FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Flutensif 1,5 mg / 5 mg comprimidos de liberación modificada.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1,5 mg de indapamida y 6,935 mg de amlodipino besilato que se corresponden con 5 mg de amlodipino.

Excipiente con efecto conocido: 104,5 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación modificada.

Comprimido de liberación modificada, recubierto con película, de dos capas, de color blanco, redondo de 9mm de diámetro grabado con en una cara.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Flutensif está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes ya controlados con indapamida y amlodipino administrados de manera concurrente a la misma dosis.

4.2    Posología y forma de administración

Un comprimido al día en una toma única, preferentemente por la mañana, que debe ser tragado entero sin masticar con un poco de agua.

La combinación a dosis fija no es adecuada para el inicio del tratamiento.

Si se requiere un cambio en la posología, el ajuste de dosis debe realizarse con los componentes individuales.

Población especial

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Flutensif en niños y adolescentes.

No se dispone de datos.

Pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.3 y 4.4)

En insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), el tratamiento está contraindicado.

No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4 y 5.2)

Los pacientes de edad avanzada pueden tratarse con Flutensif según la función renal.

Pacientes con insuficiencia hepática (ver secciones 4.3 y 4.4)

En pacientes con insuficiencia hepática grave, el tratamiento está contraindicado.

No se han establecido recomendaciones de dosis de amlopidino en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada; por lo tanto se debe seleccionar la dosis con precaución y se debe comenzar con el rango inferior de dosis (ver secciones 4.4 y 5.2).

Vía oral.

4.3    Contraindicaciones

•    Hipersensibilidad a los principios activos, a otras sulfamidas, a los derivados de dihidropiridinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•    Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

•    Encefalopatía hepática o alteración grave de la función hepática.

•    Hipopotasemia.

•    Lactancia.

•    Hipotensión grave.

•    Shock (incluyendo shock cardiogénico).

•    Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (ej. estenosis aórtica de grado alto). Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales Encefalopatía hepática:

En caso de afección hepática, los diuréticos del tipo de los tiazídicos pueden inducir una encefalopatía hepática, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico. Debido a la presencia de indapamida, si esto ocurre, la administración de Flutensif debe interrumpirse inmediatamente.

Fotosensibilidad:

Se han notificado reacciones de fotosensibilidad con tiazidas y diuréticos del tipo de los tiazídicos (ver sección 4.8). Si durante el tratamiento aparece una reacción de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si se considera necesario volver a administrar el diurético, se recomienda proteger las áreas expuestas al sol y a los rayos UVA artificiales.

Precauciones de uso

Crisis hipertensivas:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de amlodipino en crisis hipertensivas.

Equilibrio hidroelectrolítico:

•    Natremia:

La natremia debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares. Cualquier tratamiento diurético puede provocar una hiponatremia cuyas consecuencias en algunos casos pueden ser muy graves. La disminución de la natremia puede ser inicialmente asintomática por lo que es indispensable efectuar un control regular y debe ser aún más frecuente en las personas de edad avanzada y en los pacientes con cirrosis (ver secciones 4.8 y 4.9).

•    Potasemia:

La depleción potásica con hipopotasemia constituye el mayor riesgo de los diuréticos tiazídicos y similares. El riesgo de aparición de una hipopotasemia (<3,4 mmol/l) debe prevenirse en ciertas poblaciones de riesgo, como las personas de edad avanzada, desnutridos y/o polimedicados, cirróticos con edemas y ascitis y en los pacientes con coronariopatías e insuficiencia cardiaca. En este último

caso la hipopotasemia aumenta la toxicidad cardiaca de las preparaciones con digitálicos y el riesgo de arritmias.

Asimismo, presentan una situación de riesgo las personas con alargamiento del intervalo QT, independientemente de que el mismo sea de origen congénito o iatrogénico. La hipopotasemia, al igual que la bradicardia, actúa como un factor que favorece la aparición de arritmias graves, especialmente "torsades de pointes", potencialmente fatales.

En todos los casos descritos anteriormente, es preciso controlar con mayor frecuencia la potasemia. El primer control del potasio plasmático debe efectuarse durante la primera semana después del inicio del tratamiento.

La detección de una hipopotasemia obliga a su corrección.

• Calcio plasmático:

Los diuréticos tiazídicos y similares pueden disminuir la eliminación urinaria del calcio y provocar un aumento leve y transitorio de la calcemia. Una hipercalcemia real puede estar relacionada con la existencia de un hiperparatiroidismo previo no diagnosticado.

Antes de evaluar la función paratiroidea es preciso interrumpir el tratamiento.

Glucemia:

Debido a la presencia de indapamida, en los diabéticos es importante controlar la glucemia, especialmente en presencia de hipopotasemia.

Insuficiencia cardiaca:

Los pacientes con insuficiencia cardiaca deber ser tratados con precaución. En un estudio a largo plazo, controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca grave (clases III y IV de la NYHA) la incidencia notificada de edema pulmonar fue mayor en el grupo tratado con amlodipino que en el grupo placebo. Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

Función renal:

Los diuréticos tiazídicos y similares sólo son completamente eficaces cuando la función renal es normal o está poco alterada (creatinina plasmática inferior a valores del orden de 25 mg/l, es decir, 220 pmol/l en el adulto). En las personas de edad avanzada, el valor de la creatinina plasmática debe ajustarse en función de la edad, el peso y el sexo del paciente.

La hipovolemia, secundaria a la pérdida de agua y de sodio inducida por el diurético al comienzo del tratamiento, genera una disminución de la filtración glomerular. Este hecho puede dar lugar a un aumento de la urea sanguínea y de la creatinina plasmática. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias en las personas con función renal normal, pero puede agravar una insuficiencia renal preexistente.

Amlodipino puede utilizarse en pacientes con insuficiencia renal a dosis normales. Las variaciones de las concentraciones plasmáticas de amlodipino no se correlacionan con el grado de afectación renal. Amlodipino no es dializable.

El efecto de la combinación Flutensif no ha sido probado en disfunción renal. En insuficiencia renal, las dosis de Flutensif deben respetar aquellas de los componentes individuales tomadas individualmente.

Acido úrico:

Debido a la presencia de indapamida, puede aumentar la tendencia a las crisis de gota en pacientes hiperuricémicos.

Función hepática:

La semivida de amlodipino se prolonga y los valores AUC son mayores en pacientes con insuficiencia hepática; no se han establecido recomendaciones para su dosificación. En consecuencia, el tratamiento con amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja del rango y se debe utilizar con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis.

El efecto de la combinación de Flutensif no ha sido probado en disfunción hepática. Teniendo en cuenta el efecto de indapamida y amlodipino, Flutensif está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Pacientes de edad avanzada:

Los pacientes de edad avanzada pueden ser tratados con Flutensif de sección 4.2 y 5.2)

Advertencias sobre excipientes: Este medicamento contiene lactosa. hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia de Laponia), o mala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relacionadas con indapamida:

Asociaciones no recomendadas:

Litio:

Aumento de la concentración sanguínea de litio con signos de sobredosis, como en el caso de un régimen sin sodio (disminución de la excreción urinaria del litio). Sin embargo, en los casos en los que es necesario el uso de diuréticos, debe vigilarse estrictamente la concentración sanguínea de litio y adaptar la posología.

Asociaciones que necesitan precauciones de empleo:

Medicamentos que ocasionan “torsades de pointes”:

•    antiarrítmicos del grupo Ia (quinidina, hidroquinidina, disopiramida),

•    antiarrítmicos del grupo III (amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida),

•    algunos antipsicóticos:

•    fenotiazinas (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina),

•    benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida),

•    butirofenonas (droperidol, haloperidol),

•    otros: bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, moxifloxacino, vincamina IV.

Riesgo aumentado de arritmias ventriculares, especialmente “torsades de pointes” (la hipopotasemia es un factor de riesgo).

Prevención de hipopotasemia y, si es necesario, corrección antes de introducir esta asociación. Vigilancia clínica, de electrolitos plasmáticos y del ECG.

En caso de hipopotasemia, se deben emplear sustancias que no tengan el inconveniente de causar “torsades de pointes ”.

AINEs (sistémicos) incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2, dosis elevadas de ácido salicílico ( = 3g/día):

Posible reducción del efecto antihipertensor de la indapamida.

Riesgo de insuficiencia renal aguda en pacientes deshidratados (disminución de la filtración glomerular). Hidratar al paciente y controlar la función renal al comienzo del tratamiento.

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA):

Riesgo de hipotensión arterial brusca y/o de insuficiencia renal aguda al comienzo del tratamiento con un IECA en caso de que exista una depleción previa de sodio (especialmente en los pacientes con estenosis de la arteria renal).

En la hipertensión, cuando un tratamiento diurético previo pudiera haber generado una depleción de sodio, es preciso:

•    interrumpir la administración del diurético 3 días antes del inicio del tratamiento con el IECA y comenzar a administrar un diurético ahorrador de potasio si fuera necesario;

•    o bien administrar dosis iniciales bajas del IECA, aumentando progresivamente la dosis.

•

En la insuficiencia cardiaca congestiva, comenzar con una dosis muy baja del IECA eventualmente después de disminuir la dosis del diurético ahorrador de potasio asociado.

En todos los casos, controlar la función renal (creatinina plasmática) durante las primeras semanas del tratamiento con el IECA.

Otros fármacos que causanhipopotasemia: anfotericina B (IV), gluco y mineralocorticoides (sistémicos), tetracosactida, laxantes estimulantes:

Riesgo importante de hipopotasemia (efecto aditivo).

Control de la potasemia y, si fuera necesario, corregirla. Tener este hecho especialmente presente en el caso de administración de un tratamiento digitálico. Utilizar laxantes no estimulantes.

Digitálicos:

La hipopotasemia favorece los efectos tóxicos de los digitálicos.

Control de la potasemia y ECG y, en caso necesario, adaptar el tratamiento.

Baclofeno:

Aumento del efecto antihipertensor.

Hidratar al paciente y controlar la función renal al comienzo del tratamiento.

Alopurinol:

El tratamiento concomitante con indapamida puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol.

Asociaciones a tomar en consideración:

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno):

Mientras que las asociaciones racionales son útiles en algunos pacientes, aún puede producirse hipopotasemia o hiperpotasemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes). Debe controlarse la potasemia y el ECG y, si fuera necesario, adaptar el tratamiento.

Metformina:

Mayor riesgo de acidosis láctica debida a la metformina, debido a una eventual insuficiencia renal funcional vinculada a los diuréticos y más especialmente a los diuréticos del asa.

No utilizar la metformina cuando la creatinemia supera 15 mg/l (135 pmol/l) en el hombre y 12 mg/l (110 pmol/l) en la muj er.

Productos de contraste yodados:

En caso de deshidratación provocada por los diuréticos existe un riesgo mayor de insuficiencia renal aguda, especialmente cuando se utilizan dosis elevadas de productos de contraste yodados.

Rehidratar al paciente antes de administrar el producto yodado.

Antidepresivos tipo imipramínicos, neurolépticos:

Aumento del efecto antihipertensor y mayor riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Sales de calcio:

Riesgo de hipercalcemia por disminución de la eliminación urinaria del calcio.

Ciclosporina, tacrolimus:

Riesgo de aumento de la creatinina plasmática sin modificación de las tasas circulantes de ciclosporina, incluso en ausencia de depleción de sodio y agua.

Corticoesteroides, tetracosactido (sistémicos):

Disminución del efecto antihipertensor (retención de sodio y agua ocasionada por los corticoides).

Relacionados con amlodipino:

Dantroleno (infusión): En animales se observó fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales del calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.

No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto antihipertensivo.

Agentes inhibidores del CYP3A4:El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. La traducción clínica de estas variaciones de la farmacocinética puede ser más pronunciada en los ancianos. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.

Agentes inductores del CYP3A4: No se dispone de datos sobre el efecto de los inductores del citocromo CYP3A4 sobre amlodipino. El uso concomitante de inductores del citocromo CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) puede producir una reducción en la concentración plasmática de amlodipino. Se debe tener precaución cuando amlodipino se utiliza con inductores del citocromo CYP3A4.

Efectos de amlodipino en otros medicamentos

El efecto hipotensor de amlodipino se adiciona al efecto hipotensor de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.

En estudios clínicos de interacción, amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina, warfarina o ciclosporina.

Simvastatina: la administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio como resultado un aumento del 77% de la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. Limitar la dosis de simvastatina a 20 mg diarios en pacientes en tratamiento con amlodipino.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Debido a los efectos de los componentes individuales de esta asociación sobre el embarazo y la lactancia: Flutensif no está recomendado durante el embarazo.

Flutensif está contraindicado durante la lactancia.

Embarazo

Relacionado con indapamida

No hay datos o éstos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de indapamida en mujeres embarazadas. Una exposición prolongada a tiazida durante el tercer trimestre de embarazo, puede reducir el volumen plasmático maternal y el flujo sanguíneo uteroroplacentario que puede provocar una isquemia fetoplacentaria, y retraso en el crecimiento fetal.

Además, se han notificado casos raros de hipoglucemia y trombocitopenia en neonatos tras la exposición próxima a término.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Relacionado con amlodipino

No se ha establecido la seguridad de amlodipino durante el embarazo en la especie humana.

En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3).

Lactancia

Relacionado con indapamida

No se dispone de información suficiente relativa a la excreción de indapamida/metabolitos en la leche materna. Indapamida está estrechamente relacionada con diuréticos del tipo de los tiazídicos que se han asociado, durante la lactancia, con una reducción e incluso supresión de la leche materna. Puede aparecer hipersensibilidad a los medicamentos derivados de sulfonamidas e hipopotasemia.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes.

Relacionado con amlodipino

Se desconoce si el amlodipino es eliminado en la leche materna.

Fertilidad

Relacionado con indapamida

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas hembras o machos (ver sección 5.3). No se prevén efectos sobre la fertilidad en humanos.

Relacionado con amlodipino

Se han notificado casos de cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueantes de los canales de calcio.Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron efectos adversos en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Flutensif tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

• Indapamida no afecta al estado de alerta, pero en algunos casos puede producir diferentes reacciones relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o cuando se administra junto con otro agente antihipertensor.

Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o para utilizar maquinaria puede estar alterada.

Amlodipino puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad del paciente para conducir vehículos y utilizar máquinas. Si el paciente presenta mareos, dolor de cabeza, fatiga o náuseas, la capacidad de reacción puede verse afectada . Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.

4.8    Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con indapamida y amlodipino administrados de forma separada son: somnolencia, mareos, cefalea, palpitaciones, rubefacción, dolor abdominal, nauseas, hinchazón de tobillos, edema y fatiga.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas han sido observadas y notificadas durante el tratamiento con indapamida y amlodipino con las siguientes frecuencia: Muy Frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); Raras (>1/10.000, <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia
		Indapamida	Amlodipino
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia	Muy rara	Muy rara
	T rombocitopenia	Muy rara	Muy rara
	Agranulocitosis	Muy rara	-
	Anemia aplásica	Muy rara	-
	Anemia hemolítica	Muy rara	-
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones alérgicas		Muy rara
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia	Frecuente Durante los ensayos clínicos, se ha observado hipopotasemia (potasio plasmático <3,4 mmol/l) después de 4 a 6 semanas de tratamiento en el 10% de los pacientes y <3,2 mmol/l en el 4% de los pacientes. Después de 12

		semanas de tratamiento la disminución media de la potasemia es de 0,23 mmol/l. (ver sección 4.4)
	Hiperglucemia		Muy rara
	Hipercalcemia	Muy rara	-
	Hiponatremia con hipovolemia	Frecuencia no conocida	-
Trastornos psiquiátricos	Insomnio		Poco frecuente
	Cambios de humor (incluyendo ansiedad)		Poco frecuente
	Depresión		Poco frecuente
	Confusión		Rara
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia		Frecuente (especialmente al inicio del tratamiento)
	Mareo		Frecuente (especialmente al inicio del tratamiento)
	Cefalea	Rara	Frecuente (especielmente al inicio del tratamiento)
	Temblor		Poco frecuente
	Disgeusia		Poco frecuente
	Síncope	Frecuencia no conocida	Poco frecuente
	Hipoestesia		Poco frecuente
	Parestesia	Rara	Poco frecuente
	Vértigo	Rara	-
	Hipertonía		Muy rara
	Neuropatía periférica		Muy rara
Trastornos oculares	Alteraciones visuales (incluyendo diplopía)		Poco frecuente
	Miopía	Frecuencia no conocida	-
	Visión borrosa	Frecuencia no conocida	-
	Alteración visual	Frecuencia no conocida	-
Trastornos del oído y del laberinto	Tinnitus		Poco frecuente
Trastornos cardiacos	Palpitaciones		Frecuente
	Infarto de miocardio		Muy rara
	Arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular)	Muy rara	Muy rara
	Torsade de pointes (potencialmente fatal)	Frecuencia no conocida (ver secciones 4.4 y 4.5)	-
Trastornos vasculares	Rubefacción		Frecuente
	Hipotensión	Muy rara	Poco frecuente
	Vasculitis		Muy rara
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea		Poco frecuente
	Rinitis		Poco frecuente
	Tos		Muy rara
Trastornos gastro-	Dolor abdominal		Frecuente

Trastornos renales y urinarios	Alteraciones de la micción		Poco frecuente
	Nicturia		Poco frecuente
	Aumento de la frecuencia urinaria		Poco frecuente
	Fallo renal	Muy rara	-
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Impotencia		Poco frecuente
	Ginecomastia		Poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema		Frecuente
	Fatiga	Rara	Frecuente
	Dolor de pecho		Poco frecuente
	Astenia		Poco frecuente
	Dolor		Poco frecuente
	Malestar		Poco frecuente
Exploraciones complementarias	Aumento de peso		Poco frecuente
	Pérdida de peso		Poco frecuente
	Intervalo QT del electrocardiograma prolongado	Frecuencia no conocida (ver secciones 4.4 y 4.5)
	Glucemia aumentada y uricemia aumentada durante el tratamiento	Frecuencia no conocida Debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de estos diuréticos en pacientes con gota o pacientes diabéticos

* responsable de la deshidratación e hipotensión ortoestática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar de forma secundaria una alcalosis metabólica compensadora: la incidencia y el grado de la misma es de carácter leve.

** en su mayoría coincidiendo con colestasis.

Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal con amlodipino.

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis con Flutensif en humanos.

Para indapamida:

Síntomas

Indapamida no ha mostrado toxicidad hasta una dosis de 40 mg, es decir, 27 veces la dosis terapéutica.

Los signos de intoxicación aguda se manifiestan sobre todo como alteraciones hidroelectrolíticas (hiponatremia, hipopotasemia). A nivel clínico, es posible la aparición de náuseas, vómitos, hipotensión arterial, calambres, vértigos, somnolencia, confusión, poliuria u oliguria que puede originar una anuria (por hipovolemia).

Tratamiento

Las primeras medidas a instaurar consisten en eliminar rápidamente el o los productos ingeridos mediante un lavado gástrico y/o administración de carbón activo, restaurando posteriormente el equilibrio hidroelectrolítico en un centro especializado hasta su normalización.

Para amlodipino:

La experiencia con sobredosis intencionada en humanos es limitada.

Síntomas

Los datos disponibles sugieren que una sobredosis severa puede provocar excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha informado de hipotensión sistémica marcada y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con resultado de muerte.

Tratamiento

La hipotensión clínicamente importante, debida a una sobredosis de amlodipino, requiere medidas de apoyo cardiovascular activas, incluida la monitorización frecuente de las funciones cardíaca y respiratoria, la elevación de las extremidades y el control del volumen circulante y de la excreción de orina.

La administración de vasoconstrictores puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de ayuda para revertir los efectos del bloqueo de los canales del calcio.

El lavado gástrico puede ser útil en algunos casos. La administración de carbón activado en voluntarios sanos, hasta 2 horas después de la administración de 10 mg de amlodipino, ha demostrado reducir la tasa de absorción de amlodipino.

Como amlodipino se une en una elevada proporción a las proteínas plasmáticas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: bloqueantes de los canales de calcio y diuréticos, código ATC: C08GA02.

Mecanismo de acción

La indapamida es un derivado sulfamídico con un anillo indol, relacionada farmacológicamente con los diuréticos tiazídicos, que actúa inhibiendo la reabsorción del sodio a nivel del segmento cortical de dilución. Aumenta la excreción urinaria de sodio y de cloruros y, en menor grado, la excreción de potasio y magnesio, aumentando de este modo la diuresis y ejerciendo una acción antihipertensiva.

El amlodipino es un inhibidor de la entrada de iones calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueante de los canales lentos del calcio o antagonista del ion calcio ) e impide el paso de los iones de calcio a través de la membrana celular en el músculo cardiaco y en el músculo liso vascular

El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular.

Efectos farmacodinámicos

Los resultados obtenidos en los estudios de fases II y III han mostrado que indapamida en monoterapia ejerce en monoterapia un efecto antihipertensor que se mantiene durante 24 horas. Este efecto se obtiene a dosis en las que los efectos diuréticos son de grado medio.

La actividad antihipertensiva de la indapamida se halla relacionada con una mejoría de la distensión arterial y disminución de la resistencia periférica total y arteriolar.

La indapamida disminuye la hipertrofia ventricular izquierda.

A partir de una cierta dosis, el efecto terapéutico de las tiazidas y de los diuréticos relacionados alcanza una meseta, mientras que los efectos adversos continúan aumentando. No debe aumentarse la dosis si el tratamiento es ineficaz.

Por otra parte, se ha demostrado que en el paciente hipertenso la indapamida a corto, medio y largo plazo:

•    no interfiere con el metabolismo lipídico: triglicéridos, colesterol-LDL y colesterol-HDL;

•    no interfiere con el metabolismo glucídico, incluso en el hipertenso diabético.

En los pacientes hipertensos, una administración diaria de amlodipino reduce de forma clínicamente significativa la presión arterial, tanto en posición supina como en erecta, a lo largo de 24 horas. Debido a su lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino. Amlodipino no se ha relacionado con ningún efecto metabólico adverso ni con alteraciones de los lípidos plasmáticos y es adecuado para su administración a enfermos con asma, diabetes y gota.

Eficacia clínica y seguridad

No se han estudiado los efectos de Flutensif sobre la mortalidad y morbilidad.

En el caso de amlodipino, un estudio aleatorizado, doble ciego, de morbilidad -mortalidad denominado “Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) fue realizado para comparar los nuevos tratamientos: amlodipino 2,5-10 mg/d (antagonista del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor de la ECA) como tratamientos de primera línea con el del diurético tiazídico, clortalidona 12,5-25 mg/d en hipertensión leve a moderada.

Un total de 33.357 pacientes hipertensos de 55 años o mayores fueron aleatorizados y se les realizó un seguimiento durante una media de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria, incluyendo: infarto de miocardio previo o ictus (> de 6 meses antes de la inclusión en el estudio) o documentación de otra enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (en general 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), HDL-C < 35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%) y, fumador de cigarros activo (21,9%).

El criterio principal de valoración fue una variable combinada compuesta por la presencia de enfermedad coronaria mortal o infarto de miocardio no mortal. No se observó una diferencia significativa en la variable principal entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona: RR 0,98 (IC 95% (0,90-1,07) p=0.65). Entre las variables secundarias, la incidencia de insuficiencia cardíaca (componente de un criterio de valoración cardiovascular combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipino en comparación con el grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, (IC 95% [1,25-1,52] p<0.001)). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en todas las causas de mortalidad entre el tratamiento basado en amlodipino y el tratamiento basado en clortalidona, RR 0,96 (IC 95% [0,891,02] p=0.20).

Población pediátrica

No existen datos disponibles con Flutensif en niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Flutensif en los diferentes grupos de la población pediátrica en hipertensión ( ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La administración conjunta de indapamida y amlodipino no modifica las propiedades farmacocinéticas en comparación con su administración por separado.

Indapamida:

Indapamida 1,5 mg se presenta bajo una forma galénica de liberación prolongada gracias a un sistema de matrices en el que el principio activo se dispersa dentro de un soporte que permite una liberación prolongada de indapamida.

Absorción:

La fracción de indapamida liberada es rápida y totalmente absorbida en el tracto digestivo. La ingestión de alimentos aumenta levemente la velocidad de absorción, pero no influye en la cantidad de producto absorbido.

La concentración máxima después de una administración única se alcanza aproximadamente 12 horas después de la ingestión del fármaco. La repetición de las administraciones permite limitar las variaciones de las concentraciones sanguíneas entre dos tomas. Existe variabilidad intraindividual.

Distribución:

La unión a las proteínas plasmáticas es del 79%.

La vida media de eliminación se sitúa entre 14 y 24 horas (media de 18 horas).

El estado de equilibrio se alcanza después de 7 días.

La administración repetida no provoca acumulación del fármaco.

Eliminación:

La eliminación es básicamente urinaria (70% de la dosis) y fecal (22%), como metabolitos inactivos.

Altos riesgos individuales:

Los parámetros farmacocinéticos no se modifican en los pacientes con insuficiencia renal.

Amlodipino:

Amlodipino se presenta bajo una forma galénica de liberación inmediata.

Absorción, distribución, unión a proteínas plasmáticas:

Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en la sangre a las 6-12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 1/Kg. En estudios in vitro se ha demostrado que aproximadamente un 97,5% del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas.

La biodisponibilidad de amlodipino no se ve afectada por la ingesta de alimentos. Biotransformación/eliminación

La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35-50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado hasta metabolitos inactivos eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática

En relación con la administración de amlodipino, los datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento de amlodipino disminuye, lo que origina una mayor semivida y un incremento del AUC de aproximadamente 40-60%.

Uso en pacientes de edad avanzada

El tiempo para alcanzar las máximas concentraciones plasmáticas de amlodipino es similar en sujetos ancianos y en más jóvenes. El aclaramiento de Amlodipino tiende a disminuir con los consiguientes aumentos en el AUC y en la vida media de eliminación en los pacientes ancianos. El aumento de la AUC y la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad de los pacientes estudiados.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Flutensif no ha sido estudiado en estudios no clínicos.

Indapamida:

La administración oral de las dosis más altas a diferentes especies animales (40 a 8.000 veces la dosis terapéutica) mostró una exacerbación de las propiedades diuréticas de indapamida. En los estudios de toxicidad aguda realizados con indapamida, administrada por vía intravenosa o intraperitoneal, los síntomas principales se relacionaron con la acción farmacológica del fármaco, es decir, bradipnea y vasodilatación periférica.

Indapamida ha dado resultados negativos en las pruebas relativas a las propiedades mutagénicas y carcinogénicas.

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto embriotóxico o teratogénico en rata, ratones y conejo.

No se alteró la fertilidad en ratas hembras ni machos.

Amlodipino:

Toxicología reproductiva

Los estudios de reproducción en ratas y ratones han demostrado retraso en el parto, prolongación del tiempo del parto y disminución de la supervivencia de las crías a dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos en base a mg/kg.

Alteraciones de la fertilidad

No hubo ningún efecto sobre la fertilidad de las ratas tratadas con amlodipino (machos y hembras tratados 64 y 14 días antes del apareamiento, respectivamente) con dosis hasta 10 mg/kg /día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg en base a mg/m²). En otro estudio con ratas en el que ratas macho fueron tratadas con besilato de amlodipino durante 30 días a una dosis comparable con la dosis humana basada en mg/kg, se encontró un descenso en plasma de la hormona folículo-estimulante y la testosterona, así como la disminución de la densidad de esperma y en el número de células espermáticas y de Sertoli.

Carcinogénesis, mutagénesis

Las ratas y los ratones tratados con amlodipino en la dieta durante dos años, a una concentración calculada para proporcionar los niveles de dosis diaria de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (similar para ratones y el doble* para las ratas de la dosis máxima recomendada en clínica de 10 mg en base a mg/m²) estuvo cerca de la dosis máxima tolerada para los ratones pero no para las ratas.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el medicamento ni a nivel genético como cromosómico.

*Basado en un paciente de 50 Kg de peso.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes

Núcleo:

Hipromelosa (E464)

Lactosa monohidrato Estearato magnésico (E572)

Povidona (E1201)

Sílice coloidal anhidra

Ácido de calcio dihidrato de fostato

Celulosa microcristalina (E460)

Croscarmelosa sódica (E468) Almidón de maíz pregelatinizado

Película de recubrimiento:

Glicerol (E422)

Hipromelosa (E464)

Macrogol 6000 Estearato magnésico (E572)

Dióxido de titanio (E171)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

18 meses.

6.4    Precauciones especiales de conservación

Blísters (PVC/Aluminio): conservar por debajo de 30°C.

Frascos HDPE: no se requiere condiciones especiales de conservación.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/Aluminio:

1x15 (15) comprimidos, 2x15 (30) comprimidos, 4x15 (60) comprimidos, 6x15 (90) comprimidos.

Frascos de polietileno de alta densidad provistos de tapón de rosca de seguridad de polipropileno:

1x100 (100) comprimidos, 5x100 (500) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local .

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex - Francia

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2014

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

10/2014

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