1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fluvastatina Acost 20 mg cápsulas EFG Fluvastatina Acost 40 mg cápsulas EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fluvastatina Acost 20 mg:

Cada cápsula contiene 21,06 mg de fluvastatina sódica equivalente a 20 mg de fluvastatina. Fluvastatina Acost 40 mg:

Cada cápsula contiene 42,12 mg de fluvastatina sódica equivalente a 40 mg de fluvastatina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Fluvastatina Acost 20 mg:

Cápsula de color marrón conteniendo un polvo de blanquecino a amarillo pálido. Fluvastatina Acost 40 mg:

Cápsula de color marrón conteniendo un polvo de blanquecino a amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Fluvastatina está indicada como un aditivo a la dieta para la reducción de los niveles elevados de colesterol total (C-total) y del colesterol contenido en las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) en aquellos casos en que el control de la dieta u otras medidas no farmacológicas (p.ej. ejercicio físico, reducción de peso) solas no han resultado suficientemente eficaces en pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria (variante heterozigótica) y dislipidemia primaria mixta (Tipos IIa y IIb de Fredrickson).

Fluvastatina está también indicada para la prevención secundaria de eventos cardíacos adversos mayores (muerte cardíaca, infarto de miocardio sin muerte y revascularización coronaria) en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria tras una intervención coronaria mediante catéter.

4.2    Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina, el paciente debe someterse a una dieta baja en colesterol, que deberá mantenerse mientras dure el tratamiento.

La dosis inicial recomendada es de 20-40 mg una vez al día. En los casos leves puede ser adecuada una dosis de 20 mg una vez al día. La mayoría de los pacientes necesitarán una dosis de 20 mg a 40 mg una vez al día aunque la dosis puede aumentarse a 80 mg al día (1 cápsula de fluvastatina 40 mg dos veces al día), individualizadas según la línea basal de los niveles de colesterol- LDL (C-LDL) y la finalidad a alcanzar con el tratamiento recomendado. La dosis diaria máxima recomendada es de 80 mg.

Correo electronicoI

Sugerencias_ft@aemps.es

En los pacientes con enfermedad cardíaca coronaria después de intervencionismo coronario, la dosis apropiada es de 80 mg al día.

Las cápsulas deben tomarse por la noche o en el momento de acostarse independientemente de las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua.

El efecto máximo en la disminución de los lípidos conseguido con una determinada dosis se consigue en cuatro semanas. Las dosis deben ajustarse según la respuesta del paciente, efectuándose los ajustes de dosis en intervalos de cuatro semanas o más. El efecto terapéutico de la fluvastatina se mantiene con la administración prolongada.

Fluvastatina es eficaz en monoterapia. Se dispone de datos que apoyan la eficacia y seguridad de la fluvastatina en combinación con el ácido nicotínico, colestiramina, o fibratos (ver sección 4.5).

Cuando la fluvastatina se utiliza en combinación con la colestiramina u otras resinas, debe administrarse por lo menos cuatro horas después de la resina, a fin de evitar una interacción significativa debida a la unión del fármaco a la resina.

Niños y adolescentes

No hay experiencia respecto al uso de la fluvastatina en pacientes menores de 18 años. El producto no debe utilizarse en este grupo de pacientes.

Ancianos

No hay evidencia respecto a una reducción en la tolerancia o en la necesidad de modificar la dosificación en los pacientes ancianos, por lo que no son necesarios ajustes de dosis en estos pacientes.

Alteración de la función renal

La fluvastatina se aclara por el hígado y menos de un 6% de la dosis administrada se excreta por la orina.

La farmacocinética permanece inalterada en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave. Por ello, en estos pacientes no se requiere ajustes de la dosis.

Alteración de la función hepática

Fluvastatina está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes, sin causa aparente, de las transaminasas séricas (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Fluvastatina está contraindicada en:

•    Pacientes con hipersensibilidad conocida a la fluvastatina o a alguno de los excipientes.

•    Pacientes con enfermedad hepática activa o elevación injustificada y persistente de las transaminasas séricas (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

•    Durante el embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo Función hepática

Como ocurre con otros fármacos para la disminución de los lípidos, es recomendable realizar en todos los pacientes los ensayos sobre la función hepática antes de iniciar el tratamiento y a las 12 semanas siguientes, así como al efectuar un aumento de la dosis y posteriormente de forma periódica. Los

pacientes cuyos niveles aumenten en respuesta al fármaco deberán monitorizarse estrechamente, con repetición inmediata del control seguido de controles más frecuentes. Se deberá interrumpir el tratamiento en el caso de que ocurra un aumento superior a tres veces el límite normal de aspartato aminotransferasa (AST) o alanino aminotransferasa (ALT) y este aumento sea persistente. En muy pocos casos, se ha descrito hepatitis que podría estar relacionada con el fármaco, con remisión después de la interrupción del tratamiento.

Debe tenerse precaución cuando se administra fluvastatina a pacientes con un historial de enfermedad hepática o de gran consumo de alcohol.

Función musculoesquelética

Con la administración de fluvastatina, raramente se ha observado miopatía, y, muy raramente, miositis y rabdomiolisis. En pacientes con mialgias difusas de etiología desconocida, sensibilidad o debilidad muscular y/o una elevación marcada de los valores de creatinquinasa (CK), deberá considerarse la posibilidad de miopatía, miositis o rabdomiolisis. Por ello, deberá indicarse a los pacientes que informen inmediatamente si sufren dolor muscular de causa desconocida, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente si van acompañados de malestar o fiebre.

Determinación de la creatinquinasa

No existe evidencia de que se requiera un control rutinario de los niveles de creatinquinasa plasmática total u otros niveles de enzimas musculares en pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas. Si hay que determinar la creatinquinasa, no deberá hacerse después de realizar un ejercicio intenso o en presencia de cualquier otra causa alternativa que aumente la CK, ya que ello dificulta la interpretación del resultado.

Antes del tratamiento

Al igual que sucede con otras estatinas, el médico deberá prescribir fluvastatina con precaución en pacientes con factores predisponentes a la aparición de rabdomiolisis y sus complicaciones. Antes de iniciar el tratamiento con fluvastatina deberá realizarse una determinación del nivel de creatinquinasa en los pacientes que se encuentren en cualquiera de las situaciones siguientes:

•    Deterioro renal.

•    Hipotiroidismo

•    Antecedentes personales    o    familiares de    trastornos musculares    hereditarios

•    Antecedentes de toxicidad    muscular con    una estatina o    un    fibrato

•    Abuso de alcohol

•    En pacientes de edad avanzada (superior a 70 años), deberá valorarse la necesidad de esta medicación, teniendo en cuenta la presencia de otros factores de predisposición a la aparición de rabdomiolisis.

En tales situaciones, deberá valorarse el riesgo del tratamiento en relación al posible beneficio y se recomienda un control clínico. Si los niveles de CK son significativamente elevados en la determinación basal, en más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, deberán determinarse de nuevo los niveles tras 5 a 7 días para confirmar los resultados. Si los niveles de CK todavía son significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal) al nivel basal, no deberá iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento

Si se presentan síntomas musculares tales como dolor, debilidad o calambres en los pacientes que están recibiendo fluvastatina, deberán determinarse los niveles de CK. Si se hallan valores significativamente elevados (superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal), deberá interrumpirse el tratamiento.

Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, deberá valorarse la interrupción del tratamiento incluso sin los niveles de CK son inferiores o iguales a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a ser normales, puede estimarse la reintroducción de fluvastatina u otra estatina a la dosis más baja y con un estricto control.

Se ha observado un aumento en el riesgo de la aparición de miopatía en los pacientes tratados con fármacos inmunosupresores (incluyendo ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico o eritromicina junto con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo no se ha observado miopatía en ensayos clínicos en pacientes administrados con fluvastatina en combinación con ácido nicotínico, fibratos, o ciclosporina. Se han observado casos aislados de miopatía en la postcomercialización tras la administración concomitante de fluvastatina con ciclosporina y fluvastatina con colchicina. Deberá evaluarse cuidadosamente el beneficio del uso combinado de fluvastatina con fibratos, niacina o colchicina frente al potencial riesgo de estas combinaciones, debiéndose utilizar con precaución la fluvastatina en los pacientes administrados concomitantemente con dichos medicamentos (ver la sección 4.5).

Hiperlipoproteinemia

No se dispone de datos sobre la utilización de la fluvastatina en pacientes con hiperlipoproteinemia con un aumento importante en los triglicéridos.

Hipercolesterolemia familiar homozigótica

No se dispone de datos sobre la utilización de la fluvastatina en pacientes con el raro trastorno conocido como hipercolesterolemia familiar homozigótica. Se supone que el efecto será débil debido a la deficiencia en estos pacientes del receptor LDL. En consecuencia, no se recomienda la utilización de fluvastatina en estos pacientes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones con los alimentos

No hay diferencias aparentes en los efectos de la fluvastatina sobre la disminución de los lípidos cuando se administra durante la cena, o cuatro horas más tarde. En base a la falta de interacción de la fluvastatina con otros sustratos CYP3A4, no se espera que la fluvastatina interaccione con el zumo de pomelo.

Interacciones con medicamentos

Derivados del ácido fíbrico (fibratos) y niacina (ácido nicotínico)

La administración concomitante de fluvastatina con benzafibrato, gemfibrozilo, ciprofibrato o niacina (ácido nicotínico) no ejerce un efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad de fluvastatina o del otro fármaco hipolipemiante. Se ha observado un aumento del riesgo de miopatía en pacientes tratados con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con alguna de estas moléculas, probablemente porque ellas pueden producir miopatía al administrarlas por separado. Por tanto, deberá

evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento conjunto, debiéndose emplear con precaución estas combinaciones (ver la sección 4.4).

Colchicinas

Se han observado casos aislados de miotoxicidad, incluyendo dolor y debilidad muscular y rabdomiolisis por la administración concomitante de colchicina. Deberá evaluarse cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concurrente, debiéndose utilizar estas combinaciones solamente con precaución (ver la sección 4.4)

Ciclosporina

Los estudios realizados en pacientes sometidos a trasplante renal indican que la biodisponibilidad de fluvastatina (hasta 40 mg/día) no aumenta hasta un grado clínicamente significativo en los pacientes con regímenes estables de ciclosporina. Los resultados de otro estudio en el que se administraron 80 mg de fluvastatina a pacientes con trasplante renal estables en régimen de ciclosporina, mostraron que la exposición a fluvastatina (AUC) y la concentración máxima (C_max) aumentaron 2 veces en comparación con los datos históricos de los pacientes sanos. A pesar de que estos incrementos en los niveles de fluvastatina no fueron clínicamente significativos, deberá utilizarse esta combinación con precaución. El inicio y el mantenimiento de la terapia con fluvastatina deberá efectuarse con una dosis tan baja como sea posible cuando se combine con ciclosporina.

Fluvastatina 40 mg no tuvo efectos sobre la biodisponibilidad de la ciclosporina en la administración concomitante de los dos fármacos.

Warfarina y otros derivados cumarínicos

En voluntarios sanos, la utilización de fluvastatina y warfarina (unidosis) no influenció de forma adversa a los niveles plasmáticos de warfarina y los tiempos de protrombina, en comparación con la warfarin sola. Sin embargo, se han observado muy raramente casos aislados de episodios de hemorragias y/o aumentos del tiempo de protrombina en pacientes que recibían concomitantemente fluvastatina y warfarina u otros derivados cumarínicos. Se recomienda controlar los tiempos de protrombina cuando se inicia, interrumpe o cambia la dosificación del tratamiento con fluvastatina en los pacientes que reciben warfarina u otros derivados cumarínicos.

Rifampicina (rifampin)

La biodisponibilidad de la fluvastatina fue aproximadamente un 50% más baja en voluntarios sanos que habían tomado previamente rifampicina (rifampin). A pesar de que actualmente no existe evidencia clínica de que se altere la eficacia hipolipemiante de fluvastatina, en los pacientes sometidos a un tratamiento prolongado con rifampicina (p.ej. tratamiento de tuberculosis), puede ser necesario un ajuste adecuado de la dosis de fluvastatina para garantizar una reducción satisfactoria de los niveles lipídicos.

Agentes antidiabéticos orales

En los pacientes que reciben sulfonilureas (glibenclamida [gliburida], tolbutamida) para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2), la adición de fluvastatina no induce variaciones clínicamente significativas en el control de la glucemia.

En pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente tratados con glibenclamida (n=32), la administración de fluvastatina (40 mg dos veces al día durante 14 días) aumentó C_max, AUC y ti/₂ de glibenclamida aproximadamente en un 50%, 69% y 121%, respectivamente. En este estudio no se presentaron modificaciones en los niveles de glucosa, insulina ni péptido C. Sin embargo, los pacientes con terapia concomitante con glibenclamida (gliburida) y fluvastatina deberán continuar siendo controlados adecuadamente cuando la dosis de fluvastatina aumente a 80 mg al día.

Secuestrantes del ácido biliar

Fluvastatina debe tomarse por la noche con un intervalo de al menos 4 horas después de la toma de la resina (p.ej. colestiramina) para evitar cualquier interacción por la unión de la fluvastatina a la resina.

Fluconazol

La administración de fluvastatina a voluntarios sanos tratados anteriormente con fluconazol (inhibidor de la CYP 2C9) dio lugar a un incremento de la exposición y de la concentración máxima de fluvastatina en aproximadamente un 84% y un 44%.

A pesar de que no había evidencia clínica de que el perfil de seguridad de fluvastatina se viera alterado en los pacientes tratados anteriormente con fluoconazol durante 4 días, deberá tenerse precaución cuando se administre fluvastatina de forma concomitante con fluoconazol.

Itraconazol y eritromicina

La administración concomitante de fluvastatina con itraconazol y eritromicina, potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, ejerce un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de la fluvastatina. Dada la mínima participación de esta enzima en el metabolismo de fluvastatina, cabe esperar que otros inhibidores de la CYP3A4 (p.ej. ketoconazol, ciclosporina) no afecten a la biodisponibilidad de fluvastatina.

Antagonistas de los receptores H2 de la histamina e inhibidores de la bomba de protones

La administración concomitante de fluvastatina con cimetidina, ranitidina u omeprazol produce un aumento de la biodisponibilidad de fluvastatina, pero sin ninguna significancia clínica.

Fenitoína

En general, la magnitud de los cambios en la farmacocinética de la fenitoína cuando se administra conjuntamente con fluvastatina son relativamente pequeños y sin significación clínica. Por ello, es suficiente el control rutinario de los niveles plasmáticos de fenitoína durante la coadministración con fluvastatina. El efecto mínimo de la fenitoína sobre la farmacocinética de fluvastatina indica que no resulta necesario ajustar la dosis de fluvastatina cuando se administra conjuntamente con fenitoína.

Agentes cardiovasculares

La administración de fluvastatina conjuntamente con propranolol, digoxina, losartán, amlodipino o inhibidores de la ECA no presentan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. En base a los datos farmacocinéticos, no se requiere monitorización ni ajustes de dosis en estos casos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Fluvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

No hay datos suficientes sobre la utilización de fluvastatina durante el embarazo. Dado que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente de otras sustancias biológicamente activas derivadas del colesterol, pueden causar daño fetal al administrarlos a las mujeres embarazadas. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los medicamentos hipolimiantes durante el embarazo deben tener poco impacto sobre el riesgo a largo término asociado con la hipercolesterolemia primaria. Por estos motivos, la fluvastatina no debe utilizarse en las mujeres que están embarazadas o se sospecha que lo están y en las mujeres en edad fértil que no

tomen precauciones contraceptivas adecuadas. El tratamiento con fluvastatina debe interrumpirse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver sección 4.3).

Lactancia

Se desconoce si la fluvastatina o sus metabolitos se eliminan en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se eliminan en la leche humana y al riesgo de reacciones adversas graves, las mujeres que toman fluvastatina no deben amamantar a sus niños (ver sección 4.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, en base a sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que la fluvastatina afecte a dicha capacidad. Debe tenerse en consideración al conducir vehículos o utilizar máquinas, que pueden ocurrir mareos durante el tratamiento.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, empezando por las más frecuentes, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) muy raras (< 1/10.000) desconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia son síntomas gastrointestinales menores, insomnio y cefalea.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: trombocitopenia.

Trastornos psiquiátricas Frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea, fatiga, mareos.

Muy raras: parestesia, disestesia, hipoestesia y neuropatía periférica también conocida por estar asociada con los trastornos hiperlipidémicos subyacentes.

Trastornos vasculares Muy rara: vasculitis.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: dispepsia, dolor abdominal, náuseas, estreñimiento, flatulencia, diarrea.

Muy rara: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares Muy rara: hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras: reacciones de hipersensibilidad como erupción cutánea, urticaria.

Muy raras: otras reacciones dérmicas (p.ej. eczema, dermatitis, exantema bulloso), edema de facial, angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: artralgia.

Raras: mialgia, sensibilidad muscular, debilidad muscular, miopatía.

Muy raras: rabdomiolisis, miositis, reacciones de tipo lupus eritematoso.

Exploraciones complementarias

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y otros agentes hipolipemiantes se asocian con cambios en los índices bioquímicos de la función hepática. Se han descrito en muy pocos casos (1-2 %) aumentos de más de 3 veces el límite superior normal.

Un número muy pequeño de pacientes (0,3-1,0 %) desarrolló unas elevaciones marcadas de los niveles de CK superiores a 5 veces el límite superior del intervalo normal.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis accidental, se recomienda la administración de carbón activado, debiéndose controlar la función hepática. Si la administración oral es muy reciente, debería considerarse el lavado gástrico. El tratamiento debería ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la HMG-CoA reductasa Código ATC: C10A A04

La fluvastatina, agente hipocolesterolemiante hidrofílico totalmente sintético, es un inhibidor competitivo de la HMG-CoA reductasa, enzima responsable de la conversión del HMG-CoA a ácido mevalónico, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. La fluvastatina ejerce su mayor efecto en el hígado y es principalmente un racemato de dos eritro enantiómeros, de los cuales solo uno es el responsable de la actividad farmacológica. La inhibición de la biosíntesis del colesterol reduce su nivel en los hepatocitos, lo cual estimula la producción de los receptores de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumentando así la captación de partículas LDL. Mediante este mecanismo, disminuye la concentración plasmática de colesterol.

El perfil general del colesterol mejora siendo los principales efectos la reducción del C-total y el C- LDL. Fluvastatina también produce una reducción moderada en los triglicéridos (TG) y un aumento moderado en el C- HDL.

En un análisis conjunto de todos los estudios controlados con placebo, los pacientes con dislipidemia mixta primaria (Tipo IIb) definida en sus valores basales de niveles de TG > 200 mg/dL, el tratamiento con fluvastatina en dosis diarias variando de 20 mg a 80 mg (40 mg dos veces al día) demostró disminuciones consistentes y significantes en el colesterol total, C- LDL, y apolipoproteina-B, TG, y un aumento en el C- HDL.

En el Lescol Intervention Prevention Study (LIPS), se evaluó el efecto de fluvastatina sobre eventos cardíacos adversos mayores en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria tras una intervención

coronaria percutánea. El estudio incluyó a pacientes de ambos sexos (edad 18-80 años) y con unos valores basales de colesterol total entre 3,5-7,0 mmol/l.

En este ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, fluvastatina (N = 844), administrada como 80 mg diarios durante cuatro años, redujo significativamente el riesgo del primer evento cardíaco adverso mayor en un 22% (p = 0,013) en comparación con el placebo (N = 833). Estos efectos beneficiosos fueron particularmente notables en pacientes diabéticos y en pacientes con enfermedad multivaso. La terapia con fluvastatina redujo el riesgo de muerte cardíaca y/o el infarto del miocardio en un 31% (p = 0.065).

5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

La fluvastatina se absorbe rápida y completamente (98%) tras la administración oral en voluntarios en ayuno. Si se administra después de la comida, la absorción es más lenta. El área bajo la curva es la misma, tanto si el medicamento se toma con la cena, o 4 horas más tarde.

Distribución

La biodisponibilidad absoluta es variable y aumenta al aumentar las dosis. La biodisponibilidad absoluta de la fluvastatina tras una dosis de 10 mg fue del 24% (intervalo: 9% - 50%). A dosis superiores a 20 mg, fluvastatina presenta una cinética no lineal, por lo menos en estado de ayunas, dando lugar en la normalización de la dosis, a valores de área bajo la curva 20% - 40% superiores a los esperados para la dosis de 40 mg. El volumen aparente de distribución para el fármaco es de 330 L. Más de un 98% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas, una proporción que es independiente de la concentración plasmática de fluvastatina así como de warfarina, ácido salicílico y gliburida.

Metabolismo

La fluvastatina se metaboliza principalmente en el hígado. El fármaco circulante lo forma principalmente la fluvastatina inalterada y el metabolito farmacológicamente inactivo, ácido N-desisopropil-propiónico. Los metabolitos hidroxilados son activos, pero no circulan. Las vías hepáticas del metabolismo de fluvastatina en el hombre han sido completamente elucidadas. Existen múltiples vías alternativas del citocromo P450 (CYP450) para el metabolismo de fluvastatina y por lo tanto este metabolismo es relativamente insensible a la inhibición de la isoenzima CYP450, una principal causa de interacciones farmacológicas adversas.

Varios estudios in vitro realizados minuciosamente, han analizado el potencial de inhibición de fluvastatina sobre las isoenzimas CYP comunes. La fluvastatina inhibió solamente el metabolismo de los compuestos metabolizados mediante la isoenzima CYP2C9. Por ello, a pesar del potencial existente para la interacción competitiva entre fluvastatina y los sustratos de la isoenzima CYP2C9, como diclofenaco, fenitoína, tolbutamida y warfarina, los datos clínicos indican que esta interacción es poco probable.

Eliminación

Tras la administración de ³H-fluvastatina a voluntarios sanos, aprox. un 6% de la radioactividad se recuperó en orina y un 93% en heces, correspondiendo a fluvastatina menos de un 2% del total. Se ha calculado un aclaramiento plasmático de 1,8 + 0,8 l por minuto en el hombre, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario a una dosis diaria de 40 mg no evidenciaron acumulación alguna. La vida media terminal fue 2,3 + 0,9 horas tras una dosis de 40 mg.

Características en pacientes

Las concentraciones plasmáticas de fluvastatina no varían en función de la edad o género de la población. Sin embargo, se ha observado una respuesta aumentada al tratamiento en las mujeres y pacientes de edad avanzada.

En vista de que la excreción es predominantemente biliar y existe biotransformación presistémica significativa, existe un potencial para la acumulación del fármaco en los pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.3 y 4.4)

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad repetida con fluvastatina identificaron una variedad de cambios que son comunes a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, como hiperplasia y hiperqueratosis de los estómagos no glandulares de los roedores, cataratas en perros, miopatía en roedores, cambios hepáticos leves en la mayoría de animales de laboratorio, con cambios en la vesícula biliar en los perros, monos y hámster, aumentos en el peso de la tiroides en la ratas y degeneración testicular en el hámster. En los estudios realizados en perros con fluvastatina, no se observaron los cambios vasculares o degenerativos a nivel del SNC observados con otros miembros de esta clase de compuestos.

Estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones mostraron una baja incidencia de papilomas de células escamosas y un carcinoma en ratas a la dosis más alta (18 mg/kg por día escalado a 24 mg/kg por día al cabo de un año). Los neoplasmas del antro cardial reflejaron una hiperplasia crónica causada por la exposición al contacto directo con la fluvastatina, más que un efecto genotóxico el fármaco. Además, se observó un aumento en la incidencia de carcinomas y adenomas de las células foliculares de la tiroides en las ratas macho tratadas con la dosis más alta de fluvastatina. Esto es compatible con los hallazgos específicos de las especies para otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se han observado carcinomas ni adenomas hepáticos con fluvastatina.

Los estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo no revelaron evidencias de mutagenicidad.

Estudios de toxicidad de la reproducción indicaron que la fluvastatina no tiene efectos adversos sobre la fertilidad o la actividad reproductora en los machos o hembras, ni fue embriotóxica o teratogénica. Los efectos sobre la gestación a altas dosis resultaron en una mortalidad materna y fetal y neonatal atribuible a la exageración de los efectos farmacológicos de la fluvastatina durante el embarazo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Contenido de la cápsula:

Carbonato cálcico

Celulosa microcristalina

Almidón de maíz pregelatinizado sin gluten

Talco

Hidrógeno carbonato sódico Estearato magnésico

Cápsula de gelatina dura:

Gelatina

Dióxido de titanio (E 171)

Óxidos de hierro rojo (E 172)

Laurilsulfato sódico

6.2    Incompatibilidades

No aplicable.

6.3    Periodo de validez

Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: 24 meses

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: No conservar a temperatura superior a 30°C Conservar en el envase original.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Fluvastatina Acost 20 mg cápsulas EFG:

Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: 14, 28, 30, 50, 56, 100, 490 cápsulas

Fluvastatina Acost 40 mg cápsulas EFG

Blister OPA/ Al/ PVC/ Al: 14, 28, 30, 50, 56, 100, 490 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bexal Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor

Avda. Osa Mayor n° 4

28220 Aravaca

Madrid

ESPAÑA

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN)

Fluvastatina Acost 20 mg cápsulas EFG:

Fluvastatina Acost 40 mg cápsulas EFG:

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios