1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Galadie 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galadie 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galadie 12 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Galadie 4 mg:

Cada comprimido hidrobromuro).

Galadie 8 mg:

Cada comprimido hidrobromuro).

Galadie 12 mg:

Cada comprimido hidrobromuro).

Excipientes:

Galadie 4 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 43,376 mg de lactosa monohidrato. Galadie 8 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 84,472 mg de lactosa monohidrato. Galadie 12 mg:

Cada comprimido recubierto con película contiene 131,208 mg de lactosa monohidrato. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Galadie 4 mg comprimidos:

Comprimido recubierto con película de color blanquecino a amarillo claro, circulares y biconvexos. Galadie 8 mg comprimidos:

Comprimido recubierto con película de color rosa, circulares y biconvexos.

Galadie 12 mg comprimidos:

Comprimido recubierto con película, de color naranja, circulares y biconvexos.

Correo electrúnicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

La galantamina está indicada en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave.

4.2    Posología y forma de administración

Vía oral.

Adultos/Ancianos

Administración

La galantamina se debe administrar dos veces al día, preferiblemente con el desayuno y con la cena. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua y no se deben romper, triturar ni masticar. Debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos durante el tratamiento (ver sección 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento

Se debe confirmar de forma adecuada el diagnóstico de una probable demencia tipo Alzheimer según las guías clínicas vigentes (ver sección 4.4).

Dosis de inicio

La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/día (4 mg dos veces al día) durante cuatro semanas.

Dosis de mantenimiento

•    La tolerancia y la dosis de galantamina deben reevaluarse de forma regular, preferiblemente a los tres meses de iniciarse el tratamiento. A partir de entonces, el beneficio clínico de la galantamina y la tolerancia de los pacientes al tratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guías clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras exista un beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con galantamina. Se debe considerar la interrupción del tratamiento cuando ya no existan evidencias de efecto terapéutico o el paciente no tolere el tratamiento.

•    La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) y se debe mantener a los pacientes con 16 mg/día durante 4 semanas como mínimo.

•    El aumento de la dosis de mantenimiento de 24 mg/día (12 mg dos veces al día) debe hacerse de forma individualizada, tras una valoración adecuada del beneficio clínico y la tolerabilidad.

•    En aquellos pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren la dosis de 24 mg/día, se debe considerar una reducción de la dosis a 16 mg/día.

•    No se produce efecto rebote tras la interrupción brusca del tratamiento (p. ej., en la preparación para una intervención quirúrgica).

Niños

La galantamina no está recomendada para su utilización en niños puesto que no se dispone de datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con insuficiencia hepática o renal de moderada a grave se puede producir una elevación de los niveles plasmáticos de galantamina. En base al modelo farmacocinético, en pacientes con un deterioro moderado de la función hepática, se recomienda comenzar la administración con 4 mg una vez al día, tomados preferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. A continuación, deben seguir con 4 mg 2 veces al día durante al menos 4 semanas. En estos pacientes, las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al día. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3). En pacientes con insuficiencia hepática leve no es necesario realizar ajuste de dosis.

En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es necesario realizar ajustes de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3).

Tratamiento concomitante

En pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol), se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis (ver sección 4.5).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al hidrobromuro de galantamina o a alguno de los excipientes.

Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada la administración de galantamina en estos pacientes. Galantamina está contraindicada en pacientes que tienen tanto insuficiencia renal como insuficiencia hepática significativas.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

La galantamina está indicada en pacientes con demencia de tipo Alzheimer leve o moderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientes con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayos clínicos de dos años de duración en pacientes con deterioro cognitivo leve (deterioro de memoria moderado que no cumplen los criterios de demencia Alzheimer), el tratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivo ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo tratado con galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026 (1,4%) en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0.3%) en los pacientes a los que se les administró placebo. El motivo de los fallecimientos fue diverso. En el grupo tratado con galantamina, la causa de alrededor de la mitad de los fallecimientos fue de tipo vascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importancia de este hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En la demencia de tipo Alzheimer, se han llevado a cabo estudios controlados con placebo de únicamente 6 meses de duración. En estos estudios, en los grupos tratados con galantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de demencia de Alzheimer debe realizarlo un médico con experiencia y siguiendo las directrices actuales. El tratamiento con galantamina se debe realizar bajo supervisión médica y sólo se iniciará si se puede contar con un cuidador que vigile regularmente la ingesta del fármaco por parte del paciente.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento con inhibidores de la colinesterasa, incluida galantamina, se ha asociado a pérdida de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento se deberá vigilar el peso de los pacientes.

Como sucede con otros colinomiméticos, la galantamina debe administrarse con cautela en las siguientes enfermedades:

Trastornos cardiacos:

Debido a su actividad farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej., bradicardia). Los posibles efectos de esta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con ‘síndrome del seno enfermo’ u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular o que utilizan concomitantemente medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca, tales como digoxina y betabloqueantes o en pacientes con alteración de electrolitos no corregida (por ejemplo: hiperpotasemia, hipopotasemia).

Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedades cardiovasculares, por ejemplo en pacientes que hayan sufrido recientemente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostique fibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o mayor, angina de pecho inestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.

En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observó un aumento de la incidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (ver sección 4.8).

Trastornos gastrointestinales:

Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras pépticas, por ejemplo aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades, incluyendo aquellos que reciban concomitantemente fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal o convalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso:

Aunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones la actividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. En raras ocasiones un incremento del tono colinérgico puede empeorar los síntomas parkinsonianos.. En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes con demencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron efectos adversos cerebrovasculares (ver sección 4.8 Reacciones Adversas). Esto debería tenerse en cuenta cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Los colinomiméticos deben prescribirse con cautela en pacientes con historia de asma grave, de enfermedad pulmonar obstructiva o de infecciones pulmonares activas (por ejemplo neumonía).

Trastornos renales y urinarios:

No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con retención urinaria o que se recuperan de cirugía vesical.

Intervenciones quirúrgicas y médicas:

Galantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de pseudocolinesterasa.

Advertencia sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Debido a su mecanismo de acción, no se debe administrar galantamina junto a otros colinomiméticos (tales como ambenonio, donezepilo, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina administrada sistématicamente). La galantamina tiene potencial para antagonizar el efecto de los medicamentos anticolinérgicos. La medicación anticolinérgica, como atropina, debe interrumpirse inmediatamente ya que existe un riesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galantamina. Como era de esperar con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica con medicamentos que reducen significativamente la frcuencia cardíaca tales como, digoxina, betabloqueantes, ciertos agentes bloqueadores de los canales de calcio y amiodarona. Se debe tener precaución con medicamentos que tienen potencial para causar torsade de pointes. En estos casos debe considerarse la posibilidad de realizar un ECG.

Galantamina, como colinomimético, es probable que incremente la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia de pseudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticas

En la eliminación de galantamina intervienen varias vías metabólicas y la excreción renal. La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, en casos individuales la aparición de interacciones significativas podría tener una relevancia clínica.

La administración concomitante con alimentos reduce la velocidad de absorción de la galantamina, pero no afecta a la magnitud de la absorción. Se recomienda tomar la galantamina con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

Otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina

Estudios formales de interacción con medicamentos han demostrado un aumento de la biodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente 40% durante la administración con paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6) y en 30% y 12% durante el tratamiento con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidores CYP3A4). Por lo tanto, durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2CD6 (ej. quinidina, paroxetina o fluoxetina) o CYP3A4 (ej. ketoconazol o ritonavir) los pacientes pueden experimentar un aumento de la incidencia de las reacciones adversas colinérgicas, principalmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, se considerará, basándonos en la tolerabilidad, una reducción de la dosis de mantenimiento de la galantamina (ver sección 4.2).

Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartamo (NMDA), a una dosis de 10 mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12 semanas, no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como galantamina 8 mg comprimidos recubiertos con película dos veces al día) en estado estacionario.

Efecto de la galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos

La galantamina a dosis terapéuticas (12 mg, 2 veces al día) no tuvieron efecto sobre la cinética de digoxina aunque pueden aparecer interacciones farmacodinámicas (ver también interacciones farmacodinámicas).

Dosis terapéuticas de galantamina, 24 mg/día, no tuvieron efecto en la cinética y el tiempo de protombina de warfarina.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo:

No se dispone de datos clínicos sobre exposición durante el embarazo para la galantamina. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se deberá actuar con cautela cuando se prescriba el fármaco a mujeres embarazadas.

Lactancia:

No se sabe se la galantamina se excreta por la leche materna ni se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres que siguen tratamiento con galantamina no deben amamantar a sus hijos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar máquinas. Además, galantamina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. La influencia de galantamina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes observados en ensayos clínicos (incidencia >5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, cefalea, somnolencia y disminución de peso. En mujeres se observaron con más frecuencia náuseas, vómitos y anorexia.

Otras reacciones adversas frecuentes observados en ensayos clínicos (incidencia >5% y >placebo) fueron confusión, depresión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infecciones de las vías urinarias.

La mayor parte de estas reacciones adversas se produjeron durante el periodo de titulación. Las náuseas y los vómitos, las reacciones adversas más frecuentes, tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoría de los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil la prescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.

Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y experiencia postcomercialización

Tipo de órgano	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Raro	Muy raro
Infecciones e infestaciones		Rinitis Infecciones de vías urinarias
Trastornos metabólicos y de nutrición		Anorexia Pérdida de peso		Deshidratación (que puede desencadenar a insuficiencia y fallo renal) Hipopotasemia
Trastornos psiquiátricos		Confusión Depresión (muy raramente con ideas suicidas) Insomnio		Agresión Agitación Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso		Mareos Somnolencia Síncope Temblor	Parestesia	Convulsiones	Empeoramiento del parkinsonismo
Trastornos del oído y del laberinto			Tinnitus
Trastornos cardiacos			Arritmia auricular Infarto de miocardio Isquemia del miocardio Palpitación	Bradicardia (grave)	Bloqueo aurículo -ventricular
Trastornos vasculares		Hipertensión	Enfermedad cerebrovascular Ataque isquémico transitorio		Hipotensión
Trastornos gastrointestinales	Vómito Náusea	Dolor abdominal Diarrea Dispepsia			Disfagia Hemorragia gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares					Aumento de los enzimas hepáticos Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo				Rash	Aumento de la sudoración
Trastornos musculoesqueléticos del tejido conectivo			Calambres en las piernas
Trastornos generales y en el lugar de la administración		Astenia Fatiga Fiebre Cefalea Malestar
Lesiones, intoxicación y complicaciones del procedimiento		Caídas Lesiones

Las frecuencias están definidas como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1000) y muy raros (<1/10.000).

Algunas de estas reacciones adversas pueden atribuirse a las propiedades colinérgicas de galantamina o en algunos casos puede representar manifestaciones o exacerbaciones de los procesos de trastorno subyacentes propios de la población anciana.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Se supone que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina serán similares a los de la sobredosis de otros colinomiméticos. Estos efectos afectan por lo general al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la unión neuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, pueden desarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción y defecación, sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. La debilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncoespasmo, pueden poner en peligro la vía respiratoria.

Existen informes del periodo post-comercialización en los que se notificaron casos de torsade de pointes, prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdida momentánea de consciencia, asociados a sobredosis accidentales de galantamina. Se ha dado el caso en el que en un solo día la dosis ingerida fue de ocho comprimidos de 4 mg (32 mg en total).

Se notificaron dos casos más de toma accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca; náuseas, vómitos y dolor de pecho subesternal) y uno de 40 mg (vómitos) que dieron lugar a períodos de hospitalizaciones breves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se les prescribió 24 mg/día y que tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores, recibió equivocadamente 24 mg dos veces al día durante 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización. Otro paciente al que se le prescribió 16 mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó 160 mg (40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cual necesitó tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.

Tratamiento

Como en cualquier caso de sobredosis, deberán utilizarse medidas de apoyo general. En casos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídotos generales para los colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v., basándose las dosis posteriores en la respuesta clínica.

Dada la continua evolución de las estrategias para el tratamiento de los casos de sobredosis, lo más aconsejable sería ponerse en contacto con un centro de control de intoxicaciones para determinar cuáles son las últimas recomendaciones para el tratamiento de una sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemencia Código ATC: N06DA04.

La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínseca de la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación a un lugar alostérico del receptor. En

consecuencia, en pacientes con demencia de tipo Alzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgico asociada a una mejora de la función cognitiva.

Estudios clínicos

Las dosis de galantamina con las que se ha demostrado eficacia en ensayos clínicos controlados con placebo, con una duración de 5 a 6 meses, fueron 16, 24 y 32 mg/día. Estas dosis de 16 y 24 mg/día se consideraron que tenían la mejor relación beneficio/riesgo y se recomendaron como dosis de mantenimiento. La eficacia de la galantamina se ha demostrado mediante los cambios en las puntuaciones de diferentes escalas que evalúan los tres principales complejos sintomáticos de la enfermedad y una escala global: el ADAS-Cog (el rendimiento basado en la medida de las capacidades cognitivas), DAD y ADCS-ADL- Inventory (medidas de las actividades básicas e instrumentales de la vida cotidiana), el Neuropsychiatric Inventory (una escala de medida de los trastornos de conducta) y el CIBIC-plus (una valoración global realizada por un médico independiente basándose en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis compuesto de los pacientes respondedores basado en mejoras de al menos 4 puntos en ADAS-Cog/11 en comparación con el valor basal, puntuaciones en CIBIC-plus sin cambios + mejoría (1-4) y puntuación en DAD/ADL sin cambios + mejoría.

	Mejoría mínima de 4 puntos con respecto al valor basal en ADAS-Cog/11 y CIBIC-plus sin cambios + mejoría
	Variación del DAD > 0 GAL-USA-1 y GAL-INT-1 (Mes 6)				Variación del ADCS/ADL-Inventory > 0 GAL-USA-10 (Mes 5)
Tratamiento	n	n (%) de sujetos que respondieron	Comparación con placebo		n	n (%) de sujetos que respondieron	Comparación con placebo
			Dif Valor (95% CI)	Valor p*			Dif Valor (95% CI)	Valor p*
ITT clásica
Placebo	422	21 (5.0)	-	-	273	18 (6.6)	-	-
Gal 16 mg/día	-	-	-	-	266	39 (14.7)	8.1 (3, 13)	0.003
Gal 24 mg/día	424	60 (14.2)	9.2 (5,13)	<0.001	262	40 (15.3)	8.7 (3, 14)	0.002
LOCF * Trad
Placebo	412	23 (5.6)	-	-	261	17 (6.5)	-	-
Gal 16 mg/día	-	-	-	-	253	36 (14.2)	7.7 (2.13)	0.005
Gal 24 mg/día	399	58 (14.5)	8.9 (5.13)	<0.001	253	40 (15.8)	9.3 (4.15)	0.001
* prueba CMH de diferencia respecto al placebo ** LOCF: Ultima observación llevada a cabo

Los resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, en el cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con demencia de tipo Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (“demencia mixta”), indicaron que el efecto sintomático de la galantamina se mantiene en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (ver sección 4.4 Enfermedades neurológicas). En un análisis de subgrupo post-hoc, no se observó efecto estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con sólo demencia vascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que se incluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico del tratamiento con galantamina.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización (pKa 8,2). Es ligeramente lipófilico y tiene un coeficiente de partición (Log P) en n-octanol/solución tampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. La galantamina tiene tres centros quirales, la forma S, R, S es la forma natural. La galantamina es metabolizada parcialmente en varios citocromos, principalmente CYP2D6 y CYP3A4. Se ha demostrado que algunos de los metabolitos formados durante la degradación de la galantamina son activos in vitro, pero carecen de relevancia in vivo.

Características generales de la galantamina

Absorción

La absorción es rápida, con un tmáx aproximado de 1 hora tanto con los comprimidos como con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada, 88,5 ± 5,4%. La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce la C_máx un 25% aproximadamente, sin afectar a magnitudes grado de la absorción (AUC).

Distribución

El volumen medio de distribución es de 175 L. La unión a proteínas plasmáticas es baja, 18%. Metabolismo

Hasta un 75% de la galantamina administrada se elimina vía metabolismo. Los estudios in vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantamina y el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Los niveles de excreción de la radiactividad total en orina y heces, no presentan diferencias entre los metabolizadores CYPD2D6 rápidos y lentos. En el plasma de metabolizadores lentos y rápidos, la galantamina sin modificar y su glucurónido suponen la mayor parte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetilnorgalantamina) se pudo detectar en su forma no conjugada en plasma de metabolizadores lentos y rápidos después de administraciones únicas. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientes después de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de los niveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que el potencial de inhibición de galantamina en lo que se refiere a las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.

Eliminación

La concentración plasmática de la galantamina desciende de manera biexponencial, con una semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, tras administración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con una variabilidad intersujetos del 30% como se deriva del análisis de la población. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg de ³H-galantamina, el 90-97% de la radiactividad se recupera en orina y el 2,2-6,3% en las heces. Después de la perfusión i.v. y de la administración oral, el 18-22% de la dosis se excretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con un aclaramiento renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramiento plasmático total.

Linealidad de la dosis

Después de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina, 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima medias oscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml. La farmacocinética de la galantamina es lineal dentro del intervalo de dosis de 4-16 mg, 2 veces al día. En pacientes tratados con 12 mg o 16 mg 2 veces al día, no se observó acumulación de galantamina entre los 2 y los 6 meses.

Características en los pacientes

Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticas de galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son de un 30-40% más elevadas que en sujetos jóvenes sanos. De acuerdo con el análisis de la farmacocinética de la población estudiada, el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo en comparación con los hombres. El aclaramiento de galantamina no se vio afectado de forma importante por la edad o la raza. El aclaramiento de la galantamina en metabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que en metabolizadores rápidos, aunque no se observa bimodalidad en la población. Por tanto, no se considera que la característica metabólica del paciente tenga importancia clínica en el conjunto de la población.

La farmacocinética de la galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), el AUC y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30% (ver sección 4.2).

La eliminación de la galantamina desciende a medida que lo hace el aclaramiento de creatinina, como se observó en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia renal. En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, las concentraciones máximas y valle no aumentaron en pacientes con aclaramiento de creatinina > 9 ml/min. Por tanto, no se espera un aumento de los acontecimientos adversos y no es necesario ajustar la dosis (ver sección 4.2).

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En los grandes ensayos de fase III con dosis de 12 mg y 16 mg, 2 veces al día, no se observó una correlación aparente entre concentraciones plasmáticas medias y parámetros de eficacia (es decir, variaciones en el ADAS-Cog 11 y el CIBIC-plus a los 6 meses). Estos resultados indican que se pueden conseguir efectos máximos con las dosis estudiadas.

Las concentraciones plasmáticas en pacientes que experimentaron síncope se encontraban dentro de los mismos límites que en otros pacientes tratados con la misma dosis.

Se ha demostrado que la aparición de náuseas está relacionada con concentraciones plasmáticas máximas más elevadas (ver sección 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los datos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los estudios de toxicidad en la reproducción mostraron en ratas y conejos, un ligero retraso en el desarrollo a las dosis que están por debajo del umbral de toxicidad en mujeres embarazadas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Todas las dosis

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato Almidón de maíz

Crospovidona Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento:

4 mg:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Propilenglicol

Talco

Óxido de hierro amarillo (E172)

8 mg:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Propilenglicol

Talco

Óxido de hierro rojo (E172)

12 mg:

Hipromelosa Dióxido de titanio (E171)

Propilenglicol

Talco

Óxido de hierro rojo (E172)

Laca de aluminio S amarillo anaranjada

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVDC-Aluminio.

Blister de Aluminio-Aluminio.

Galadie 4 mg comprimidos: Blisters conteniendo 56 comprimidos recubiertos con película. Galadie 8 mg comprimidos: Blisters conteniendo 56 comprimidos recubiertos con película. Galadie 12 mg comprimidos: Blisters conteniendo 56 comprimidos recubiertos con película.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Qualigen, S.L.

Avda. Barcelona 69 08970 - Sant Joan Despí (Barcelona)

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Galadie 4 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galadie 8 mg comprimidos recubiertos con película EFG Galadie 12 mg comprimidos recubiertos con película EFG

9.    FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril de 2011

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios http://www.aemps.es/.

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios