay estudios en los que se ha registrado potenciación de la ototoxicidad, con episodios de sordera, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

Bloqueantes neuromusculares (succinilcolina, tubocurarina o pancuronio), anestésicos o transfusiones masivas de sangre con citrato como anticoagulante: hay estudios en los que se ha registrado

potenciación del bloqueo neuromuscular, con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora. Si se produce un bloqueo neuromuscular, la situación puede revertir con sales de calcio, aunque puede ser necesaria ventilación mecánica. La mezcla in vitro de un antibiótico aminoglucósido y un betalactámico (penicilinas o cefalosporinas) puede producir una inactivación mutua significativa. En pacientes con alteraciones de la función renal y en algunos pacientes con función renal normal se ha descrito la reducción de la semivida sérica del aminoglucósido incluso cuando éste y el antibiótico penicilínico se administran por separado y por vías diferentes. Se ha descrito la reducción de la semivida sérica de la gentamicina en pacientes con alteraciones renales graves tratados con carbenicilina y gentamicina de manera concomitante. Habitualmente, tal inactivación del aminoglucósido sólo es clínicamente significativa en pacientes con alteraciones graves de la función renal. La inactivación puede continuar en muestras de líquidos corporales recogidas para analizar, obteniéndose lecturas inexactas de aminoglucósidos. Estas muestras deben manejarse adecuadamente (valoradas rápidamente, congeladas o tratadas con P-lactamasas). Interacciones con pruebas de laboratorio: La gentamicina puede producir incrementos en los valores normales de nitrógeno ureico, transaminasas, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y lactato deshidrogenasa. La gentamicina puede producir descensos en los valores normales de sodio, potasio, magnesio y calcio. 4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo: Los antibióticos aminoglucósidos atraviesan la placenta y pueden provocar daños en el feto si se administran a mujeres gestantes: se han comunicado casos de sordera congénita bilateral total irreversible en niños cuyas madres fueron tratadas con estreptomicina durante el embarazo. Aunque no se han comunicado efectos adversos graves en la madre o en el feto en el tratamiento de mujeres embarazadas con gentamicina, no se ha establecido la seguridad del uso de este antibiótico en el embarazo. A pesar de que su uso no es recomendable en mujeres embarazadas, el beneficio terapéutico a alcanzar puede ser eventualmente superior al riesgo potencial teratógeno, pudiendo estar justificado su uso en tales casos, siempre bajo un riguroso control clínico. Si se administra gentamicina durante el embarazo o la paciente queda embarazada durante el tratamiento con gentamicina, debe informársele de los posibles riesgos para el feto. Lactancia: La gentamicina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna, aunque en caso de que la madre presente insuficiencia renal, los niveles de gentamicina en la leche aumentan apreciablemente. No obstante, los aminoglucósidos se absorben escasamente a través del tracto gastrointestinal y, por tanto, no es probable que el lactante absorba cantidades significativas de los mismos. Se valorará si debe discontinuarse la lactancia durante el tratamiento, dado que no puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en el lactante. En caso de insuficiencia renal, deberá evitarse la lactancia.

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4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Debido a su toxicidad vestibular, no se descarta la posibilidad de que el tratamiento con gentamicina pueda afectar a la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria, en especial en pacientes que recibieron tratamientos prolongados o elevadas dosis, en casos de insuficiencia renal no controlada, o en ancianos. 4.8.    Reacciones adversas Todos los aminoglucósidos tienen el potencial de inducir toxicidad auditiva, vestibular y renal, y bloqueo neuromuscular pudiendo incluso aparecer parálisis muscular aguda y apnea (ver sección 4.4.). En algunos adultos y lactantes tratados con gentamicina se ha descrito un síndrome similar al de Fanconi, con aminoaciduria y acidosis metabólica. Neurotoxicidad-ototoxicidad: los efectos tóxicos en el VIII par craneal pueden producir pérdida de la audición, vértigo o ambos efectos a la vez. La gentamicina afecta a la función auditiva. El daño coclear incluye pérdida de la audición en frecuencias altas y generalmente ocurre antes de que la pérdida de audición clínica pueda detectarse mediante pruebas audiométricas. Nefrotoxicidad: pueden presentarse elevaciones de la creatinina sérica, albuminuria, presencia en la orina de cilindros, leucocitos o eritrocitos, azotemia y oliguria. Los cambios en la función renal son generalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. Estas reacciones adversas se producen más frecuentemente en pacientes con insuficiencia renal, en pacientes en tratamiento con medicamentos ototóxicos o nefrotóxicos y en pacientes tratados durante largos períodos y/o con dosis superiores a las recomendadas. Dichas reacciones son dependientes de la dosis, del espaciado de las mismas y de la duración del tratamiento. Los síntomas pueden aparecer durante el tratamiento o una vez finalizado el mismo. A continuación se presenta el listado de reacciones adversas en función de los sistemas afectados y en orden decreciente de frecuencia según los criterios: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, < 1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Trastornos de la sanare y del sistema linfático: -    Raros: Eosinofilia, anemia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: -    Raros: Hipomagnesemia, aminoaciduria y acidosis metabólica. Trastornos del sistema nervioso: -    Muy frecuentes: Neurotoxicidad. -    Poco frecuentes: Bloqueo neuromuscular, cefalea, temblor, parestesia. Trastornos del oído y del laberinto: -    Muy frecuentes: Ototoxicidad. Trastornos vasculares: -    Raros: Hipotensión. Trastornos gastrointestinales: -    Poco frecuentes: Náuseas, vómitos. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: -    Poco frecuentes: Erupción.

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Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

-    Poco frecuentes: Artralgia.

Trastornos renales y urinarios:

-    Muy frecuentes: Nefropatía tóxica.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

-    Muy frecuentes: Pirexia.

4.9. Sobredosis

Los síntomas más característicos de la sobredosificación de aminoglucósidos son la aparición de sordera y/o alteraciones del equilibrio, insuficiencia renal y parálisis respiratoria. El tratamiento es de soporte. No se recomienda el empleo de diuréticos, especialmente del tipo de la furosemida, ya que podría agravar la insuficiencia renal. En caso de bloqueo neuromuscular intenso puede ser útil la administración intravenosa de sales de calcio, aunque puede ser precisa la ventilación mecánica. La hemodiálisis puede ayudar a eliminar el exceso de antibiótico de la sangre. También pueden reducirse los niveles de fármaco por medio de hemofiltración arteriovenosa continua. En neonatos puede considerarse la posibilidad de transfusión sanguínea.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Aminoglucósidos antibacterianos - Otros aminoglucósidos.

Código ATC: J01GB03.

Mecanismo de acción

La gentamicina es un antibiótico aminoglucósido de acción bactericida. Se une a la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos, produciendo un complejo de iniciación 70S de carácter no funcional, de forma que se interfiere en la síntesis proteica.

Un microorganismo puede ser considerado sensible si el valor de la concentración mínima inhibitoria (CMI) para la gentamicina es igual o inferior a 4 microgramos/ml. Se considera resistente si la CMI es igual o superior a 16 microgramos/ml e intermedio si es 8 microgramos/ml. Se considera que una cepa presenta resistencia de alto nivel a aminoglucósidos si presenta una CMI mayor o igual a 500 microgramos/ml.

El espectro de actividad in vitro de la gentamicina incluye los siguientes microorganismos:

Gramnegativos:

Escherichia coli Proteus spp Providencia spp Klebsiella spp Enterobacter spp Serratia spp Citrobacter freundii Salmonella spp Shigella spp Yersinia pestis Pseudomonas aeruginosa

Francisella tularensis Brucella abortus

La CMI de gentamicina frente a Serratia spp es dos veces menor que la de los demás aminoglucósidos y se considera que es el aminoglucósido de elección en las infecciones ocasionadas por esta bacteria.

Grampositivos:

Staphylococcus aureus sensibles a meticilina Staphylococcus coagulasa negativos sensibles a meticilina

Son resistentes:

Gramnegativos:

Acinetobacter baumanii Burkholderia cepacea Stenotrophomonas maltophilia

Grampositivos:

Streptococcus pneumoniae Sreptococcus pyogenes Streptococcus spp Enterococcus spp

Staphylococcus aureus resistentes a meticilina Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a meticilina

La gentamicina no es activa frente a microorganismos anaerobios, Rickettsia, Mycoplasma, hongos o virus.

La gentamicina, así como otros aminoglucósidos, muestra un evidente efecto post-antibiótico in vitro e in vivo en modelos experimentales de infección. Tras la administración de dosis altas, estos fármacos son eficaces frente a microorganismos sensibles aunque la concentración plasmática y la concentración en los tejidos permanezca por debajo de la CMI durante parte del intervalo de dosificación. El efecto post-antibiótico permite prolongar el intervalo de dosificación sin pérdida de eficacia frente a la mayoría de bacilos gramnegativos.

A pesar de la baja actividad que presenta la gentamicina frente a microorganismos grampositivos, la asociación de gentamicina y antibióticos que actúan frente a la pared bacteriana, betalactámicos y glucopéptidos, se utiliza en infecciones graves, como endocarditis por estafilococos, estreptococos, enterococos y Listeria, siempre que las cepas no presenten resistencia de alto nivel a gentamicina.

La utilización de gentamicina en infecciones ocasionadas por estafilococos sensibles in vitro a este antibiótico puede favorecer la aparición de cepas resistentes, por lo que se debe adicionar un antibiótico de adecuado espectro de acción.

El efecto combinado de gentamicina y carbenicilina es sinérgico frente a muchas cepas de Pseudomonas aeruginosa. También se ha observado sinergia in vitro frente a otros bacilos gramnegativos, tanto fermentadores como no fermentadores, con asociaciones de gentamicina y cefalosporinas, penicilinas de amplio espectro, aztreonam o carbapenem.

La resistencia a gentamicina, tanto natural como inducida, y en grampositivos y gramnegativos, se puede deber a modificaciones de la penetración en la bacteria, en el lugar de unión del ribosoma o por inactivación enzimática mediada por plásmidos.

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La aparición de resistencia bacteriana a la gentamicina durante el tratamiento es poco frecuente, salvo en el tratamiento de infecciones ocasionadas por estafilococos, y se desarrolla, generalmente de forma lenta, en pacientes con un alto inóculo de gérmenes, como quemados y pacientes con fibrosis quística. La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y con el tiempo. Se debería obtener información local de las resistencias sobre especies seleccionadas, sobre todo cuando se trate de infecciones graves. La información previa sólo proporciona una idea aproximada de la probabilidad de que el microorganismo sea sensible a gentamicina. 5.2. Propiedades farmacocinéticas Absorción: Dado que Gentamicina Grifols se administra por vía intravenosa, la biodisponibilidad del principio activo es del 100%. En pacientes adultos tras una infusión intravenosa de 1-2 mg/kg durante 30-60 min cada 8 ó 12 h, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas del orden de 4-10 microgramos/ml que corresponden en la mayoría de los casos a niveles mínimos menores de 1 microgramo/ml. Se han detectado concentraciones máximas superiores y concentraciones mínimas menores, cuando la gentamicina se administra en forma de dosis única diaria. Distribución: La gentamicina se distribuye por el líquido extracelular, por lo que las concentraciones séricas máximas en pacientes con un gran volumen de distribución pueden ser inferiores a lo habitual. Las concentraciones séricas de gentamicina en pacientes febriles pueden ser inferiores a las de pacientes afebriles tratados con la misma dosis, por lo que cuando la temperatura corporal recupera la normalidad, las concentraciones séricas del fármaco pueden aumentar. Los estados febriles y anémicos pueden asociarse a una semivida sérica menor de lo habitual. En pacientes con quemaduras graves, la semivida puede disminuir significativamente y las concentraciones séricas resultantes pueden ser inferiores a lo que correspondería a las dosis habituales. Tras la administración parenteral puede detectarse gentamicina en el suero, la linfa, los tejidos y el esputo, así como en los líquidos pericárdico, pleural, sinovial y peritoneal. Las concentraciones en la corteza renal pueden ser en ocasiones ocho veces más altas que las concentraciones séricas habituales. Las concentraciones de gentamicina en la bilis son generalmente bajas, lo que indica que la excreción biliar es mínima. La gentamicina atraviesa tanto la membrana peritoneal como la placentaria. La difusión de los aminoglucósidos al espacio subaracnoideo tras la administración parenteral es escasa, por lo que las concentraciones de gentamicina en el líquido cefalorraquídeo suelen ser bajas y dependen de la dosis, el índice de penetración y el grado de inflamación meníngea. Las concentraciones de gentamicina en el esputo son bajas si se administran las dosis habituales de gentamicina por vía parenteral. El grado de unión de la gentamicina a proteínas es escaso y se libera rápidamente de sus puntos de unión. Según los métodos empleados para el análisis, puede oscilar entre 0 y 30%. Eliminación: Tras la primera administración a pacientes con función renal normal, generalmente un 70% o más de la dosis de gentamicina se recupera en la orina en 24 horas; pueden alcanzarse concentraciones en orina de más de 100 microgramos/ml. Se produce muy poca o ninguna transformación metabólica; el fármaco se excreta principalmente por filtración glomerular. En consecuencia, las concentraciones en orina son elevadas. Después de varios días de tratamiento, la cantidad de gentamicina excretada en la orina se aproxima a la dosis diaria administrada. Como sucede con otros aminoglucósidos, una

pequeña cantidad de gentamicina puede permanecer en los tejidos, especialmente en los riñones. Se han detectado cantidades ínfimas de aminoglucósidos en orina semanas después del final del tratamiento. El aclaramiento renal de la gentamicina es similar al de la creatinina endógena.

En pacientes con insuficiencia renal importante se produce una disminución de la concentración de aminoglucósidos en orina y de la penetración en el parénquima renal anómalo. Debe tenerse en cuenta esta menor excreción del fármaco, así como la nefrotoxicidad potencial de los aminoglucósidos, cuando se administra a pacientes con infecciones urinarias.

El probenecid no afecta al transporte tubular renal de la gentamicina.

El aclaramiento de la creatinina y la concentración sérica de creatinina tienen una gran correlación con la semivida sérica de la gentamicina. Los resultados de estas pruebas pueden ser orientativos para ajustar la posología en pacientes con alteraciones renales.

La gentamicina, como todos los aminoglucósidos, puede acumularse en el suero y los tejidos de los pacientes tratados con dosis más altas de lo habitual durante períodos prolongados, especialmente si su función renal está alterada. En pacientes adultos, el tratamiento con dosis de gentamicina iguales o superiores a 4 mg/kg/día durante siete a diez días puede producir un leve y progresivo aumento de las concentraciones máxima y mínima. En pacientes con función renal alterada, la gentamicina se elimina del organismo más lentamente que en pacientes con función renal normal. Cuanto más grave es la alteración, más lento es el aclaramiento (debe ajustarse la posología).

Población pediátrica (recién nacidos, lactantes y niños):

La farmacocinética de la gentamicina en recién nacidos y lactantes depende en parte del peso al nacer y de la edad gestacional y posnatal. La semivida y el volumen aparente de distribución de la gentamicina en recién nacidos y lactantes puede disminuir con la edad; la semivida presenta una relación inversa con el peso al nacer y el aclaramiento de creatinina. Estos datos se resumen en la tabla siguiente:

Grupo	Semivida de	Volumen aparente de
	gentamicina	distribución de gentamicina
	(horas)	(% de peso corporal)
Recién nacidos
A término (<1 semana)	5	50
Gran prematuro (<1 semana)	5	50
Prematuro
<1500g	11,5
1500-2000g	8
>2000 g	5
Lactantes
1 semana - 6 meses	3	30

En niños de uno a quince años de edad, la semivida es de 1,5 horas aproximadamente y el volumen aparente de distribución es un 27% del peso corporal, aproximadamente.

Si bien puede esperarse cierta variación en la farmacocinética de la gentamicina en recién nacidos y niños debida a variables como la edad, la temperatura corporal, el peso o la superficie corporal y las diferencias fisiológicas, en un ciclo de tratamiento de siete a diez días con la pauta posológica recomendada no se produce acumulación sérica significativa del fármaco, si la función renal es normal.

La excreción urinaria de gentamicina muestra una gran correlación con el aclaramiento de creatinina y la edad posnatal. Aproximadamente el 10% de la dosis administrada a recién nacidos de menos de tres días de edad se excreta en la orina durante las 12 primeras horas; en recién nacidos de cinco a cuarenta días de edad, se excreta alrededor del 40% en ese mismo período. A medida que aumenta la edad posnatal y, consecuentemente, la madurez renal, la gentamicina se excreta con mayor rapidez.

Después de varios días de tratamiento, la cantidad de gentamicina excretada en la orina se aproxima, sin alcanzarla, a la dosis diaria administrada.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los órganos del aparato vestibular y los órganos cocleares así como los túbulos renales son órganos diana en la toxicidad de la gentamicina en animales de experimentación. Los resultados de los estudios de toxicidad en animales están de acuerdo con el estrecho índice terapéutico de los antibióticos aminoglucósidos observado en su utilización clínica. La gentamicina produce menos toxicidad renal en animales cuando se administra en forma de dosis única diaria en lugar de dosis intermitentes cada 8 ó 12 h.

Dado que el fármaco se administra durante períodos cortos de tiempo, no se han llevado a cabo estudios exhaustivos sobre el potencial carcinogénico y mutagénico de la gentamicina.

Los estudios en animales de experimentación (ratas y cobayas) han mostrado una acumulación de gentamicina en el riñón fetal, la cual se asocia a ciertas alteraciones morfológicas y funcionales cuya importancia real se desconoce. La gentamicina atraviesa la placenta, por lo que la administración del fármaco en mujeres al final del embarazo puede hacer que se acumule en plasma fetal y en líquido amniótico. No se cuenta con datos suficientes respecto a la toxicidad en el feto.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.    Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Ácido sulfúrico (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2.    Incompatibilidades

No debe añadirse ningún otro medicamento a la bolsa de Gentamicina Grifols antes de su administración.

Las mezclas extemporáneas de antibióticos betalactámicos y aminoglucósidos, pueden dar lugar a una inactivación mutua. Si se administran conjuntamente, nunca deben mezclarse en el mismo envase para uso intravenoso.

La gentamicina es incompatible con amfotericina B, cefalotina sódica, nitrofurantoína sódica, sulfadiazina sódica y tetraciclinas.

Antes de administrar con otros medicamentos se recomienda consultar tablas de compatibilidades.

6.3.    Período de validez 2 años.

Una vez abierto el envase, la solución debe administrarse inmediatamente. Debe desecharse la fracción no utilizada.

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Gentamicina Grifols se envasa en bolsas flexibles de PVC con los siguientes formatos:

Gentamicina Grifols 0,8 mg/ml: bolsas de 100 ml.

Gentamicina Grifols 1,2 mg/ml: bolsas de 100 y 200 ml.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El medicamento se presenta listo para su administración y no requiere dilución previa.

La solución debe ser transparente y no contener precipitados. No se debe administrar en caso contrario.

Utilizar una técnica aséptica.

1.    Retirar la bolsa Flebobag de su sobrebolsa protectora en el momento de su utilización.

2.    Asegurarse de la ausencia de fugas, presionando la bolsa Flebobag. Comprobar la limpidez de la solución así como la ausencia de partículas extrañas.

3.    Colgar la bolsa Flebobag. Levantar la lengüeta del tubo de salida de la bolsa.

4.    Seguir las instrucciones de uso del equipo de administración que vaya a utilizarse para administrar la solución.

Precauciones:

•    No utilizar toma de aire.

•    En el caso de que sea necesario efectuar la administración de la solución de un segundo envase, no conectar en serie, ya que puede producirse embolia gaseosa debido al aire residual arrastrado desde el primer envase.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS GRIFOLS, S.A.

Can Guasch, 2

08150 - Parets del Valles

Barcelona (ESPAÑA)

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gentamicina Grifols 0,8 mg/ml solución para perfusión: 64695 Gentamicina Grifols 1,2 mg/ml solución para perfusión: 64696

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización de comercialización: 22-04-2002

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2005