Resumen de las características del producto

1    Nombre del medicamento Fosrenol 250 mg comprimidos masticables.

2    Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido masticable contiene carbonato de lantano hidrato equivalente a 250 mg de lantano.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3    Forma farmacéutica Comprimido masticable.

Comprimidos blancos, redondos, con borde biselado, planos, marcados en relieve con “S405/250” por un lado.

4    Datos clínicos

4.1    Indicaciones terapéuticas

Fosrenol está indicado como quelante de fósforo para el uso en el control de la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal crónica que se someten a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC). Fosrenol también está indicado en pacientes adultos con enfermedad renal crónica no sometidos a diálisis, con niveles de fósforo sérico > 1,78 mmol/l, en los cuales una dieta baja en fósforo por sí sola es insuficiente para controlar dichas concentraciones séricas de fósforo.

4.2 Posología y forma de administración

Fosrenol es para administración oral.

Los comprimidos deben masticarse y no deben tragarse enteros. Para facilitar la masticación los comprimidos pueden triturarse.

Adultos, ancianos incluidos (> 65 años)

Fosrenol debe tomarse con o inmediatamente después de ingerir alimentos, dividiendo la dosis diaria entre las comidas. Los pacientes deben seguir las dietas recomendadas para controlar el consumo de líquidos y el fósforo. Fosrenol se presenta como comprimido masticable, evitando así la necesidad de beber más líquidos. Se deben vigilar las concentraciones séricas de fósforo y ajustar la dosis de Fosrenol cada 2-3 semanas hasta que se alcance una concentración de fósforo sérico aceptable, efectuando una monitorización regular posteriormente.

Se ha demostrado que las concentraciones séricas de fósforo se controlan con dosis a partir de 750 mg diarios. La dosis máxima estudiada en ensayos clínicos, con un número limitado de pacientes, ha sido de 3.750 mg. Los pacientes que responden al tratamiento con lantano suelen

alcanzar concentraciones séricas de fósforo aceptables con dosis de 1.500 - 3.000 mg de lantano al día.

Niños y adolescentes

No se han determinado la eficacia y seguridad de Fosrenol en pacientes de menos de 18 años de edad (véase la sección 4.4).

Insuficiencia hepática

No se ha valorado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de Fosrenol. Dado su mecanismo de acción y la ausencia de metabolismo hepático, no es necesario modificar las dosis en presencia de insuficiencia hepática, aunque los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados (véanse las secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al carbonato de lantano hidrato o a alguno de los excipientes. Hipofosfatemia.

4.4 Advertencias y precauciones de empleo

Se ha demostrado la deposición tisular del lantano con Fosrenol en estudios realizados en animales. En 105 biopsias óseas de pacientes tratados con Fosrenol algunos hasta 4,5 años, se observó un aumento en los niveles de lantano con el tiempo (véase la sección 5.1). No hay datos clínicos disponibles sobre la deposición del lantano en otros tejidos humanos. El uso de Fosrenol en estudios clínicos por más de 2 años es escaso en la actualidad. No obstante, el tratamiento de sujetos con Fosrenol por un plazo de hasta 6 años no ha demostrado ningún cambio en el perfil de riesgos y beneficios.

En los estudios clínicos con Fosrenol no se incluyó a pacientes con úlcera péptica aguda, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn u obstrucción intestinal. Fosrenol sólo se debe usar en estos pacientes previa valoración cuidadosa de la relación riesgo/beneficio. Se sabe que Fosrenol produce estreñimiento (véase la sección 4.8) y, por lo tanto, hay que tener precaución con los pacientes propensos a padecer obstrucción intestinal (por ejemplo, cirugía abdominal previa, peritonitis).

Los pacientes con insuficiencia renal podrían desarrollar hipocalcemia. Fosrenol no contiene calcio. Por lo tanto, deben vigilarse las concentraciones de calcio sérico en intervalos regulares en este grupo de pacientes y administrar los suplementos adecuados.

El lantano no se metaboliza por enzimas hepáticos, pero es muy probable que se excrete en la bilis. Los trastornos que determinan una reducción importante del flujo biliar pueden asociarse a una eliminación progresivamente más lenta de lantano, lo que determinaría un aumento de sus concentraciones plasmáticas y una mayor deposición tisular del mismo (véanse las secciones 5.2 y 5.3). Dado que el hígado es el principal órgano de eliminación del lantano absorbido, se recomienda la monitorización de la función hepática.

No se ha determinado la seguridad y eficacia de Fosrenol en niños y adolescentes; no se recomienda su utilización en niños ni adolescentes (véase la sección 4.2).

La administración de Fosrenol se debe interrumpir si aparece hipofosfatemia.

Las radiografías abdominales de pacientes que toman carbonato de lantano podrían tener el aspecto radiopaco típico de los agentes empleados en las técnicas diagnósticas radiográficas que se usan para tomar imágenes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El carbonato de lantano hidrato podría aumentar el pH gástrico. Se recomienda que los compuestos, que se sabe que interactúan con los antiácidos, se tomen al menos 2 horas antes o después de administrar Fosrenol (por. ej.: cloroquina, hidroxicloroquina y ketoconazol).

En sujetos sanos, la coadministración de citrato no afectó a la absorción ni a la farmacocinética del lantano.

La administración de Fosrenol en los estudios clínicos no afectó a las concentraciones séricas de las vitaminas liposolubles A, D, E y K.

Los estudios realizados en voluntarios humanos han demostrado que la coadministración de Fosrenol y digoxina, warfarina o metoprolol no produce cambios clínicamente relevantes en los perfiles farmacocinéticos de estos fármacos.

En jugo gástrico simulado, el carbonato de lantano hidrato no formó complejos insolubles con la warfarina, la digoxina, la furosemida, la fenitoína, el metoprolol ni el enalaprilo, lo que indica que las posibilidades de que afecte a la absorción de estos fármacos son bajas.

Sin embargo, es teóricamente posible que se produzcan interacciones con fármacos como la tetraciclina y la doxiciclina y si es preciso administrar conjuntamente estos compuestos, se recomienda no tomarlos dentro de las 2 horas anteriores o posteriores a la administración de Fosrenol.

La biodisponibilidad de la ciprofloxacina oral disminuyó en aproximadamente un 50% al administrarla conjuntamente con Fosrenol en un estudio de dosis única en voluntarios sanos. Se recomienda tomar las formulaciones de floxacina oral como mínimo 2 horas antes o 4 horas después de la administración de Fosrenol.

Los quelantes de fosfato (incluido Fosrenol) han demostrado reducir la absorción de levotiroxina. Por lo tanto, el tratamiento de reemplazo de hormona tiroidea no debe administrarse dentro de las 2 horas anteriores o posteriores a la toma de Fosrenol, y se recomienda un seguimiento más estrecho de los niveles de TSH en los pacientes que reciben ambos medicamentos.

El carbonato de lantano hidrato no es sustrato del citocromo P450 y no inhibe de forma significativa las actividades de las principales isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 in vitro.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de Fosrenol en mujeres embarazadas.

Un estudio realizado en ratas demostró que se producía fetotoxicidad reproductiva (retraso en la apertura de los ojos y la maduración sexual) y una reducción del peso de las crías con dosis elevadas (véase la sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. No se recomienda administrar Fosrenol durante la gestación.

Se desconoce si el lantano se excreta en la leche materna humana. La excreción del lantano en la leche no se ha estudiado con animales. Se debe tener cuidado a la hora de decidir si se mantiene o interrumpe la lactancia materna o si se mantiene o interrumpe el tratamiento con Fosrenol, teniendo en consideración los posibles beneficios derivados de la lactancia para el niño y del tratamiento con Fosrenol para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fosrenol puede causar vértigo y mareo, que pueden alterar la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad del uso de Fosrenol en pacientes con insuficiencia renal terminal que se someten a hemodiálisis de mantenimiento y diálisis peritoneal se ha examinado en tres estudios a corto plazo, controlados con placebo, doble ciego; en tres estudios a largo plazo, controlados con comparadores; y en tres estudios a largo plazo, abiertos. Estos estudios han proporcionado una base de datos de seguridad de 1.754 pacientes tratados con carbonato de lantano hidrato, con 495 tratados durante más de 1 año y 130 pacientes tratados durante más de 2 años, y representa una exposición media de 272,1 días (mediana: 184,0 días; intervalo: 1 a 1.123 días).

Aproximadamente el 24 % de todos los pacientes con insuficiencia renal terminal que participaron en esos estudios clínicos notificó alguna reacción adversa relacionada con el medicamento, según lo que determinó el investigador. Ninguna reacción adversa al fármaco individual tuvo una frecuencia superior al 10 %. Las reacciones adversas al fármaco que se notificaron con más frecuencia, exceptuando la hipocalcemia, son de naturaleza gastrointestinal y éstas se reducen tomando Fosrenol con alimentos y generalmente remiten con el tiempo con la administración continuada (véase la sección 4.2).

Sistema orgánico	Reacciones frecuentes (>1/100 a <1/10)	Reacciones poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Infecciones e infestaciones		Gastroenteritis, laringitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Eosinofilia
Trastornos endocrinos		Hiperparatiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipocalcemia	Hipercalcemia, hiperglucemia, hiperfosfatemia, hipofosfatemia, anorexia, aumento del apetito
Trastornos del sistema nervioso		Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas, vómitos	Eructación, indigestión, síndrome de intestino irritable, sequedad bucal, esofagitis, estomatitis, diarrea, trastornos dentales, trastorno gastrointestinal (NOS)*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia, picor, prurito, exantema eritematoso, aumento de la sudoración
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia, mialgia, osteoporosis
Trastornos generales		Astenia, dolor torácico, fatiga, malestar, edema periférico, dolor, sed
Exploraciones complementarias		Aumento del aluminio en sangre, aumento de GGT, aumentos en las transaminasas hepáticas, aumento en la fosfatasa alcalina, pérdida de peso

* No especificado de otra forma

Aunque se ha descrito una serie de reacciones aisladas adicionales, ninguna de esas reacciones se considera inesperada en esta población de pacientes.

Se han observado cambios transitorios en el intervalo QT, pero éstos no se han asociado a incrementos en los acontecimientos adversos cardiacos.

No se han notificado casos de sobredosis. La dosis diaria máxima de lantano administrada a voluntarios sanos durante los estudios de fase I fue de 4.718 mg, administrados durante 3 días. Las reacciones adversas observadas fueron leves a moderadas e incluyeron náuseas y dolor de cabeza.

5    Propiedades farmalógicas

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de la hiperpotasemia y la hiperfosfatemia.

Código ATC: V03A E03

Fosrenol contiene carbonato de lantano hidrato. La actividad del carbonato de lantano hidrato como quelante de fósforo depende de la gran afinidad de los iones de lantano, que se liberan de la sal carbonatada en el entorno ácido del estómago, con el fósforo de la dieta. Se forma fosfato de lantano insoluble que reduce la absorción del fósforo en el tubo digestivo.

En dos estudios de fase II y en dos estudios de fase III se estudió a un total de 1.130 pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis de mantenimiento o DPAC. Tres estudios se controlaron con placebo (1 dosis fija y 2 diseños de dosis ajustadas) y uno incluyó carbonato de calcio como comparador activo. Durante estos estudios, 1.016 pacientes recibieron carbonato de lantano, 267 recibieron carbonato de calcio y 176, placebo.

Dos ensayos aleatorizados controlados con placebo incluyeron pacientes en diálisis tras una fase de lavado de quelantes de fosfato previos. Tras ajustar la dosis de carbonato de lantano para alcanzar concentraciones de fósforo sérico entre 1,3 y 1,8 mmol/l en un estudio (dosis de hasta 2.250 mg/día) o < 1,8 mmol/l en un segundo estudio (dosis hasta de 3.000 mg/día), los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir tratamiento de mantenimiento con carbonato de lantano o con placebo. Tras la fase aleatorizada controlada con placebo de 4 semanas, la concentración de fosfato sérico aumentó entre 0,5 y 0,6 mmol/l en el grupo placebo en ambos estudios comparada con los enfermos que siguieron con carbonato de lantano. Un 61% de los pacientes del grupo carbonato de lantano mantuvieron la respuesta frente a un 23% del grupo placebo.

El estudio con el comparador activo demostró que las concentraciones de fosfato sérico se redujeron a los niveles diana de 1,8 mmol/l al final del período de ajuste de dosis de 5 semanas en un 51 % de los casos en el grupo de lantano y en un 57% de los casos en el grupo del carbonato de calcio. A las 25 semanas de tratamiento, el porcentaje de pacientes aleatorizados que siguieron mostrando concentraciones de fosfato sérico controladas fue similar en los dos grupos de tratamiento, 29% para los tratados con lantano y 30% para los que recibieron carbonato de calcio (usando la ausencia de datos como fracaso). Las concentraciones medias de fosfato sérico se redujeron en un grado parecido en ambos grupos de tratamiento.

Estudios adicionales a más largo plazo han demostrado que el control eficaz de las concentraciones de fósforo se mantiene al menos 2 años después de la administración continuada de carbonato de lantano.

Se notificó hipercalcemia en un 0,4 % de los pacientes que recibieron Fosrenol, en comparación con un 20,2 % de quienes recibieron quelantes con calcio en los estudios comparativos. Las concentraciones séricas de PTH podrían fluctuar en función del estado del paciente con respecto al calcio sérico, al fósforo y a la vitamina D. No se ha demostrado que Fosrenol tenga efectos directos en las concentraciones séricas de PTH.

En los estudios óseos a largo plazo, se observó una tendencia hacia el aumento de las concentraciones de lantano en los huesos con el tiempo en la población de referencia utilizando datos promediados, triplicándose la mediana con respecto a los valores basales de 53 qg/kg a los 24 meses. En los pacientes tratados con carbonato de lantano, las concentraciones de lantano en los huesos aumentaron durante los 12 primeros meses del tratamiento hasta una mediana de 1.328 qg/kg (intervalo de 122 a 5.513 qg/kg). La mediana y el intervalo de concentraciones a los 18 y a los 24 meses fueron parecidos a los de los 12 meses. La mediana a los 54 meses fue de 4.246 qg/kg (intervalo de 1.673 a 9.792 qg/kg).

Las biopsias óseas comparadas (al inicio y después de uno o dos años) en pacientes aleatorizados a Fosrenol o carbonato de calcio en un estudio y en pacientes aleatorizados a Fosrenol o un tratamiento alternativo en un segundo estudio demostraron que no había diferencias en el desarrollo de defectos de mineralización entre los grupos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Como la unión entre el lantano y el fósforo de la dieta se produce en la luz del estómago y la parte superior del intestino delgado, la eficacia terapéutica de Fosrenol no depende de los niveles de lantano en plasma.

El lantano está presente en el entorno. La medición de los niveles de fondo en pacientes con insuficiencia renal crónica no tratados con carbonato de lantano hidrato durante los ensayos clínicos de fase III reveló concentraciones de < 0,05 a 0,90 ng/ml en plasma, y < 0,006 a

1.0    qg/g en las muestras de biopsias óseas.

Absorción

El carbonato de lantano hidrato tiene una solubilidad acuosa baja (< 0,01 mg/ml con un pH 7,5) y se absorbe mínimamente después de la administración. Se calcula que la biodisponibilidad oral absoluta es del < 0,002 % en humanos.

En sujetos sanos, el AUC y la Cmáx plasmáticos aumentaron en función de la dosis, pero de forma no proporcional, después de la administración de dosis únicas por vía oral de 250 a

1.000    mg de lantano, lo cual es coherente con la absorción limitada por la disolución. La semivida de eliminación plasmática aparente en los sujetos sanos fue de 36 horas.

En pacientes sometidos a diálisis renal a quienes se administró durante 10 días una dosis de

1.000    mg de lantano 3 veces al día, la concentración plasmática máxima media (± desviación estándar) fue de 1,06 (± 1,04) ng/ml y el AUC_último medio fue de 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. La monitorización regular de las concentraciones sanguíneas en 1.707 pacientes sometidos a diálisis renal que tomaron carbonato de lantano hidrato durante un máximo de 2 años no reveló aumentos en las concentraciones de lantano en plasma durante ese período de tiempo.

Distribución

El lantano no se acumula en el plasma en los pacientes ni en los animales después de la administración repetida de carbonato de lantano hidrato por vía oral. La pequeña fracción del lantano administrado por vía oral que se absorbe se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99,7 %) y, en los estudios realizados en animales, se distribuyó de forma generalizada por los tejidos del organismo, predominantemente, los huesos, el hígado y el tubo digestivo, incluyendo los ganglios linfáticos mesentéricos. En los estudios a largo plazo llevados a cabo en animales, las concentraciones de lantano en varios tejidos, como el tubo digestivo, los huesos y el hígado, aumentaron con el tiempo hasta llegar a niveles mucho mayores a los niveles en plasma. En algunos tejidos (por ej.: el hígado) se alcanzó un estado estacionario aparente en el nivel de lantano, mientras que las concentraciones en el tubo digestivo aumentaron con la duración del tratamiento. Los cambios en los niveles de lantano en los tejidos después de interrumpir el tratamiento variaron entre los tejidos. Se retuvo una proporción relativamente alta de lantano en los tejidos durante más de 6 meses después de finalizar la administración: la mediana porcentual del lantano retenido en los huesos fue del

<    100 % (en ratas) y del < 87 % (en perros); y en el hígado fue del < 6 % (en ratas) y del

<    82 % (en perros). No se observaron efectos adversos asociados a la deposición tisular del lantano en los estudios a largo plazo llevados a cabo en animales con dosis orales elevadas de carbonato de lantano (véase 5.3). (Véase la sección 5.1 para obtener información relativa a los cambios en las concentraciones de lantano en las biopsias óseas realizadas a pacientes sometidos a diálisis renal después de un año de tratamiento con quelantes de fósforo que contenían lantano frente a quelantes de fósforo que contenían calcio).

Metabolismo

El lantano no se metaboliza.

No se han realizado estudios de pacientes con insuficiencia renal crónica y disfunción hepática. En pacientes con trastornos hepáticos coexistentes en el momento de inclusión en los estudios clínicos de fase III no hubo pruebas de una mayor exposición en plasma al lantano ni de un empeoramiento de la función hepática después del tratamiento con Fosrenol durante períodos de hasta 2 años.

Eliminación

El lantano se excreta principalmente en las heces y sólo en torno a un 0,000031 % de una dosis oral se excreta por vía urinaria en los sujetos sanos (la depuración renal es de aproximadamente 1 ml/min, lo que representa un < 2 % de la depuración plasmática total). Después de la administración intravenosa en animales, el lantano se excreta principalmente en las heces (el 74 % de la dosis) tanto a través de la bilis como por transferencia directa por toda la pared intestinal. La excreción renal fue una vía menos significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas o genotoxicidad.

El carbonato de lantano hidrato redujo la acidez gástrica en las ratas en un estudio de seguridad farmacológica.

En ratas a las que se administraron dosis elevadas de carbonato de lantano hidrato desde el día 6 de la gestación hasta el día 20 después del parto no se produjeron efectos maternos, pero se redujo el peso de las crías y se observaron retrasos en algunos marcadores del desarrollo (apertura de ojos y vaginal). En conejos a los que se administraron dosis diarias elevadas de carbonato de lantano hidrato durante la gestación se observó toxicidad materna con una reducción de la ingesta de alimentos materna y aumento del peso corporal, incrementos en las pérdidas previas y posteriores a la implantación y reducción del peso de las crías.

El carbonato de lantano hidrato no fue cancerígeno en los ratones ni en las ratas. En los ratones se observó un aumento de adenomas glandulares gástricos en el grupo que recibió dosis altas (1.500 mg/kg/día). La respuesta neoplásica en los ratones se considera que está relacionada con una exacerbación de los cambios estomacales patológicos espontáneos y que tiene poca significación clínica.

Los estudios realizados en animales han demostrado que se produce deposición del lantano en los tejidos, principalmente en el tubo digestivo, en los ganglios linfáticos mesentéricos, en el hígado y en los huesos (véase la sección 5.2). No obstante, los estudios a lo largo de la vida de animales sanos no indican que el uso de Fosrenol suponga un peligro para los humanos. No se han llevado a cabo estudios específicos de inmunotoxicidad.

6    Datos farmacéuticos

6.1    Lista de excipientes

Dextratos (hidratados)

Sílice coloidal anhídrido Estearato de magnesio

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez 3 años.

6.4    Precauciones especiales    de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido    del envase

Frascos cilíndricos blancos de HDPE que contienen una bobina de rayón y llevan un capuchón roscado de seguridad de polipropileno a prueba de niños.

Tamaños de envase

40, 90, 200, 400 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales    de eliminación

Ninguna especial.

7    Titular de la autorización de comercialización

Shire Pharmaceuticals Ibérica S.L Paseo Pintor Rosales 44 28008 Madrid.

8    Número(s) de autorización de comercialización 68437

9    Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización 02 de Diciembre de 2007 / 19 de marzo de 2014

10    Fecha de la revisión del texto Junio de 2011