Gabapentina Teva 100 Mg Capsulas Duras Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Gabapentina TEVA 100 mg cápsulas duras EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura de 100 mg contiene 100 mg de gabapentina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura de gelatina con cuerpo y tapa gris, conteniendo un polvo blanco a blanquecino con pequeños aglomerados.
La tapa y el cuerpo de la cápsula están marcados con los números ‘93’ y ‘38’.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Epilepsia
Gabapentina está indicada como terapia combinada en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y niños desde los 6 años en adelante (ver sección 5.1).
Gabapentina está indicada como monoterapia en el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes desde los 12 años en adelante.
Tratamiento del dolor neuropático periférico
Gabapentina esta indicada en el tratamiento del dolor neuropático periférico, tal como la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post-herpética, en adultos..
4.2 Posología y forma de administración
Posología
En la Tabla 1, se adjunta un esquema de titulación para el inicio de la terapia en todas las indicaciones, que se recomienda para adultos y adolescentes desde los 12 años en adelante. Las pautas de dosificación para niños menores de 12 años se encuentran recogidas bajo un epígrafe diferenciado mas adelante en esta sección.
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Tabla 1 | ||
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DIAGRAMA DE DOSIS - |
TITULACIÓN INICIAL | |
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Día l |
Día 2 |
Día 3 |
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300 mg una vez al día |
300 mg dos veces al día |
300 mg tres veces al día |
Interrupción de gabapentina
Según la práctica clínica actual, si se tiene que interrumpir el tratamiento con gabapentina, se recomienda hacerlo de forma gradual al menos durante una semana independientemente de la indicación.
Epilepsia
La epilepsia normalmente requiere una terapia a largo plazo. El médico determinará la dosis en función de la tolerancia y eficacia individual
Adultos y adolescentes:
En los ensayos clínicos, el rango de dosis eficaz fue de 600 a 3600 mg/día. El tratamiento debe iniciarse titulando la dosis tal y como se describe en la Tabla 1 o mediante la administración de 300 mg tres veces al día (TVD) en el Día 1. Por lo tanto, basándose en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente, la dosis puede ir incrementándose posteriormente en 300 mg/dia cada 2-3 dias hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día. En ciertos pacientes puede resultar adecuado realizar una titulación más lenta de la dosis de gabapentina. El tiempo mínimo para alcanzar una dosis de 1800 mg/día es de una semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanas y para alcanzar los 3600 mg/dia es de un total de 3 semanas. Dosis por encima de los 4800 mg/dia han sido bien toleradas en estudios clínicos abiertos a largo plazo. La dosis diaria total se debe dividir en 3 dosis unitarias, no debiendo exceder de 12 horas el intervalo máximo de tiempo entre dosis para prevenir las convulsiones.
Niños de 6 años en adelante:
La dosis inicial debe ser de 10 a 15 mg/Kg/día y la dosis efectiva se alcanza mediante el incremento de la titulación a lo largo de un periodo aproximado de 3 días. La dosis efectiva de gabapentina en niños desde los 6 años en adelante es de 25 a 35 mg/Kg/día. Dosis por encima de 50 mg/Kg/día han sido bien toleradas en un estudio clínico a largo plazo. La dosis diaria total debe dividirse en tres dosis unitarias, no debiendo exceder de 12 horas el intervalo clínico máximo de tiempo entre dosis.
No es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de gabapentina para optimizar la terapia con gabapentina. Además, gabapentina puede ser usada en combinación con otros antiepilépticos sin que se produzcan alteraciones de las concentraciones plasmáticas de gabapentina o de las concentraciones séricas de otros antiepilépticos.
Dolor neuropático periférico
Adultos
La terapia se puede iniciar mediante titulación de la dosis tal y como muestra la Tabla 1. De forma alternativa, la dosis inicial es de 900 mg/día repartida en tres tomas iguales al día. Por lo tanto, basándose en la respuesta y tolerabilidad individual del paciente, la dosis puede ir incrementándose posteriormente en 300 mg/día cada 2-3 días hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día. En ciertos pacientes puede resultar adecuado realizar una titulación más lenta de la dosis de gabapentina. El tiempo mínimo para alcanzar una dosis de 1800 mg/día es de una semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanas y para alcanzar los 3600 mg/día es de un total de 3 semanas.
No se ha estudiado la eficacia y seguridad del tratamiento del dolor neuropático periférico, tal como la neuropatía diabética y la neuralgia postherpética, en ensayos clínicos de más de 5 meses de duración. En caso de que el paciente necesite tratamiento del dolor neuropático periférico durante más de 5 meses, el médico debe evaluar la situación clínica del paciente y determinar la necesidad de una terapia adicional.
Instrucciones para todas las indicaciones
En pacientes con un estado general de salud débil, por ejemplo, con bajo peso corporal, tras un trasplante de órgano, etc., la dosis se ha de titular más lentamente, incluso mediante el empleo de dosis menores o de mayores intervalos entre los incrementos de dosis.
Uso en pacientes ancianos (mayores de 65 años)
Los pacientes ancianos pueden necesitar un juste de la dosis debido al deterioro de la función renal con la edad (ver Tabla 2). La somnolencia, el edema periférico y la astenia pueden ser mas frecuentes en pacientes ancianos.
Pacientes con la función renal alterada
Se recomienda realizar un ajuste de la dosis en pacientes con la función renal deteriorada tal y como se describe en la Tabla 2 y/o aquellos pacientes sometidos a hemodiálisis. Las cápsulas de 100 mg de gabapentina se pueden utilizar siguiendo las recomendaciones de dosis indicadas en pacientes con insuficiencia renal.
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Tabla 2 | |
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DOSIS DE GABAPENTINA EN ADULTOS SEGÚN LA FUNCIÓN RENAL | |
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Aclaramiento de creatinina (ml/min) |
Dosis Diaria Total3 (mg/día) |
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>80 |
900-3600 |
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50-79 |
600-1800 |
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30-49 |
300-900 |
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15-29 |
150b-600 |
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<15c |
150b-300 |
a La dosis diaria total debe administrarse repartida en tres tomas al día. Las dosis reducidas son para pacientes con alteración renal (aclaramiento de creatinina <79 ml/min). b Deben administrarse 300 mg en días alternos.
c En pacientes con un aclaramiento de creatinina <15 ml/min, se ha de reducir la dosis diaria en proporción al aclaramiento de creatinina (por ejemplo, pacientes con un aclaramiento de creatinina de 7.5 ml/min deben recibir la mitad de la dosis diaria que reciben los pacientes con un aclaramiento de 15 ml/min.)
Uso en pacientes sometidos a hemodiálisis
Para los pacientes con anuria sometidos a hemodiálisis que nunca han sido tratados con gabapentina, se recomienda una dosis de carga de 300 a 400 mg, seguida posteriormente de una dosis de 200 a 300 mg después de cada 4 horas de hemodiálisis. En los días en que no se dializa, no debe tratarse con gabapentina.
Para los pacientes con deterioro de la función renal sometidos a hemodiálisis, la dosis de mantenimiento de gabapentina debe basarse en las recomendaciones de dosis dadas en la Tabla 2. Adicionalmente a la dosis de mantenimiento, se recomienda una dosis de 200 a 300 mg después de cada 4 horas de hemodiálisis.
Forma de administración
Vía oral.
Gabapentina se puede administrar con o sin alimentos y debe tragarse entero con una ingesta suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Si un paciente tratado con gabapentina desarrolla pancreatitis aguda, debe considerarse la interrupción de gabapentina (ver sección 4.8).
Aunque no existe evidencia de crisis de rebote con gabapentina, una retirada brusca de los fármacos anticonvulsivantes en pacientes epilépticos puede precipitar un status epiléptico (ver sección 4.2).
Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, algunos pacientes tratados con gabapentina pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis.
Al igual que ocurre con otros antiepilépticos, los intentos de retirar los medicamentos antiepilépticos concomitantes a pacientes refractarios en tratamiento con más de un antiepiléptico para conseguir la monoterapia con gabapentina tiene un índice de éxito bajo.
Gabapentina no se considera eficaz en el tratamiento de las crisis generalizadas primarias, tales como las ausencias, pudiendo agravar este tipo de crisis en algunos pacientes. Por lo tanto, gabapentina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas incluyendo ausencias.
No se han realizado estudios sistemáticos con gabapentina en pacientes de 65 años de edad en adelante. En un estudio doble ciego en pacientes con dolor neuropático, apareció somnolencia, edema periférico y astenia en un porcentaje algo más alto en pacientes a partir de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes. Aparte de estos hallazgos, las investigaciones clínicas en este grupo de edad no indican que haya un perfil de reacciones adversas diferente del observado en los pacientes más jóvenes.
Los efectos de la terapia con gabapentina a largo plazo (más de 36 semanas) sobre el aprendizaje, la inteligencia y el desarrollo en niños y adolescentes no se han estudiado adecuadamente. Por lo tanto los beneficios de la terapia prolongada deben sopesarse frente a los riesgos potenciales de la misma.
Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos en distintas indicaciones. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados con fármacos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento de riesgo para la gabapentina.
Por tanto, debe vigilarse en los pacientes la aparición de signos de ideación y comportamiento suicida, y se debe considerar el tratamiento adecuado. Se debe advertir tanto a los pacientes como a los cuidadores de los pacientes acerca de la necesidad de buscar asistencia médica en caso de que aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.
Mareo, somnolencia, pérdida de consciencia, confusión, daño mental progresivo.
El tratamiento con gabapentina se ha asociado a mareo y somnolencia, que podrían aumentar la incidencia de lesiones accidentales (caídas) en pacientes de edad avanzada. También se han comunicado casos de confusión, pérdida de conciencia y daño mental progresivo tras la comercialización. Por lo tanto, debe aconsejarse a los pacientes que actúen con prudencia hasta estar familiarizados con los posibles efectos del medicamento.
Erupción cutánea por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (EDESS)
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad sistémicas graves y potencialmente mortales, como la erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman antiepilépticos como gabapentina (ver sección 4.8)
Es importante señalar que las primeras manifestaciones de hipersensibilidad, tales como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes incluso cuando la erupción no es evidente. Si tales signos o síntomas están presentes, se debe evaluar al paciente inmediatamente. Se debe interrumpir el tratamiento con gabapentina si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos y los síntomas.
Pruebas de laboratorio
Se pueden obtener lecturas de falsos positivos en la determinación semi-cuantitativa de las proteínas totales en orina con los análisis de tiras reactivas. Por lo tanto se recomienda verificar el resultado positivo de estas tiras mediante métodos basados en un principio analítico diferente, tales como el método Biuret, turbidimétrico, o los métodos de fijación de colorantes o bien utilizar estos métodos
alternativos desde un inicio.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En un estudio con voluntarios sanos (N=12), se administró una cápsula de morfina de 60 mg de liberación controlada 2 horas antes de administrar una cápsula de 600 mg de gabapentina, observándose un aumento de un 44% en la media del AUC de gabapentina comparado con la de gabapentina administrada sin morfina. Por tanto, los pacientes deben ser cuidadosamente controlados para detectar signos de depresión del SNC, como somnolencia, debiendo reducirse adecuadamente la dosis de gabapentina o morfina.
No se han observado interacciones entre gabapentina y fenobarbital, fenitoína, ácido valproico o carbamazepina.
La farmacocinética de gabapentina en estado estacionario es similar en sujetos sanos a la observada en pacientes con epilepsia que reciben fármacos antiepilépticos.
La coadministración de gabapentina con anticonceptivos orales que contengan noretindrona y/o etinilestradiol no influye en la farmacocinética en estado estacionario de ambos componentes.
La coadministración de gabapentina con antiácidos, que contengan aluminio o magnesio, reduce la biodisponibilidad de gabapentina hasta un 24%. Se recomienda tomar gabapentina dos horas después de la administración de antiácidos.
La excreción renal de gabapentina no se altera con la administración de probenecid.
Se ha observado una ligera reducción de la excreción renal de gabapentina cuando se administra junto con cimetidina, hecho del que no se espera que tenga relevancia clínica..
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Riesgo asociado a la epilepsia y a los medicamentos antiepilépticos en general
El riesgo de padecer defectos en el nacimiento se ve aumentado en 2-3 veces en los niños de madres tratadas con un medicamento antiepiléptico. Los que más frecuentemente aparecen son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y anomalías del tubo neural. Una terapia múltiple con medicamentos antiepilépticos puede asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, por tanto es importante que se trate con monoterapia siempre que sea posible. Se ha de dar consejo específico a las mujeres que estén probablemente embarazas o en edad de fértil, y revisar la necesidad del tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No se debe interrumpir repentinamente el tratamiento antiepiléptico ya que esto puede llevar a una crisis importante que puede tener graves consecuencias tanto para la madre como para el hijo. Raramente se ha observado retraso en el desarrollo en niños de madres con epilepsia. No es posible diferenciar si el retraso en el desarrollo puede estar causado por factores genéticos, sociales, por la epilepsia materna o el tratamiento antiepiléptico.
Riesgo asociado a gabapentina
No existen datos suficientes sobre la utilización de gabapentina en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Gabapentina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si el beneficio para la madre es claramente superior al riesgo potencial para el feto.
No se puede concluir si gabapentina está asociada con un aumento del riesgo de malformaciones congénitas cuando se administra durante el embarazo, debido a la epilepsia en si misma y a la presencia de medicamentos antiepilépticos concomitantes en los embarazos que se notificaron.
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Lactancia
Gabapentina se excreta en la leche materna, Al desconocer el posible efecto sobre los lactantes, debe prestarse atención cuando se administre gabapentina a madres lactantes. Gabapentina solo se utilizará en madres lactantes, si los beneficios superan claramente los riesgos.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de gabapentina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser reducida o moderada. Gabapentina actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareo, u otros síntomas relacionados. Aún siendo leves o moderadas, estas reacciones adversas pueden ser potencialmente peligrosas en los pacientes que conduzcan o manejen maquinaria. Esto ocurre especialmente al comienzo del tratamiento y después de aumentar la dosis.
4.8 Reacciones adversas
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos llevados a cabo en epilepsia (en combinación o en monoterapia) y dolor neuropático se adjuntan en la lista siguiente ordenadas por sistema y frecuencia [muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (< 1/10.000)]. En los Ensayos Clínicos cuando una reacción adversa se observó a frecuencias distintas, se asignó a la de mayor frecuencia notificada.
A partir de la experiencia de post-comercialización, se han notificado reacciones adicionales incluidas en la lista a continuación en cursiva como: frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.
Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: Infección viral
Frecuentes: Neumonía, infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección, otitis
media
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes: Leucopenia
Frecuencia no conocida: Trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes: Reacciones alérgicas (por ejemplo, urticaria)
Frecuencia no conocida: Erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (ver sección 4.4)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Anorexia, aumento del apetito
Poco frecuentes: Hiperglucemia (observada con mayor frecuencia en pacientes con diabetes)
Raras: Hipoglucemia (observada con mayor frecuencia en pacientes con diabetes)
Frecuencia no conocida: Hiponatremia
Trastornos _ psiquiátricos
Frecuentes: Hostilidad, confusión e inestabilidad emocional, depresión, ansiedad, nerviosismo,
pensamiento anormal
Frecuencia no conocida: Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Somnolencia, mareos, ataxia
Frecuentes: Convulsiones, hipercinesia, disartria, amnesia, temblor, insomnio, dolor de cabeza,
sensaciones como parestesias, hipoestesia, coordinación anormal, nistagmo, aumento, descenso o ausencia de reflejos Poco frecuentes; hipocinesia, daño mental progresivo Raras: pérdida de consciencia
Frecuencia no conocida: Otros trastornos del movimiento (por ejemplo, coreoatetosis, discinesia, distonía) Trastornos oculares
Frecuentes: Alteraciones visuales tales como ambliopía, diplopía
Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Vértigo
Frecuencia no conocida: Tinnitus
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes: Palpitaciones
Trastornos vasculares
Frecuentes: Hipertensión, vasodilatación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea, bronquitis, faringitis, tos, rinitis
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Vómitos, náuseas, anomalías dentales, gingivitis, diarrea, dolor abdominal,
dispepsia, estreñimiento, sequedad de boca o de garganta, flatulencia Frecuencia no conocida: Pancreatitis
Trastornos hepatobiliares
Frecuencia no conocida: Hepatitis, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: Edema facial, púrpura descrita más a menudo como contusiones resultantes de un
traumatismo físico, erupción, prurito, acné
Frecuencia no conocida: Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, alopecia
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Artralgia, mialgia, dolor de espalda, espasmos
Frecuencia no conocida: mioclonías
Trastornos renales y urinarios
Frecuencia no conocida: insuficiencia renal aguda incontinencia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama Frecuentes: Impotencia
Frecuencia no conocida: hipertrofia de las mamas, ginecomastia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga, fiebre
Frecuentes: Edema periférico, marcha anormal, astenia, dolor, malestar, síndrome gripal
Poco frecuentes: edema generalizado, caídas
Frecuencia no conocida: Reacciones por síndrome de retirada (principalmente ansiedad, insomnio, náuseas, dolores, sudoración), dolor de pecho. Se han notificado muertes inesperadas, en las que no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con gabapentina
Exploraciones complementarias
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Frecuentes: Disminución del recuento leucocitario, aumento de peso
Poco frecuentes: aumento en los valores de los análisis de la función hepática AST y ALT y bilirrubina. Frecuencia no conocida: Fluctuaciones de la glucemia en pacientes con diabetes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:
Frecuentes: Lesiones accidentales, fractura, abrasión
Se han notificado casos de pancreatitis aguda durante el tratamiento con gabapentina. La relación de causalidad con gabapentina no está clara (ver sección 4.4).
En pacientes en hemodiálisis por insuficiencia renal en estado terminal se ha notificado miopatía con elevación de creatina cinasa.
Infecciones del tracto respiratorio, otitis media, convulsiones y bronquitis sólo se han notificado en ensayos clínicos en niños. Además en los ensayos clínicos en niños se han notificado frecuentemente comportamiento agresivo e hipercinesia.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 Sobredosis
Con sobredosis de gabapentina de hasta 49 gr no se ha observado una toxicidad aguda que pudiera poner en peligro la vida. Los síntomas de la sobredosis incluyen mareo, visión doble, dificultad para hablar, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron totalmente mediante tratamiento de soporte. La reducida absorción de gabapentina a dosis más alta puede limitar la absorción del fármaco en caso de sobredosificación y, por tanto, minimizar la toxicidad por sobredosis.
La sobredosis de gabapentina, particularmente en combinación con otros medicamentos depresores del SNC puede provocar coma.
Aunque gabapentina puede eliminarse por hemodiálisis, de acuerdo a la experiencia previa, esto no es normalmente necesario. No obstante, en pacientes con alteración grave de la función renal, puede estar indicada la hemodiálisis.
No se ha identificado una dosis oral letal de gabapentina en ratones y ratas que recibieron dosis de hasta 8000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en animales incluyen ataxia, dificultad al respirar, ptosis, hipoactividad o excitación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos Código ATC: N03A X12 Mecanismo de acción
El mecanismo de acción exacto de gabapentina no se conoce.
Gabapentina está estructuralmente relacionada con el neurotransmisor GABA (ácido gammaaminobutírico), pero su mecanismo de acción es diferente al de otros principios activos que interaccionan con la sinapsis de GABA incluyendo el valproato, barbituratos, benzodiazepinas, inhibidores de la GABA transaminasa, inhibidores de la recaptación de GABA, agonistas del GABA, y profármacos del GABA. Los estudios in vitro con la gabapentina radiomarcada, han caracterizado un nuevo lugar de
3E
unión de péptidos en los tejidos cerebrales de rata incluyendo el neocórtex y el hipocampo que pueden estar relacionados con la actividad anticonvulsivante y analgésica de gabapentina y sus derivados estructurales. La subunidad alfa2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje ha sido identificada como el sitio de unión de gabapentina.
Gabapentina a concentraciones terapéuticas, no se une a los receptores de otros fármacos habituales ni a los receptores de los neurotransmisores cerebrales incluyendo los receptores del GABAa, GABAb, benzodiazepinas, glutamato, glicina o receptores N-metil-d-aspartato.
Gabapentina no interacciona con los canales de sodio, in vitro y en consecuencia difiere de fenitoína y carbarmazepina. La gabapentina reduce parcialmente la respuesta al agonista del glutamato N-metil- D-aspartato (NMDA) en algunos sistemas de ensayo in vitro, pero solo a concentraciones superiores a 100 pM, que no se alcanzan in vivo. Gabapentina reduce ligeramente la liberación de monoamino neurotransmisores in vitro. La administración de gabapentina a ratas aumenta el recambio de GABA en varias áreas cerebrales de forma similar al valproato sódico, pero en distintas regiones del cerebro. No se ha establecido la importancia de estas diversas acciones de gabapentina en relación a los efectos anticonvulsivantes. En los animales, gabapentina accede fácilmente al cerebro e impide las convulsiones del electroshock máximo, de los convulsivantes químicos incluyendo los inhibidores de la síntesis del GABA, y en modelos genéticos de convulsiones.
Eficacia clínica y seguridad
Un estudio clínico de terapia combinada en el tratamiento de crisis parciales llevado a cabo en sujetos de edades comprendidas entre los 3 y los 12 años, demostró una diferencia numérica pero no estadísticamente significativa en el 50% del índice de respondedores a favor del grupo de gabapentina en comparación con placebo. Análisis adicionales post-hoc de las tasas de respondedores por edad no revelaron un efecto de la edad estadísticamente significativo, ni tampoco que responda a una variable continua o dicotómica (grupos de edades de 3-5 y de 6-12 años).
Los datos procedentes de los análisis adicionales post-hoc se resumen en la siguiente tabla:
|
Respuesta (Mejoría >50%) de la población MITT* por tratamiento y edad | |||
|
Categoría de edad |
Placebo |
Gabapentina |
Valor de P |
|
< 6 años |
4/21 (19,0%) |
4/17 (23,5%) |
0,7362 |
|
6 a 12 años |
17/99 (17,2%) |
20/96 (20,8%) |
0,5144 |
* La población modificada por intención de tratar se definió como todos los pacientes aleatorizados al grupo de medicación en estudio que además tenían las crisis diarias disponibles para la evaluación durante 28 días tanto para el momento inicial como durante las fases de doble ciego.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina se observaron a las 2 - 3 horas. La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. La biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de 300 mg es de aproximadamente el 60%. Los alimentos, incluyendo un régimen alto de grasas, no presentan un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de gabapentina.
La farmacocinética de gabapentina no se ve afectada por la administración repetida. Aunque las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2 pg/ml y 20 pg/ml en los estudios clínicos, estas concentraciones no son predictivas de la seguridad o eficacia. En la Tabla 3 se facilitan los parámetros farmacocinéticos.
Tabla 3
Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV) en el estado estacionario tras la
administración cada 8 horas
|
Parámetro farmacocinético |
300 mg (N = 7) |
400 mg (N = 14) |
800 mg (N=14) | |||
|
Media |
%CV |
Media |
%CV |
Media |
%CV | |
|
Cmax (pg/ml) |
4.02 |
(24) |
5.74 |
(38) |
8.71 |
(29) |
|
tmax (hr) |
2.7 |
(18) |
2.1 |
(54) |
1.6 |
(76) |
|
T1/2 (hr) |
5.2 |
(12) |
10.8 |
(89) |
10.6 |
(41) |
|
AUC (0-8) |
24.8 |
(24) |
34.5 |
(34) |
51.4 |
(27) |
|
pg^hr/ml) Ae% (%) |
NA |
NA |
47.2 |
(25) |
34.4 |
(37)_ |
Cmax = Concentración plasmática máxima en el estado estacionario tmax = Tiempo en alcanzar la Cmax T1/2 = Semivida de eliminación
AUC(0-8) = Área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario frente al tiempo desde tiempo 0 hasta 8 horas post-administración Ae% = Porcentaje de dosis eliminada inalterada en orina desde tiempo 0 hasta 8 otras post-administración NA = No disponible
Distribución
Gabapentina no se une a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 57,7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son de aproximadamente el 20% de las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario.
Gabapentina está presente en la leche materna de las madres lactantes.
Biotransformación
No hay evidencia de metabolismo de gabapentina en el hombre. Gabapentina no induce las enzimas hepáticas oxidativas de función mixta responsables del metabolismo de los fármacos.
Eliminación
Gabapentina se elimina inalterada únicamente por excreción renal. La semivida de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y se mueve en un rango de 5 a 7 horas.
En pacientes ancianos y en aquellos con alteración de la función renal, se reduce el aclaramiento plasmático de gabapentina. La constante de velocidad de eliminación de gabapentina, el aclaramiento plasmático, y el aclaramiento renal son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina.
Gabapentina se elimina del plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis (ver sección 4.2).
La farmacocinética de gabapentina en niños se determinó en 50 sujetos sanos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en niños de más de 5 años de edad son similares a las de los adultos cuando se les administra la dosis de acuerdo a la posología mg/kg.
Linealidad/No-linealidad
La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina disminuye cuando aumenta la dosis, lo que confiere no-linealidad de los parámetros farmacocinéticos entre los que se incluye el parámetro de biodisponibilidad (F) tales como Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinética de eliminación (parámetros farmacocinéticos que no incluyen F como CLr y T1/2) está bien descrita mediante farmacocinética lineal. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario son predecibles a partir de los datos a dosis única.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Carcinogénesis
Durante 2 años se administró gabapentina en la dieta a ratones a dosis de 200, 600, y 2000 mg/kg/día y a ratas a dosis de 250, 1000, y 2000 mg/kg/día. Se observó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores de células acinares pancreáticas solo en las ratas macho tratadas con la dosis más alta. Las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco en las ratas tratadas con 2000 mg/kg son 10 veces superiores a las concentraciones plasmáticas en humanos, cuando se les administra 3600 mg/día. Los tumores de células acinares pancreáticas en ratas macho fueron tumores de bajo grado, no afectaron a la supervivencia de los animales, no metastatizaron ni invadieron los tejidos adyacentes, y fueron similares a los observados en los controles concurrentes. Se desconoce la relevancia de estos tumores de células acinares pancreáticas en las ratas macho en cuanto a un riesgo carcinogénico en seres humanos.
Mutagénesis
Gabapentina no tiene potencial genotóxico. No fue mutagénico in vitro en ensayos estándar utilizando células de mamíferos o bacterias. Gabapentina no indujo las aberraciones cromosómicas en células de mamíferos tanto in vitro como in vivo y no indujo la formación de micronúcleos en la médula ósea de hámsters.
Alteraciones en la fertilidad
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o reproducción en ratas a dosis de hasta 2000 mg/kg (aproximadamente 5 veces la dosis máxima diaria administrada en humanos considerando mg/m2 de superficie corporal).
Teratogénesis
Gabapentina no aumentó la incidencia de malformaciones, en comparación con el control, en las crías de ratones, ratas o conejos a dosis de hasta 50, 30 y 25 veces respectivamente la dosis diaria en humanos de 3600 mg, (cuatro, cinco u ocho veces, respectivamente, la dosis diaria en humanos sobre la pauta de mg/m2).
Gabapentina indujo retraso en la osificación del cráneo, vértebras, extremidades superiores e inferiores en roedores, indicativos de un retraso en el crecimiento fetal. Estos efectos aparecen cuando se administran dosis de 1000 ó 3000 mg/kg/día a ratones gestantes durante la organogénesis, y dosis de 500, 1000, ó 2000 mg/kg a ratas antes y durante el apareamiento y a lo largo de la gestación. Estas dosis son de 1 a 5 veces la dosis en humanos de 3600 mg sobre la pauta de mg/m2.
No se observó ningún efecto en ratones gestantes a dosis de 500 mg/kg/día (aproximadamente 1/2 de la dosis diaria en humanos sobre la pauta de mg/m2).
Se observó un aumento en la incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis en ratas a dosis de 2000 mg/kg/día en un estudio en fertilidad y reproducción general, a 1500 mg/kg/día en un estudio de teratología, y a 500, 1000, y 2000 mg/kg/día en un estudio perinatal y postnatal. No se conoce la importancia de estos hallazgos, aunque han sido asociados con el retraso en el desarrollo. Estas dosis son también aproximadamente de 1 a 5 veces la dosis en humanos de 3600 mg sobre la pauta de mg/m2.
En un estudio de teratología en conejos, hubo un aumento de la incidencia de pérdida fetal postimplantación, cuando se les administraron dosis de 60, 300, y 1500 mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente de 1/4 a 8 veces la dosis en humanos de 3600 mg sobre la pauta de mg/m2.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Talco
Almidón (de maíz) pregelatinizado Tapa / cuerpo de la cápsula:
Gelatina
Óxido de hierro negro (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Tinta de impresión:
Shellac
Óxido de hierro negro (E172)
Propilenglicol
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el envase original. Conservar el blister en el envase exterior.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blisters de PVC/PVdC transparente o blanco opaco -aluminio.
Tamaño de envase: 10, 20, 28, 50, 90, 100, 200 (4x50),500 (10 x 50) o 1000 (20 x 50) cápsulas duras. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación .
Ninguna especial.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva Pharma, S.L.U.
C/ Anabel Segura, 11. Edificio Albatros B, 1a planta 28108 Alcobendas. Madrid
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Gabapentina TEVA 100 mg cápsulas duras EFG. N° de Registro: 66.379
MINISTER10DE )E
SAN IDAD, POLITICA LITIGA
SOCIAL E IGUALDAD IALDAD
Agencia esparto» de cSacse-
medicamentos y ¡y
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9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
7 octubre 2004
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Enero de 2016
MI MISTERIO DE )E
SANIDAD.POLITICA LITIGA
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