FICHA TÉCNICA Ó RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Gabapentina Mylan600 mg comprimidos EFG Gabapentina Mylan800 mg comprimidos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 600 mg de gabapentina.

Cada comprimido contiene 800 mg de gabapentina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Gabapentina Mylan 600 mg: comprimidos de color blanco o blanquecino, ovales, biconvexos, no recubiertos, con borde biselado, con un diámetro de 19.1 mm x 9.3 mm y marcados con “Mylan” en un lado y “G” a la izquierda de la ranura y “24” a la derecha de la ranura al otro lado.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

Gabapentina Mylan 800 mg: comprimidos de color blanco o blanquecino, ovales, biconvexos, no recubiertos, con borde biselado, con un diámetro de 20.5 mm x 10.2 mm y marcados con “Mylan” en un lado y “G” a la izquierda de la ranura y “25” a la derecha de la ranura al otro lado.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Epilepsia

La gabapentina está indicada como tratamiento adyuvante de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos y niños a partir de los seis años (ver sección 5.1).

La gabapentina está indicada como monoterapia en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización secundaria, en adultos y adolescentes a partir de los 12 años.

Tratamiento del dolor neuropático periférico

La gabapentina está indicada para el tratamiento del dolor neuropático periférico, por ejemplo, la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post-herpética en adultos.

4.2    Posología y forma de administración

Posología

En la tabla 1 se describe un esquema de ajuste de la dosis para todas las indicaciones en el inicio de la terapia, que se recomienda para los adultos y adolescentes a partir de los 12 años. Las

instrucciones de dosificación para los niños menores de 12 años se presentan recogidas bajo un epígrafe diferenciado más adelante en esta sección.

Tabla 1
CUADRO DE DOSIFICACIÓN - AJUSTE INICIAL DE LA DOSIS
Dia 1	Dia 2	Dia 3
300 mg una vez al día	300 mg dos vez al día	300 mg tres vez al día

Interrupción del tratamiento con gabapentina

Según la práctica clínica actual, si el tratamiento con gabapentina debe interrumpirse, se recomienda hacerlo gradualmente, como mínimo a lo largo de una semana, independientemente de la indicación.

Epilepsia

Normalmente, la epilepsia requiere un tratamiento a largo plazo. El médico a cargo del tratamiento determina la dosificación según la tolerancia y la eficacia individuales. Cuando a juicio clínico, exista una necesidad de reducción de la dosis, interrupción o sustitución con otro medicamento alternativo, esto deberá realizarse gradualmente durante, como mínimo, una semana.

Adultos and adolescentes:

En los ensayos clínicos, el intervalo de dosificación eficaz fue de 900 a 3600 mg/día. El tratamiento puede iniciarse ajustando la dosis como se explica en la Tabla 1, o administrando 300 mg tres veces al día (TID) en el primer día. Después, según la respuesta y la tolerabilidad individual del paciente, la dosis puede aumentarse en incrementos de 300 mg/día, cada 2-3 días, hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día. En algunos pacientes concretos puede ser adecuado un ajuste más lento de la dosificación de gabapentina. El tiempo mínimo para alcanzar una dosis de 1800 mg/día es de una semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanas, y para alcanzar 3600 mg/día, un total de 3 semanas. En estudios clínicos abiertos y a largo plazo, dosis por encima de 4800 mg/día han sido bien toleradas. La dosis diaria total debe dividirse en tres dosis únicas, el intervalo máximo de tiempo entre las dosis no debe ser superior a 12 horas a fin de evitar las convulsiones intercurrentes.

Niños a partir de 6 años:

La dosis inicial debe variar entre 10 y 15 mg/kg al día, y la dosis eficaz se alcanza mediante el ajuste creciente de la dosis durante un periodo de aproximadamente tres días. La dosis eficaz de gabapentina en los niños a partir de 6 años es de 25 a 35 mg/kg al día. En un estudio clínico a largo plazo, dosis por encima de 50 mg/kg al día han sido bien toleradas. La dosis diaria total debe dividirse en tres dosis únicas, el intervalo máximo de tiempo entre las dosis no debe ser superior a 12 horas.

No es necesario monitorizar las concentraciones plasmáticas de gabapentina para optimizar el tratamiento con gabapentina. Además, la gabapentina puede utilizarse asociada a otros medicamentos antiepilépticos sin tener que preocuparse por la alteración de las concentraciones plasmáticas de gabapentina o las concentraciones séricas de otros medicamentos antiepilépticos.

Dolor neuropático periférico

Adultos

El tratamiento puede iniciarse ajustando la dosis como muestra la Tabla 1. De forma alternativa, la dosis inicial es de 900 mg/día, repartida en tres tomas iguales al día. Por tanto, según la respuesta y la tolerabilidad individual del paciente, la dosis puede ir incrementándose posteriormente en 300 mg/día, cada 2 - 3 días, hasta alcanzar una dosis máxima de 3600 mg/día. En algunos pacientes concretos puede ser adecuado un ajuste más lento de la dosificación de gabapentina. El tiempo mínimo para alcanzar una dosis de 1800 mg/día es de una semana, para alcanzar 2400 mg/día es de un total de 2 semanas, y para alcanzar 3600 mg/día, un total de 3 semanas.

En el tratamiento del dolor neuropático periférico, como en el caso de la neuropatía diabética dolorosa y la neuralgia post-herpética, no se han examinado la eficacia y la seguridad en estudios clínicos durante periodos de tratamiento superiores a 5 meses. Si un paciente requiere la administración del fármaco durante un periodo superior a 5 meses para el tratamiento del dolor neuropático periférico, el médico deberá evaluar el estado clínico del paciente y determinar la necesidad de un tratamiento adicional.

Instrucciones para todas las indicaciones

En los pacientes con un estado de salud débil, por ejemplo, peso corporal bajo, después de un trasplante de órgano, etc., la dosis debe ajustarse más lentamente, sea con el uso de dosificaciones más bajas o con intervalos más prolongados entre los aumentos de la dosificación.

Uso en las personas de edad avanzada (más de 65 años)

Los pacientes de edad avanzada pueden necesitar un ajuste de la dosis debido a la disminución de la función renal con la edad (ver Tabla 2). En los pacientes de edad avanzada pueden ser más frecuentes la somnolencia, el edema periférico y la astenia.

Uso en pacientes con disfunción renal

En los pacientes con la función renal alterada se recomienda un ajuste de la dosificación, como se describe en la Tabla 2, y/o en los pacientes en hemodiálisis. La gabapentina puede utilizarse siguiendo las recomendaciones de dosificación para los pacientes con insuficiencia renal.

Tabla 2
DOSIFICACIÓN DE LA GABAPENTINA EN LOS ADULTOS, SEGÚN LA FUNCIÓN RENAL
Aclaramiento de Creatinina (ml/min)	Dosis Diaria Total3 (mg/day)
IV o© o	900-3600
50-79	600-1800
30-49	300-900
15-29	150b-600
<15c	150b -300

^a La dosis diaria total debe administrarse repartida en tres tomas al día. Las dosificaciones reducidas son para los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 79 ml/min).

^b Deben administrarse 300 mg en días alternos.

^c En los pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, la dosis diaria debe disminuirse en proporción al aclaramiento de creatinina (por ejemplo, los pacientes con un aclaramiento de creatinina de 7,5 ml/min deben recibir la mitad de la dosis diaria que la que reciben los pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 ml/min).

Uso en pacientes sometidos a hemodiálisis

En los pacientes con anuria sometidos a hemodiálisis que no han recibido nunca gabapentina, se recomienda una dosis de carga de 300 a 400 mg; seguida de una dosis de 200 a 300 mg de gabapentina después de cada 4 horas de hemodiálisis. En los días sin diálisis no debe haber tratamiento con gabapentina.

En los pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis, la dosis de mantenimiento de gabapentina debe basarse en las recomendaciones de dosificación de la Tabla 2. Además de la dosis de mantenimiento, se recomienda una dosis adicional de 200 a 300 mg después de cada hemodiálisis de 4 horas.

Método de administración

Vía oral.

Gabapentina puede administrarse con o sin alimentos y el comprimido debe tragarse entero con la suficiente cantidad de líquido (como por ejemplo, un vaso de agua).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en distintas indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos, ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo con gabapentina.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas, y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a su médico si aparecen pensamientos y comportamientos suicidas.

Si un paciente tratado con gabapentina desarrolla pancreatitis aguda, debe considerarse la interrupción de gabapentina (ver sección 4.8).

Aunque no existe evidencia de crisis de rebote con gabapentina, una retirada brusca de los fármacos anticonvulsivantes en los pacientes epilépticos puede precipitar un estatus epiléptico (ver sección 4.2).

Algunos pacientes pueden presentar un aumento de la frecuencia de las crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis con gabapentina.

Los intentos por retirar los antiepilépticos concomitantes en los pacientes refractarios al tratamiento que reciben más de un antiepiléptico, a fin de alcanzar la monoterapia con gabapentina, tienen una tasa baja de éxito.

La gabapentina no se considera eficaz contra las crisis generalizadas primarias, como las ausencias, y puede agravar estas crisis en algunos pacientes. Por lo tanto, la gabapentina debe utilizarse con precaución en los pacientes con crisis mixtas, incluidas las ausencias.

No se han realizado estudios sistemáticos con gabapentina en pacientes a partir de los 65 años. En un estudio doble ciego en pacientes con dolor neuropático, apareció somnolencia, edema periférico y astenia en un porcentaje algo más alto en pacientes a partir de 65 años que en pacientes de menor edad. Aparte de estas observaciones, las investigaciones clínicas en este grupo de edad no indican un perfil de reacciones adversas diferente del observado en los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

No se han estudiado adecuadamente los efectos del tratamiento a largo plazo (más de 36 semanas) con gabapentina sobre el aprendizaje, la inteligencia y el desarrollo en los niños y adolescentes. Por lo tanto, las ventajas del tratamiento prolongado deben sopesarse contra los posibles riesgos de dicho tratamiento.

Análisis de laboratorio

Pueden obtenerse lecturas de falso positivo en la determinación semi-cuantitativa de las proteínas totales en la orina mediante pruebas de tira reactiva (dipstick) Por lo tanto, se recomienda verificar dicho resultado positivo en la tira reactiva mediante métodos basados en un principio analítico diferente, como el método de Biuret, el turbidimétrico o los métodos de tinción con colorante, o bien usar estos otros métodos desde el comienzo.

Diagnóstico de eosinofilia farmacológica con síntomas sistémicos (DRESS)

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad sistémica graves, mortales, tales como diagnóstico de eosinofilia farmacológica con síntomas sistémicos (DRESS), en pacientes que toman antiepilépticos incluyendo gabapentina ( ver sección 4.8).

Es importante señalar que las primeras manifestaciones de hipersensibilidad, tales como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes incluso cuando la erupción no es evidente. Si estos signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. Se debe dejar de tomar Gabapentina si no se puede establecer una etiología alternativa para los signos o síntomas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un estudio con voluntarios sanos (N = 12), cuando se administró una cápsula de morfina de 60 mg de liberación controlada 2 horas antes de administrar una cápsula de 600 mg de gabapentina, la media del AUC de gabapentina aumentó el 44%, en comparación con la gabapentina administrada sin morfina. Por lo tanto, debe observarse minuciosamente la presencia de signos de depresión del sistema nervioso central (SNC), como somnolencia en los pacientes, y la dosis de gabapentina o morfina debe disminuirse adecuadamente.

No se ha observado interacción entre la gabapentina y el fenobarbital, la fenitoína, el ácido valproico o la carbamacepina.

Las características farmacocinéticas de la gabapentina en estado estacionario son similares en las personas sanas y en los pacientes epilépticos que reciben estos antiepilépticos.

La administración concomitante de gabapentina con anticonceptivos orales que contienen noretindrona y/o etinilestradiol, no afecta a las características farmacocinéticas en estado estacionario de ninguno de los componentes.

La administración concomitante de gabapentina con antiácidos que contienen aluminio y magnesio disminuye la biodisponibilidad de la gabapentina hasta en un 24%. Se recomienda tomar la gabapentina por lo menos dos horas después de la administración de un antiácido.

La excreción renal de la gabapentina no se altera por la administración de probenecid.

Se ha observado una ligera reducción de la excreción renal de gabapentina cuando se administra junto con cimetidina, hecho del que no se espera que tenga relevancia clínica.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y a los medicamentos antiepilépticos en general

El riesgo de padecer defectos en el nacimiento está aumentado en un factor de 2 - 3 en los hijos de madres tratadas con un medicamento antiepiléptico. Los defectos descritos con mayor frecuencia son labio leporino, malformaciones cardiovasculares y anomalías del tubo neural. El tratamiento antiepiléptico múltiple puede asociarse a un riesgo más alto de malformaciones congénitas que la monoterapia, por lo tanto, es importante practicar la monoterapia cuando sea posible. Debe proporcionarse atención especializada a las mujeres que tengan probabilidad de quedarse embarazadas o que estén en edad fértil, y debe examinarse la necesidad de tratamiento antiepiléptico cuando una mujer planea quedarse embarazada. No debe efectuarse una interrupción súbita del tratamiento antiepiléptico, ya que esto puede causar convulsiones intercurrentes, que podrían tener consecuencias graves tanto para la madre como para el niño. Raramente se ha observado un retraso del desarrollo en los niños nacidos de madres con epilepsia. No es posible diferenciar si el retraso en el desarrollo es causado por factores genéticos, factores sociales, la epilepsia materna o el tratamiento antiepiléptico.

Riesgo asociado a gabapentina

No existen datos suficientes sobre la utilización de gabapentina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (véase 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. La gabapentina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si el beneficio potencial para la madre es claramente superior a los posibles riesgos para el feto.

No puede extraerse ninguna conclusión definitiva sobre si la gabapentina se asocia a un mayor riesgo de malformaciones congénitas cuando se toma durante el embarazo, debido a la propia epilepsia y a la presencia de medicamentos antiepilépticos concomitantes en los embarazos que se comunicaron.

Lactancia

La gabapentina se excreta por la leche materna. Debido que se desconoce el efecto sobre el lactante alimentado con leche materna, debe tenerse precaución cuando se administra gabapentina a madres lactantes. La gabapentina se utilizará en las mujeres en lactancia sólo si los beneficios superan claramente a los riesgos.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La gabapentina puede tener un efecto reducido o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La gabapentina actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareos u otros síntomas relacionados. Incluso si fueran sólo de grado leve o

ÍTTI

moderado, estas reacciones adversas podrían ser potencialmente peligrosas en los pacientes que conducen o utilizan máquinas. Esto ocurre especialmente al comienzo del tratamiento y después del aumento de la dosis.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos realizados en la epilepsia (en combinación y como monoterapia) y el dolor neuropático se han proporcionado en una única lista, que se presenta a continuación, por clase y frecuencia (muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles) ). Cuando se observó una reacción adversa a diferentes frecuencias en los estudios clínicos, se asignó a la frecuencia más alta notificada.

En la siguiente lista se incluyen, en cursiva, otras reacciones notificadas a partir de la experiencia postcomercialización, como frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Sistema del cuerpo	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes	infección viral
Frecuentes	neumonía, infección respiratoria, infección del tracto urinario, otitis media
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes	leucopenia
Frecuencia no conocida	trombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
Poco frecuentes	reacciones alérgicas (por ejemplo, urticaria)
Frecuencia no conocida	síndrome de hipersensibilidad, una reacción sistémica con una presentación variable que puede producir fiebre, erupción cutánea, hepatitis, linfadenopatía, eosinofilia y en ocasiones otros signos y síntomas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes	anorexia, aumento del apetito
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes	hostilidad, confusión y debilidad emocional, depresión, ansiedad, nerviosismo, pensamientos anormales
Frecuencia no conocida	alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	somnolencia, mareos, ataxia
Frecuentes	convulsiones, hipercinesia, disartria, amnesia, temblores, insomnio,

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes	fatiga, fiebre
Frecuentes	edema periférico, anormalidades en el caminar, astenia, dolor, malestar, síndrome gripal
Poco frecuentes	edema generalizado
Frecuencia no conocida	reacciones de retirada (en su mayoría ansiedad, insomnio, náuseas, dolor, sudoración), dolor en el pecho. Se han notificado muertes inexplicadas en las que no se ha establecido una relación causal con el tratamiento con gabapentina
Investigaciones
Frecuentes	recuento de leucocitos disminuido, ganancia de peso
Poco frecuentes	determinaciones de función hepática elevadas SGOT (AST), SGPT (ALT) y bilirrubina
Frecuencia no conocida	fluctuaciones de la glucosa sanguínea en pacientes diabéticos, aumento de creatina fosfoquinasa en sangre
Sobredosis, envenenamiento y complicaciones de procedimientos
Frecuentes	sobredosis accidental, fractura, abrasión

Se han notificado casos de pancreatitis aguda con el tratamiento con gabapentina. La causalidad con gabapentina no es clara (ver sección 4.4).

Se ha notificado miopatía con niveles elevados de creatina quinasa en los pacientes sometidos a hemodiálisis debido a un fallo renal en etapa terminal.

Las infecciones del tracto respiratorio, otitis media, convulsiones y bronquitis se notificaron solamente en los ensayos clínicos con niños. Además, en los ensayos clínicos con niños se notificaron frecuentemente comportamiento agresivo e hipercinesia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https: //www.notificaram .es.

4.9 Sobredosis

Con sobredosis de gabapentina de hasta 49 g no se ha observado una toxicidad aguda que pudiera poner la vida en peligro.

Síntomas

La sintomatología de la sobredosis incluye vértigos, visión doble, dificultad para hablar, somnolencia, letargia y diarrea leve. Todos los pacientes se recuperaron totalmente mediante cuidado de apoyo. La reducida absorción de gabapentina a dosis superiores puede limitar la absorción del principio activo en caso de sobredosificación y, por tanto, minimizar la toxicidad de las sobredosis.

La sobredosis de gabapentina, particularmente en combinación con otros depresores del SNC, puede resultar en coma.

Tratamiento

Aunque gabapentina puede eliminarse por hemodiálisis, basándose en la experiencia anterior esto no es necesario normalmente. No obstante, en pacientes con fallo renal, puede estar indicada la hemodiálisis.

No se ha identificado ninguna dosis letal de gabapentina en estudios en ratones y ratas que recibieron hasta 8.000 mg/kg. Los signos de toxicidad aguda en animales incluyeron ataxia, dificultad para respirar, ptosis, hipoactividad o excitación.

5.    PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antiepilépticos, código ATC: N03AX12.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción preciso de gabapentina no es conocido.

Gabapentina está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor GABA (ácido gamma-amino butírico) pero su mecanismo de acción es diferente al de otros fármacos que interaccionan con las sinapsis del GABA incluyendo el valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inhibidores de la GABA transaminasa, inhibidores de la recaptación de GABA, agonistas del GABA, y pro fármacos del GABA. Los estudios in vitro con la gabapentina radio marcada han caracterizado un nuevo lugar de unión de péptidos en los tejidos cerebrales de rata incluyendo el neocortex y el hipocampo que pueden estar relacionados con la actividad anticonvulsivante de gabapentina y sus derivados estructurales. Se ha identificado que el sitio de unión de gabapentina es la subunidad alfa2-delta de los canales de calcio dependientes de voltaje.

Gabapentina a concentraciones clínicamente relevantes no se une a los receptores de otros fármacos comunes o receptores de los neurotransmisores cerebrales incluyendo los receptores del GABAA, GABAB, benzodiazepinas, glutamato, glicina o N-metil-d-aspartato.

Gabapentina no interacciona con los canales del sodio in vitro y en consecuencia difiere de fenitoína y carbamazepina. La gabapentina reduce parcialmente la respuesta al agonista del glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA) en algunos sistemas de ensayo in vitro, pero solo a concentraciones superiores a 100 pM, que no se alcanzan in vivo. Gabapentina reduce ligeramente la liberación de los monoamino neurotransmisores in vitro. La administración de gabapentina a ratas aumenta el recambio de GABA en varias áreas cerebrales de forma similar al valproato sódico, pero en distintas regiones del cerebro. La importancia de estas distintas acciones de gabapentina para sus efectos anticonvulsivantes no ha sido aún establecida. En los animales, gabapentina penetra fácilmente en el cerebro y previene las convulsiones del electroshock máximo, de los convulsivantes químicos incluyendo los inhibidores de la síntesis del GABA, y en modelos genéticos de crisis.

Eficacia y seguridad clínica

Un ensayo clínico en el tratamiento conjunto de crisis parciales en sujetos pediátricos de edades comprendidas entre los 3 y los 12 años, mostró una diferencia numérica pero no estadísticamente significativa en el 50% de los respondedores a favor del grupo de gabapentina, en comparación con el grupo placebo. El análisis adicional post-hoc de los porcentajes de

•m

respondedores por rango de edad no reveló ningún efecto estadísticamente significativo sobre la edad, ni como variable continua ni como dicotómica (grupos de edad de 3-5 y 6-12).

Los datos de este análisis adicional post-hoc se resumen en la siguiente tabla:

Respuesta de Población MITT* (> 50% mejoría) por Tratamiento y Edad
Categoría de edad	Placebo	Gabapentina	Valor-P
< 6 Años	4/21 (19,0%)	4/17 (23,5%)	0,7362
6 a 12 Años	17/99 (17,2%)	20/96 (20,8%)	0,5144

* La población con intención de tratar modificada (MITT) se definió como todos los pacientes aleatorizados a la medicación de estudio que han tenido crisis diarias evaluables durante 28 días durante la fase basal y la fase doble ciego.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas de gabapentina se observaron a las 2 - 3 horas. La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina tiende a disminuir cuando se incrementa la dosis. La biodisponibilidad absoluta de las cápsulas de 300 mg es de aproximadamente el 60%. Los alimentos, incluyendo un régimen alto de grasas, no presentan un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de gabapentina. La farmacocinética de gabapentina no se ve afectada por la administración repetida. Aunque las concentraciones plasmáticas de gabapentina estuvieron generalmente entre 2 pg/ml y 20 pg/ml en los estudios clínicos, estas concentraciones no son predictivas de la seguridad o eficacia. En la Tabla 3 se facilitan los parámetros farmacocinéticos.

Tabla 3

Resumen de los parámetros farmacocinéticos medios (%CV) en el estado estacionario tras la

administración cada ocho horas

Parámetro farmacocinético	300 mg (N = 7)		400 mg (N = 14)		800 mg (N=14)
	Media	%CV	Media	%CV	Media	%CV
Cmax (pg/ml)	4,02	(24)	5,74	(38)	8,71	(29)
tmax (hr)	2,7	(18)	2,1	(54)	1,6	(76)
T1/2 (hr)	5,2	(12)	10,8	(89)	10,6	(41)
AUC (0-8) pg^hr/ml)	24,8	(24)	34,5	(34)	51,4	(27)
Ae% (%)	NA	NA	47,2	(25)	34,4	(37)
Cmax = Concentración plasmática máxima en el estado estacionario. tmax = Tiempo en alcanzar la Cmax T1/2 = Semivida de eliminación AUC(0-8) = Área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario frente al tiempo desde tiempo 0 hasta 8 horas postadministración. Ae% = Porcentaje de dosis eliminada inalterada en orina desde tiempo 0 hasta 8 horas post-administración. NA = No disponible

Distribución

Gabapentina no se une a proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución de 57,7 litros. En pacientes con epilepsia, las concentraciones de gabapentina en líquido cefalorraquídeo (LCR) son de aproximadamente el 20% de las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario. Gabapentina está presente en la leche materna de las madres lactantes.

Biotransformación

No hay evidencia de metabolismo de gabapentina en el hombre. Gabapentina no induce las enzimas hepáticas oxidativas de función mixta responsables del metabolismo de los fármacos.

Eliminación

Gabapentina se elimina inalterada únicamente por excreción renal. La semivida de eliminación de la gabapentina es independiente de la dosis y se mueve en un rango de 5 a 7 horas.

En pacientes de edad avanzada, y en aquellos con alteración de la función renal, se reduce el aclarimiento plasmático de gabapentina. La constante de velocidad de eliminación de gabapentina, el aclarimiento plasmático, y el aclaramiento renal son directamente proporcionales al aclaramiento de creatinina.

Gabapentina se elimina del plasma por hemodiálisis. Se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal alterada o sometidos a hemodiálisis (ver sección 4.2).

La farmacocinética de gabapentina en niños se determinó en 50 sujetos sanos con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años. En general, las concentraciones plasmáticas de gabapentina en niños de más de 5 años de edad son similares a las de los adultos cuando se les administra la dosis de acuerdo a la posología mg/kg.

Linealidad / No-linealidad

La biodisponibilidad (fracción de dosis absorbida) de gabapentina disminuye cuando aumenta la dosis, lo que confiere no-linealidad de los parámetros farmacocinéticos entre los que se incluye el parámetro de biodisponibilidad (F) tales como Ae%, CL/F, Vd/F. La farmacocinética de eliminación (parámetros farmacocinéticos que no incluyen F como CLr y T1/2) está bien descrita mediante farmacocinética lineal. Las concentraciones plasmáticas de gabapentina en el estado estacionario son predecibles a partir de los datos a dosis única.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis

Durante dos años se administró gabapentina en la dieta a ratones a dosis de 200, 600 y 2000 mg/kg/día, y a ratas a dosis de 250, 1000 y 2000 mg/kg/día. Se observó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores de células acinares del páncreas sólo en las ratas machos, a la dosis más alta. Las concentraciones plasmáticas máximas en ratas a 2000 mg/kg son 10 veces más altas que las concentraciones plasmáticas en seres humanos que reciben 3600 mg/día. Los tumores de células acinares del páncreas en ratas machos son neoplasias malignas de bajo grado, no afectaron a la supervivencia, no se metastatizaron ni invadieron el tejido circundante y fueron similares a las observadas en los controles recurrentes. No está clara la relevancia de estos tumores de células acinares del páncreas en ratas machos con el riesgo carcinógeno en los seres humanos.

Mutagénesis

La gabapentina no demostró ningún potencial genotóxico. No fue mutágena in vitro, en ensayos estándar con el uso de células bacterianas o mamíferas. La gabapentina no indujo aberraciones cromosómicas estructurales en células de mamíferos, tanto in vitro como in vivo, y no indujo la formación de micronúcleos en la médula ósea de hámsters.

Alteración de la fertilidad

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni la reproducción en ratas, a dosis de hasta 2000 mg/kg (aproximadamente cinco veces la dosis diaria máxima en seres humanos, basada en la superficie corporal en mg/m²).

Teratogénesis

La gabapentina no aumentó la incidencia de malformaciones, en comparación con el control, en las crías de ratones, ratas o conejos que recibieron dosis de hasta 50, 30 y 25 veces respectivamente, la dosis diaria para seres humanos de 3600 mg (cuatro, cinco u ocho veces, respectivamente, la dosis diaria en humanos sobre la pauta de mg/m²).

La gabapentina indujo retraso en la osificación del cráneo, las vértebras, las patas delanteras y las patas traseras en roedores, lo que indica un retraso del crecimiento fetal. Estos efectos se produjeron cuando los ratones gestantes recibieron dosis por vía oral de 1000 ó 3000 mg/kg/día durante la organogénesis, y en ratas que recibieron 500, 1000 ó 2000 mg/kg antes y durante el apareamiento, y en el transcurso de la gestación. Estas dosis son aproximadamente de 1 a 5 veces mayores que la dosis humana de 3600 mg, basada en mg/m².

No se observó ningún efecto en ratones gestantes que recibieron 500 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis diaria para seres humanos, basada en mg/m²).

Se observó un aumento de la incidencia de hidrouréter y/o hidronefrosis en ratas que recibieron 2000 mg/kg/día en un estudio de fertilidad y reproducción general, 1500 mg/kg/día en un estudio de teratología, y 500, 1000 y 2000 mg/kg/día en un estudio perinatal y posnatal. Se desconoce la importancia de estas observaciones, aunque se han asociado a un retraso en el desarrollo. Estas dosis son aproximadamente de 1 a 5 veces mayores que la dosis en humanos de 3600 mg, basada en mg/m².

En un estudio de teratología en conejos se produjo un aumento de la incidencia de pérdida fetal posimplantación, en dosis administradas de 60, 300 y 1500 mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis son aproximadamente de % a 8 veces mayores que la dosis humana de 3600 mg, basada en mg/m².

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Hidroxipropilcelulosa (E463)

Manitol (E421)

Poloxámero 407 Crospovidona (Tipo A)

Talco

Estearato de magnesio (E470B)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Frasco HDPE blanco opaco con una tapa de polipropileno (PP) blanca opaca que contiene desecante (silica gel).

Se suministra en envases de 20,30, 45, 50, 90 y 100 comprimidos.

Blíster OPA/Al/PVC que se suministra en envases de 20, 30, 45, 50, 60, 90, 100, 200, 250 y 500 comprimidos.

Blíster unidosis perforado OPA/Al/PVC en envases de 90 x 1 y 500 x 1 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización Fecha de la última renovación

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2014