Fluoxetina Apotex 20 Mg Capsulas Duras Efg

Ficha Técnica

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FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fluoxetina Apotex 20 mg cápsulas duras EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 22,4 mg de hidrocloruro de fluoxetina equivalentes a 20 mg de fluoxetina. Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura.

Cápsulas de gelatina dura de color verde claro opaco/amarillo estándar opaco, de tamaño 3, con la inscripción “BJ” en la cabeza y “F20” en el cuerpo, que contienen polvo blanco o casi blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos:

Episodios de depresión mayor.

Trastorno obsesivo-compulsivo.

Bulimia nerviosa: la fluoxetina está indicada como complemento psicoterapéutico para la reducción de los atracones y las purgas.

Niños y adolescentes a partir de los 8 años:

Episodio de depresión mayor moderado o grave si la depresión no responde al tratamiento psicológico después de 4-6 sesiones. La medicación antidepresiva en niños o personas jóvenes con depresión moderada o grave solo debe proporcionarse en combinación con tratamiento psicológico simultáneo.

4.2 Posología y forma de administración

Para administración oral.

Episodios de depresión mayor

Adultos y pacientes de edad avanzada: la dosis recomendada es de 20 mg al día. En caso necesario, la dosis debe revisarse y ajustarse en las primeras 3 o 4 semanas de tratamiento y, a partir de entonces, según criterio clínico. Si bien es más probable que se produzcan reacciones adversas con dosis más elevadas, en algunos pacientes con respuesta insuficiente a la dosis de 20 mg esta puede aumentarse progresivamente hasta un máximo de 60 mg (ver sección 5.1). Los ajustes de la dosis deben llevarse a cabo con cuidado y de forma individualizada para mantener la dosis eficaz mínima en cada paciente.

Los pacientes con depresión deben recibir tratamiento durante un período suficiente de al menos 6 meses para garantizar la desaparición de todos los síntomas.

Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC)

Adultos y pacientes de edad avanzada: la dosis recomendada es de 20 mg al día. Si bien es más probable que se produzcan reacciones adversas con dosis más elevadas, en algunos pacientes, si no se produce

respuesta suficiente a la dosis de 20 mg después de dos semanas, esta puede aumentarse progresivamente hasta un máximo de 60 mg.

Si no se observa mejora en un plazo de 10 semanas, debe reconsiderarse el tratamiento con fluoxetina. Si se ha obtenido una buena respuesta terapéutica, puede continuarse el tratamiento con una dosis ajustada individualmente. Si bien no existen estudios sistemáticos que indiquen durante cuánto tiempo debe continuarse con el tratamiento de fluoxetina, el TOC es una enfermedad crónica y es razonable considerar su continuación durante más de 10 semanas en los pacientes que presenten respuesta. Los ajustes de la dosis deben llevarse a cabo con cuidado en cada paciente para mantener la dosis eficaz mínima. La necesidad de tratamiento debe reevaluarse de forma periódica. Algunos médicos recomiendan psicoterapia conductual concomitante para los pacientes que han respondido bien a la farmacoterapia.

No se ha demostrado la eficacia a largo plazo (más de 24 semanas) en el TOC.

Bulimia nerviosa: Adultos y pacientes de edad avanzada: se recomienda una dosis diaria de 60 mg. No se ha demostrado la eficacia a largo plazo (más de 3 meses) en la bulimia nerviosa.

Todas las indicaciones: Adultos: la dosis recomendada puede incrementarse o reducirse. Las dosis superiores a 80 mg/día no se han evaluado de forma sistemática.

La fluoxetina puede administrarse como dosis única o dividida, durante o entre las comidas.

Cuando se suspende la administración, el principio activo sigue en el organismo durante semanas, lo que debe tenerse en cuenta a la hora de iniciar o suspender el tratamiento.

Niños y adolescentes a partir de 8 años (episodio de depresión mayor moderado o grave):

El inicio y el control del tratamiento deben contar con la supervisión de un especialista. La dosis inicial es de 10 mg al día. Los ajustes de la dosis deben llevarse a cabo con cuidado y de forma individualizada para mantener la dosis eficaz mínima en cada paciente.

Después de una o dos semanas, la dosis puede incrementarse a 20 mg/día. La experiencia en ensayos clínicos con dosis diarias superiores a 20 mg es mínima. Se dispone de datos limitados sobre el tratamiento durante más de 9 semanas.

Niños de bajo peso: debido a las concentraciones plasmáticas elevadas en niños de bajo peso, el efecto terapéutico puede alcanzarse con dosis menores (ver sección 5.2).

En el caso de pacientes pediátricos que respondan al tratamiento, debe revisarse la necesidad de continuar el tratamiento después de 6 meses. Si no se alcanza beneficio clínico en un plazo de 9 semanas, debe reconsiderarse el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada: debe extremarse la precaución cuando se aumenta la dosis y, por lo general, la dosis diaria no debe superar los 40 mg. La dosis máxima recomendada es de 60 mg al día.

Debe considerarse una dosis menor o menos frecuente (p. ej., 20 mg a días alternos) en pacientes con disfunción hepática (ver sección 5.2), o en pacientes en los que la medicación concomitante pueda interaccionar con la fluoxetina (ver sección 4.5).

Síntomas de abstinencia observados con la retirada de Fluoxetina Apotex: debe evitarse la retirada brusca. Cuando se suspende el tratamiento con Fluoxetina Apotex, la dosis debe reducirse gradualmente durante un período de como mínimo una o dos semanas para reducir el riesgo de reacciones de abstinencia (ver

secciones 4.4 y 4.8). Si se producen síntomas no tolerables después de la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento, debe considerarse retomar la dosis anteriormente prescrita. Posteriormente, el médico puede seguir reduciendo la dosis, pero de forma más gradual.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a fluoxetina o a alguno de los excipientes.

Inhibidores de la monoaminooxidasa: se han descrito casos de reacciones graves y, en ocasiones, mortales en pacientes que recibieron un ISRS en combinación con un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) y en pacientes que han suspendido recientemente un tratamiento con ISRS y han comenzado con un IMAO. El tratamiento con fluoxetina no debe iniciarse antes de 2 semanas después de la suspensión de un IMAO irreversible o del día después de la suspensión de tratamiento con un IMAO-A reversible.

Existen casos de pacientes que presentaban características similares a las del síndrome serotoninérgico (lo que puede parecerse al síndrome neuroléptico maligno y diagnosticarse como tal). Ciproheptadina o dantroleno pueden beneficiar a los pacientes que experimentan dichas reacciones. Los síntomas de interacción farmacológica con un IMAO incluyen: hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autónoma con posibles fluctuaciones rápidas de las constantes vitales, cambios del estado mental que incluyen confusión, irritabilidad y agitación extrema, progreso hacia el delirio y coma.

Por tanto, el uso de fluoxetina está contraindicado en combinación con un IMAO no selectivo. Asimismo, deben pasar al menos 5 semanas desde la suspensión del tratamiento con fluoxetina antes de empezar con un IMAO. Si se ha prescrito fluoxetina de forma crónica o a una dosis elevada, debe considerarse un intervalo superior.

No se recomienda la combinación de fluoxetina con un IMAO reversible (p. ej., moclobemida, linezolid, cloruro de metiltionina (también llamado azul de metileno; un IMAO reversible no selectivo indicado para el tratamiento de la metahemoglobinemia)). El tratamiento con fluoxetina puede iniciarse el día después de la suspensión del tratamiento con un IMAO reversible.

En circunstancias excepcionales, linezolid (un antibiótico que es un IMAO reversible no selectivo) se puede dar en combinación con fluoxetina siempre que haya condiciones para poder hacer una observación minuciosa de los síntomas del síndrome serotoninérgico y del control de la presión arterial.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años: en niños y adolescentes tratados con antidepresivos se observaron comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresión, comportamiento de confrontación e ira) con mayor frecuencia que en los tratados con placebo. Fluoxetina Apotex solo debe utilizarse en niños y adolescentes de 8 a 18 años para el tratamiento de episodios de depresión mayor moderados o graves y no debe utilizarse para otras indicaciones. Sin embargo, si se decide tratar basándose en una necesidad clínica, debe realizarse un control estrecho del paciente para detectar la presencia de síntomas suicidas. Además, se dispone de indicios limitados sobre el efecto a largo plazo sobre la seguridad en niños y adolescentes, incluidos los efectos sobre el crecimiento, la maduración sexual y el desarrollo cognitivo, emocional y conductual (ver sección 5.3).

En un ensayo clínico de 19 semanas, se observó una reducción en la ganancia de estatura y peso en niños y adolescentes tratados con fluoxetina (ver sección 4.8). No se ha establecido si tiene algún efecto sobre la

capacidad de alcanzar la estatura normal del adulto. Tampoco se puede descartar la posibilidad de un retraso en la pubertad (ver secciones 5.3 y 4.8). Por tanto, deben supervisarse el crecimiento y el desarrollo puberal (estatura, peso y estadio de TANNER) durante y después del tratamiento con fluoxetina. Si alguno de estos se ralentiza, debe considerarse la derivación a un pediatra.

En ensayos pediátricos se describieron con frecuencia casos de manía e hipomanía (ver sección 4.8). Por tanto, se recomienda controlar de forma periódica la aparición de manía/hipomanía. El tratamiento con fluoxetina debe suspenderse en todos los pacientes que entren en una fase maníaca.

Es importante que el encargado de la prescripción comente claramente los riesgos y los beneficios del tratamiento con el niño/joven o sus padres.

Erupción cutánea y reacciones alérgicas: se han descrito casos de erupción cutánea, episodios anafilactoides y episodios sistémicos progresivos, en ocasiones, graves (que afectan a la piel, los riñones, el hígado o los pulmones). En caso de aparición de erupción cutánea u otros fenómenos alérgicos en los que no pueda identificarse una etiología alternativa, debe suspenderse el tratamiento con fluoxetina.

Convulsiones: las convulsiones representan un riesgo potencial de los fármacos antidepresivos. Por ello, del mismo modo que con otros antidepresivos, la fluoxetina debe introducirse con cuidado en pacientes con antecedentes de convulsiones. Debe suspenderse el tratamiento en cualquier paciente que presente

convulsiones o en los que se observe un aumento en la frecuencia de estas. El uso de fluoxetina debe

evitarse en pacientes con trastornos convulsivos inestables/epilepsia y debe supervisarse minuciosamente a los pacientes con epilepsia controlada.

Manía: los antidepresivos deben utilizarse con cuidado en pacientes con antecedentes de manía/hipomanía. Del mismo modo que todos los antidepresivos, el tratamiento con fluoxetina debe suspenderse en todos los pacientes que entren en una fase maníaca.

Función hepática/renal: la fluoxetina se metaboliza en gran medida en el hígado y se excreta por vía renal. Se recomienda una dosis menor, p. ej., a días alternos, en los pacientes con disfunción hepática

significativa. Cuando se administra fluoxetina 20 mg/día durante 2 meses, en los pacientes con

insuficiencia renal grave (TFG < 10 ml/min) que precisaron diálisis no se observó diferencia en los niveles plasmáticos de fluoxetina o norfluoxetina en comparación con los controles con función renal normal.

Tamoxifeno: la fluoxetina, un potente inhibidor de la CYP2D6, puede causar una disminución de la concentración de endoxifeno, uno de los metabolitos activos más importantes del tamoxifeno. Por tanto, se debe evitar la administración concomitante de fluoxetina durante el tratamiento con tamoxifeno siempre que sea posible (ver sección 4.5).

Efectos cardiovasculares: Se han notificado durante el periodo post-comercialización casos de prolongación del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo torsade de pointes (ver secciones 4.5, 4.8 y 4.9).

Fluoxetina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades como el síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de prolongación del QT u otras condiciones clínicas que predisponen a las arritmias (por ejemplo, hipopotasemia e hipomagnesemia, bradicardia, infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardiaca descompensada) o aumentado de exposición a fluoxetina (por ejemplo, disfunción hepática).

Si se tratan pacientes con enfermedad cardiaca estable, se debe considerar antes de iniciar el tratamiento una revisión electrocardiografía. Si aparecen signos de arritmia cardíaca durante el tratamiento con fluoxetina, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse un electrocardiograma.

Pérdida de peso: puede producirse pérdida de peso en los pacientes que tomen fluoxetina, pero normalmente es proporcional al peso corporal inicial.

Diabetes: en pacientes con diabetes, el tratamiento con ISRS puede modificar el control glucémico. Se ha producido hipoglucemia durante el tratamiento con fluoxetina e hiperglucemia después de la suspensión. Es posible que deban ajustarse las dosis de insulina o hipoglucemiantes orales.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: la depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Puesto que puede no producirse mejora durante las primeras semanas o más de tratamiento, debe supervisarse de cerca a los pacientes hasta que se produzca dicha mejora. Según la experiencia clínica general, el riesgo de suicidio puede aumentar en las fases iniciales de la recuperación.

Otras afecciones psiquiátricas para las que se prescribe Fluoxetina Apotex también pueden relacionarse con un aumento del riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas afecciones pueden desarrollarse de forma concomitante al trastorno de depresión mayor. Deben tomarse las mismas precauciones en el tratamiento de pacientes con trastorno de depresión mayor que en el tratamiento de pacientes con otros trastornos psiquiátricos.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, aquellos que presentan un grado significativo de ideas de suicidio antes de iniciar el tratamiento, presentan un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio y deben supervisarse de forma estrecha durante el tratamiento. En un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de fármacos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos se observó un aumento del riesgo de comportamiento suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años.

El tratamiento farmacológico debe acompañarse de una supervisión estrecha de los pacientes, en particular de los que presentan riesgo elevado, especialmente al inicio del tratamiento y después de los cambios de dosis.

Debe alertarse a los pacientes (y cuidadores de los pacientes) de la necesidad de controlar cualquier empeoramiento clínico, conducta o pensamiento suicida y cambios atípicos en el comportamiento, así como de que deben solicitar atención médica inmediatamente si se presentan esos síntomas.

Acatisia/inquietudpsicomotora: el uso de fluoxetina se ha asociado al desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o incómoda y la necesidad de moverse, a menudo acompañada de la incapacidad para sentarse o permanecer de pie. Es más probable que esto se produzca en las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan estos síntomas puede ser perjudicial aumentar la dosis.

Síntomas de abstinencia observados con la retirada del tratamiento con ISRS: es frecuente que se produzcan síntomas de abstinencia cuando se suspende el tratamiento, especialmente si se realiza de forma brusca (ver sección 4.8). En los ensayos clínicos, los acontecimientos adversos observados con la retirada del tratamiento se produjeron en aproximadamente el 60% de los pacientes tanto del grupo de fluoxetina

como de placebo. De estos acontecimientos adversos, el 17% del grupo de fluoxetina y el 12% del grupo de placebo fueron graves.

El riesgo de los síntomas de abstinencia puede depender de varios factores, incluidas la duración y la dosis de tratamiento y la tasa de reducción de la dosis. Las reacciones descritas con mayor frecuencia son mareos, trastornos sensoriales (incluida la parestesia), alteraciones del sueño (incluido el insomnio y los sueños intensos), astenia, agitación o ansiedad, náuseas o vómitos, temblores y cefalea. En general, estos síntomas son leves o moderados; sin embargo, en algunos pacientes pueden ser de intensidad grave. Normalmente se producen en los primeros días de la suspensión del tratamiento. Por lo general, estos síntomas son de resolución espontánea y normalmente se resuelven en un plazo de 2 semanas, si bien en algunas personas pueden prolongarse (2-3 meses o más). Por tanto, se recomienda que Fluoxetina Apotex se reduzca gradualmente cuando se suspenda el tratamiento durante un período de al menos una o dos semanas de acuerdo con las necesidades de los pacientes (ver “Síntomas de abstinencia observados con la retirada de Fluoxetina Cápsulas, sección 4.2).

Hemorragias: se han descrito casos de anomalías hemorrágicas cutáneas, como equimosis y púrpura, con los ISRS. Se han descrito casos de equimosis como acontecimiento poco frecuente durante el tratamiento con fluoxetina. En raras ocasiones se han descrito otras manifestaciones hemorrágicas (p. ej., hemorrágicas ginecológicas, hemorragias gastrointestinales y otras hemorragias cutáneas o mucosas). Se recomienda extremar la precaución con los pacientes que reciben ISRS, especialmente en el uso concomitante con anticoagulantes orales, fármacos que se sabe afectan a la función plaquetaria (es decir, antipsicóticos atípicos, como clozapina, fenotiazinas, la mayor parte de los ATC, ácido acetilsalicílico, AINE) u otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de hemorragia, así como los pacientes con antecedentes de trastornos hemorrágicos.

Tratamiento electroconvulsivo (TEC): en raras ocasiones se han descrito casos de convulsiones prolongadas en los pacientes en tratamiento con fluoxetina que reciben TEC; por tanto, se recomienda extremar la precaución.

Hierba de San Juan: puede producirse un aumento de los efectos serotoninérgicos, como el síndrome serotoninérgico, cuando se utilizan de forma simultánea inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y fitoterapia a base de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

En ocasiones excepcionales se han descrito casos de síndrome serotoninérgico o acontecimientos similares al síndrome neuroléptico maligno en relación con el tratamiento con fluoxetina, especialmente si se administra en combinación con otros fármacos serotoninérgicos (entre otros, L-triptófano) o fármacos neurolépticos. Puesto que estos síndromes pueden dar lugar a estados potencialmente mortales, debe suspenderse el tratamiento con fluoxetina en caso de que se produzcan estos episodios (caracterizados por la acumulación de síntomas, como hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autónoma con posibles fluctuaciones rápidas de las constantes vitales, cambios del estado mental, incluidos confusión, irritabilidad, agitación extrema, progreso hacia el delirio y coma) y deba iniciarse tratamiento sintomático complementario.

Midriasis: Se ha observado midriasis asociada a Fluoxetina; por lo tanto, se recomienda prescribir fluoxetina con precaución en pacientes con presión intraocular aumentada o con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Semivida: las prolongadas semividas de eliminación de fluoxetina y norfluoxetina deben tenerse en cuenta (ver sección 5.2) cuando se consideran las interacciones farmacológicas farmacodinámicas o farmacocinéticas (p. ej., cuando se cambia de fluoxetina a otros antidepresivos).

Inhibidores de la monoaminooxidasa: Ver sección 4.3.

Combinaciones no recomendadas: IMAO-A (ver sección 4.3).

Combinaciones que requieren precauciones de uso: IMAO-B (selegelina): riesgo de síndrome serotoninérgico. Se recomienda supervisión clínica.

Fenitoína: se han observado cambios en la concentración sanguínea cuando se combina con fluoxetina. En algunos casos se han observado signos de toxicidad. Debe considerarse el uso de pautas conservadoras de ajuste de la dosis del fármaco concomitante y el control del estado clínico.

Fármacos serotoninérgicos: la administración concomitante con fármacos serotoninérgicos (p. ej., tramadol, triptanes) puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico. El uso con triptanes conlleva el riesgo adicional de vasoconstricción coronaria e hipertensión.

Litio y triptófano: se han descrito casos de síndrome serotoninérgico cuando los ISRI se administran con litio o triptófano, por lo que el uso concomitante de fluoxetina con estos fármacos debe realizarse con cuidado. Si la fluoxetina se utiliza en combinación con litio, se requiere un control clínico más estrecho y frecuente.

Isoenzima CYP2D6: puesto que el metabolismo de la fluoxetina (como los antidepresivos tricíclicos y otros antidepresivos selectivos de la recaptación de la serotonina) implica al sistema de la isoenzima CYP2D6 del citocromo hepático, el tratamiento concomitante con fármacos que también metabolice este sistema enzimático puede dar lugar a interacciones farmacológicas. El tratamiento concomitante con fármacos predominantemente metabolizados por esta isoenzima y que presentan un índice terapéutico estrecho (como flecainida, encainida, carbamazepina y antidepresivos tricíclicos) debe iniciarse o ajustarse en el extremo menor de su intervalo de dosis. Esto también se aplica si se ha tomado fluoxetina en las 5 semanas anteriores.

En la literatura especializada se ha descrito la interacción farmacocinética entre los inhibidores de la CYP2D6 y el tamoxifeno, con una reducción de entre el 65% y el 75% de la concentración plasmática de una de las formas más activas del tamoxifeno (el endoxifeno). En algunos estudios se ha descrito una reducción de la eficacia del tamoxifeno con la utilización concomitante de algunos antidepresivos de tipo ISRS. Puesto que no puede descartarse una disminución del efecto del tamoxifeno, la administración simultánea con inhibidores potentes de la CYP2D6 (incluida la fluoxetina) debe evitarse siempre que sea posible (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales: en casos excepcionales se ha descrito alteración de los efectos anticoagulantes (valores analíticos o signos y síntomas clínicos), sin patrón sistemático pero con un aumento de las hemorragias, cuando se administra fluoxetina con anticoagulantes orales. Los pacientes en tratamiento con warfarina deben someterse a un control estricto de la coagulación cuando inicien o suspendan el tratamiento con fluoxetina (ver sección 4.4, “Hemorragia").

Prolongación del intervalo QT: No se han realizado estudios farmacocinéticos ni farmacodinámicos entre fluoxetina y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT. Un efecto aditivo de fluoxetina y estos medicamentos no puede ser excluido. Por tanto, se debe utilizar con precaución la administración conjunta de fluoxetina con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos clase IA y III, antipsicóticos (por ejemplo, derivados de fenotiazina, pimozida, haloperidol), antidepresivos tricíclicos, algunos agentes antimicrobianos (por ejemplo esparfloxacino, moxifloxacino, eritromicina intravenosa, pentamidina), tratamiento contra la malaria en particular halofantrina, algunos antihistamínicos (astemizol, mizolastina).

Alcohol: en pruebas formales, la fluoxetina no aumentó los niveles de alcohol en sangre ni incrementó sus efectos. Sin embargo, se recomienda no combinar los ISRS con el alcohol.

Hierba de San Juan: al igual que con otros ISRS, pueden producirse interacciones farmacodinámicas entre la fluoxetina y la planta medicinal hierba de San Juan (Hypericum perforatum), que pueden dar lugar a un aumento de las reacciones adversas.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Algunos estudios epidemiológicos sugieren un incremento del riesgo de defectos congénitos cardiovasculares, asociado con el uso de fluoxetina durante el primer trimestre del embarazo. El mecanismo se desconoce. Los datos sugieren que el riesgo de tener un bebé con un defecto cardiovascular después de la exposición materna a flouxetina es de 2/100 frente a un 1/100 en la población general.

Los datos epidemiológicos indican que el uso de ISRS durante el embarazo, especialmente al final del embarazo, puede incrementar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el neonato (PPHN). El riesgo observado fue de aproximadamente 5 casos en 1000 embarazos. En la población general el riesgo observado es de 1 ó 2 casos de PPHN en 1000 embarazos.

Además, a pesar de que la fluoxetina puede utilizarse durante el embarazo, debe extremarse la precaución, especialmente durante la fase final o justo antes del parto, puesto que se han descrito los siguientes efectos en neonatos: irritabilidad, temblores, hipotonía, llanto persistente, dificultad para succionar o dormir. Estos síntomas pueden indicar efectos serotoninérgicos o un síndrome de abstinencia. El momento en que se producen y la duración de estos síntomas pueden estar relacionados con la prolongada semivida de la fluoxetina (4-6 días) y su metabolito activo, norfluoxetina (4-16 días).

Lactancia: se sabe que la fluoxetina y su metabolito, norfluoxetina, se excretan en la leche materna humana. Se han descrito acontecimientos adversos en lactantes. Si el tratamiento con fluoxetina se estima necesario, debe considerarse la suspensión de la lactancia; sin embargo, si se continúa, debe prescribirse la dosis eficaz mínima de fluoxetina.

Fertilidad: Datos en animales han mostrado que fluoxetina puede afectar a la calidad del esperma (ver sección 5.3). Algunos informes de casos en humanos tratados con ISRS muestran que el efecto sobre la calidad del esperma es reversible. Por el momento, no se ha observado impacto en la fertilidad humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Aunque se ha demostrado que la fluoxetina no afecta al rendimiento psicomotor en voluntarios sanos, cualquier fármaco psicoactivo puede afectar al juicio o las habilidades. Debe aconsejarse a los pacientes que eviten conducir o utilizar maquinaria peligrosa hasta que estén seguros de que su capacidad no se ve afectada.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con fluoxetina fueron cefalea, náuseas, insomnio, fatiga y diarrea. La intensidad y frecuencia de las reacciones adversas puede disminuir con la continuación del tratamiento y, generalmente, no provocan la suspensión del tratamiento.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas observadas en estudios clínicos (n = 9.297) y procedentes de notificaciones espontáneas. Algunas de estas reacciones son comunes a otros ISRS.

Convención de frecuencia: muy frecuentes (>_ 1/10); frecuentes (S 1/100 y <1/10); poco frecuentes (S 1/1.000 y <1/100); raras (> 1/10.000 y <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
				T rombocitopenia
Trastornos del sistema inmunológico
			Reacción anafiláctica Enfermedad del suero
Trastornos endocrinos
					Secreción inapropiada de hormona antidiurética
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
	Disminución del apetito¹		Hiponatremia
Trastornos psiquiátricos
Insomnio²	Ansiedad Nerviosismo	Despersonalización Excitación	Hipomanía Manía		Pensamientos y conducta suicida ¹⁴ Confusión

	Inquietud Tensión Disminución de la libido⁴ Trastornos del sueño Sueños anormales³	Euforia Pensamientos anormales Orgasmo anormal⁵ Bruxismo	Alucinaciones Agitación Ataques de pánico	Disfemia
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	Trastornos de la atención Mareos Disgeusia Letargo Somnolencia⁶ Temblor	Hiperactividad psicomotriz Discinesia Ataxia Alteración del equilibrio Mioclonía	Convulsiones Acatisia Discinesia tardía	Síndrome serotoninérgico Alteraciones en la memoria
Trastornos oculares
	Visión borrosa	Midriasis
Trastornos del oído y del laberinto
				Acúfenos
Trastornos cardiacos
	Palpitaciones		Arritmia ventricular incluyendo torsade de pointes Intervalo QT prolongado en el Electrocardiograma
Trastornos vasculares
	Eritema⁷	Hipotensión	Vasculitis Vasodilatación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

	Bostezos	Disnea	Faringitis	Neumopatías (procesos inflamatorios de diversa histopatología y/o fibrosis) Epistaxis
Trastornos gastrointestinales
Diarrea Náuseas	Vómitos Dispepsia Xerostomía	Disfagia	Dolor esofágico	Hemorragia gastrointestinal¹⁵
Trastornos hepatobiliares
				Casos muy raros de hepatitis idiosincrásica
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
	Exantema⁸ Urticaria Prurito Hiperhidrosis	Alopecia Mayor tendencia a la equimosis Sudores fríos	Angioedema Equimosis Fotosensibilidad Púrpura	Eritema multiforme¹³
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
	Artralgia	Fasciculaciones		Mialgia
Trastornos renales y urinarios
	Micción frecuente⁹	Disuria	Retención urinaria	Disuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
	Hemorragia ginecológica¹¹ Disfunción eréctil Trastornos de la eyaculación¹⁰	Disfunción sexual	Galactorrea Hiperprolactinemia	Priapismo
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga¹²	Inquietud	Malestar general		Hemorragia en la mucosa

Escalofríos

Sensación anormal

Sensación de frío Sensación de calor

Exploraciones	complementarias
	Pérdida de peso				Anomalías en las pruebas de la función hepática

¹ Anorexia

² Madrugar, insomnio inicial e insomnio intermedio

³ Pesadillas

⁴ Pérdida de la libido

⁵ Anorgasmia

⁶ Hipersomnio, sedación

⁷ Sofoco

⁸ Eritema, urticaria, eritema descamativo, exantema eritematoso, exantema folicular, exantema generalizado, exantema maculoso, exantema papuloso, exantema maculopapuloso, exantema morbiliforme, exantema pruriginoso, exantema vesicular o eritema umbilical

⁹ Polaquiuria

¹⁰ Insuficiencia eyaculatoria, disfunción eyaculatoria, eyaculación precoz, eyaculación tardía o eyaculación retrógrada

¹¹ Sangrado del cuello uterino, disfunción uterina, hemorragia uterina, sangrado genital, menometrorragia, menorragia, metrorragia, polimenorrea, sangrado posmenopáusico, sangrado uterino, sangrado vaginal

¹² Astenia

¹³ Puede progresar a síndrome de Stevens-Johnson o a una necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

¹⁴ Estos síntomas pueden deberse a una enfermedad subyacente

¹⁵ Incluye con mayor frecuencia sangrado gingival, hematemesis, hematoquecia, hemorragia rectal, diarrea hemorrágica, melena y úlcera gástrica hemorrágica.

Se han notificado casos de ideación y comportamiento suicida durante el tratamiento con fluoxetina o inmediatamente después de la suspensión del tratamiento (ver sección 4.4).

Fracturas óseas: los estudios epidemiológicos, principalmente realizados en pacientes de 50 años de edad o más, muestran un aumento del riesgo de fracturas óseas en los pacientes que recibieron ISRS y ATC (antidepresivos tricíclicos). Se desconoce el mecanismo que provoca este riesgo.

Síntomas de abstinencia observados con la retirada del tratamiento con fluoxetina:

La suspensión de fluoxetina suele provocar síntomas de abstinencia. Las reacciones descritas con mayor frecuencia son mareos, trastornos sensoriales (incluida la parestesia), alteraciones del sueño (incluido insomnio y sueños intensos), astenia, agitación o ansiedad, náuseas o vómitos, temblores y cefalea. En general, estos acontecimientos son leves o moderados y autolimitantes; sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves o prolongados (ver sección 4.4). Por tanto, se recomienda que, cuando ya no se precise tratamiento con fluoxetina, la retirada se realice de forma gradual mediante la reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Niños y adolescentes (ver secciones 4.4 y 5.1):

Se han observado específicamente en esta población reacciones adversas adicionales que se describen a continuación.

En ensayos clínicos pediátricos, los comportamientos relacionados con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y la hostilidad se observaron con más frecuencia en niños y adolescentes tratados con antidepresivos que en los tratados con placebo. Se notificaron reacciones maníacas, incluidas manía e hipomanía (2,6% de pacientes tratados con fluoxetina frente a 0% de los controles con placebo), que dieron lugar a la suspensión en la mayoría de los casos. Estos pacientes no habían experimentado previamente episodios de hipomanía/manía.

Se han descrito casos aislados de retraso en el crecimiento a partir del uso clínico (ver también sección 5.1).

En ensayos clínicos pediátricos, el tratamiento con fluoxetina se ha asociado a una reducción en los niveles de fosfatasa alcalina.

Se han notificado casos aislados de acontecimientos adversos que posiblemente indican retraso en la maduración sexual o disfunción sexual a partir del uso clínico pediátrico (ver también sección 5.3).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

Los casos de sobredosis de fluoxetina sola suelen tener una evolución leve. Los síntomas de sobredosis incluyen náuseas, vómitos, convulsiones, disfunción cardiovascular que va de arritmias asintomáticas (incluyendo ritmo nodal y arritmias ventriculares) o cambios electrocardiográficos indicativos de prolongación del intervalo QTc hasta parada cardiaca (incluyendo casos muy raros de Torsade de Pointes), a parada cardíaca, disfunción pulmonar y signos de alteración del SNC que van de excitación al coma. La mortalidad atribuida a la sobredosis solo de fluoxetina es extremadamente rara. Se recomienda llevar a cabo un control cardíaco y de las constantes vitales, así como el uso de medidas complementarias y sintomáticas generales. No se conocen antídotos específicos.

Es poco probable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la exanguinotransfusión resulten beneficiosas. El carbón activado, que puede utilizarse con sorbitol, puede ser tanto o más efectivo que la emesis o el lavado. En el tratamiento de la sobredosis debe considerarse la posibilidad de implicación de varios fármacos. Puede ser necesario un control médico estricto en pacientes que han tomado cantidades excesivas de antidepresivos tricíclicos si también están tomando, o han tomado recientemente, fluoxetina.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina.

Código ATC: N06A B03.

La fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, lo que probablemente explica su mecanismo de acción. La fluoxetina no tiene prácticamente afinidad por otros receptores, como los receptores a₁-, a₂- y P-adrenérgicos; serotoninérgicos; dopaminérgicos; histaminérgicos 1; muscarínicos; y gabaérgicos.

Episodios de depresión mayor: se han llevado a cabo ensayos clínicos con episodios de depresión mayor frente a placebo y controles con principio activo. La fluoxetina ha demostrado ser significativamente más efectiva que placebo según la escala de evaluación de la depresión de Hamilton (HAM-D). En estos estudios, la fluoxetina produjo una tasa de respuesta (definida con una reducción del 50% en la puntuación de HAM-D) y de remisión significativamente superior a placebo.

Respuesta a la dosis: en los estudios de dosis fijas en pacientes con depresión mayor, hay una curva plana de respuesta a la dosis, lo que no indica ventajas en términos de eficacia del uso de dosis superiores a las recomendadas. Sin embargo, según la experiencia clínica, el aumento de la dosis puede resultar beneficioso para algunos pacientes.

Trastorno obsesivo-compulsivo: en ensayos a corto plazo (menos de 24 semanas), la fluoxetina ha demostrado ser significativamente más efectiva que placebo. Se produjo un efecto terapéutico con 20 mg/día, pero las dosis superiores (40 o 60 mg/día) mostraron una tasa de respuesta superior. En estudios a largo plazo (tres fases de extensión de estudios a corto plazo y un estudio de prevención de recaída) no se ha demostrado la eficacia.

Bulimia nerviosa: en ensayos a corto plazo (menos de 16 semanas), en pacientes ambulatorios que cumplieron los criterios del DSM-III-R de bulimia nerviosa, fluoxetina 60 mg/día demostró ser significativamente más efectiva que placebo para la reducción de los atracones y las purgas. Sin embargo, no pueden extraerse conclusiones sobre la eficacia a largo plazo.

Se llevaron a cabo dos estudios controlados con placebo en pacientes que cumplieron los criterios diagnósticos de trastorno disfórico premenstrual (TDPM) según el DSM-IV. Se incluyó a los pacientes que presentaron síntomas de gravedad suficiente para afectar a la función social y ocupacional y a las relaciones con los demás. Se excluyó a los pacientes en tratamiento con anticonceptivos orales. En el primer estudio de administración diaria continua de 20 mg durante 6 ciclos, se observó mejora en el parámetro principal de eficacia (irritabilidad, ansiedad y disforia). En el segundo estudio, con administración intermitente en la fase lútea (20 mg diarios durante 14 días) durante 3 ciclos, se observó mejora en el parámetro principal de

eficacia (Daily Record of Severity of Problems score). No obstante, no se pueden obtener conclusiones definitivas sobre la eficacia y la duración del tratamiento de estos estudios.

Episodios de depresión mayor (niños y adolescentes): se realizaron ensayos clínicos frente a placebo en niños mayores de 8 años y adolescentes. La fluoxetina, a dosis de 20 mg, demostró ser significativamente más eficaz que placebo en dos ensayos fundamentales a corto plazo, determinado por la reducción en la puntuación total de la escala de valoración de la depresión en niños-versión revisada (CDRS-R) y de la puntuación de la escala de impresión clínica global (CGI-I). En ambos estudios, los pacientes cumplieron los criterios para EDM moderados o graves (DSM-III o DSM-IV) en tres evaluaciones diferentes llevadas a cabo por psiquiatras infantiles en activo. La eficacia de los ensayos de fluoxetina podría depender de la inclusión de una población de pacientes selectiva (una que no se haya recuperado espontáneamente en un período de 3-5 semanas y cuya depresión persistió a pesar de una atención considerable). Se dispone de datos limitados sobre la seguridad y la eficacia durante más de 9 semanas. En general, la eficacia de la fluoxetina fue modesta. Las tasas de respuesta (el criterio principal de valoración, definido como una reducción del 30% en la puntuación de la CDRS-R) demostraron una diferencia estadísticamente significativa en uno de los dos estudios fundamentales (58% para fluoxetina frente al 32% para placebo, p = 0,013; y 65% para fluoxetina frente al 54% para placebo, p = 0,093). En estos dos estudios, los cambios medios absolutos en la CDRS-R desde el inicio hasta el final del estudio fueron de 20 para fluoxetina frente a 11 para placebo, p = 0,002; y de 22 para fluoxetina frente a 15 para placebo, p < 0,001.

Efectos en el crecimiento (niños y adolescentes), ver secciones 4.4 y 4.8:

Después de 19 semanas de tratamiento, los sujetos pediátricos tratados con fluoxetina en un ensayo clínico ganaron de media 1,1 cm menos en altura (p_0,004) y 1,1 kg menos en peso (p=0,008) que los sujetos tratados con placebo.

En un estudio observacional retrospectivo con controles emparejados con una media de 1,8 años de exposición a la fluoxetina, los pacientes pediátricos tratados con fluoxetina no tuvieron diferencias en el crecimiento ajustado por el crecimiento esperado en los controles emparejados sin tratamiento (0,0 cm, p = 0,9673).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: la fluoxetina se absorbe bien en el tubo digestivo tras la administración oral. La biodisponibilidad no se ve afectada por el consumo de alimentos.

Distribución: la fluoxetina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (aproximadamente en un 95%) y tiene una amplia distribución (volumen de distribución: 20-40 l/kg). Tras la administración durante varias semanas se alcanza un equilibrio en las concentraciones plasmáticas. Las concentraciones en equilibrio después de la administración prolongada son similares a las concentraciones observadas a las 4 ó 5 semanas.

Metabolismo: la fluoxetina presenta un perfil farmacocinético no lineal con efecto hepático de primer paso. La concentración plasmática máxima se alcanza generalmente entre 6 y 8 horas después de la administración. La fluoxetina se metaboliza en gran medida por medio de la enzima polimórfica CYP2D6. La fluoxetina se metaboliza principalmente a través del hígado para dar lugar al metabolito activo norfluoxetina (desmetilfluoxetina), por desmetilación.

Eliminación: la semivida de eliminación de la fluoxetina es de 4 a 6 días y la de la norfluoxetina de 4 a 16 días. Estas semividas prolongadas hacen que el fármaco permanezca durante 5-6 semanas después de la suspensión del tratamiento. La excreción se produce principalmente (aproximadamente el 60%) por vía renal. La fluoxetina se excreta en la leche materna.

Poblaciones de riesgo

Pacientes de edad avanzada: los parámetros cinéticos no se ven alterados en pacientes de edad avanzada sanos en comparación con los sujetos más jóvenes.

Niños y adolescentes: la concentración media de fluoxetina en niños es aproximadamente 2 veces mayor que la observada en adolescentes, y la concentración media de norfluoxetina es 1,5 veces superior. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio dependen del peso corporal y son superiores en niños de menor peso (ver sección 4.2). Del mismo modo que en los adultos, la fluoxetina y norfluoxetina se acumularon en gran medida tras la administración oral múltiple, y las concentraciones en equilibrio se alcanzaron entre 3 y 4 semanas después de la administración diaria.

Insuficiencia hepática: en caso de insuficiencia hepática (cirrosis alcohólica), las semividas de la fluoxetina y norfluoxetina aumentan a 7 y 12 días, respectivamente. Debe considerarse la administración de una dosis menor o menos frecuente.

Insuficiencia renal: tras la administración de una dosis única de fluoxetina en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o completa (anuria), los parámetros cinéticos no se han alterado en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, tras la administración repetida, es posible observar un aumento en la meseta de equilibrio de las concentraciones plasmáticas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales o in vitro no han revelado indicios de potencial carcinógeno o mutágeno.

Estudios con animales jóvenes

En un estudio toxicológico juvenil en ratas CD, la administración de 30 mg/kg/día de hidrocloruro de fluoxetina en los días posnatales del 21 al 90 provocó degeneración y necrosis testiculares irreversibles, vacuolación del epitelio del epidídimo, inmadurez e inactividad del aparato reproductor femenino y reducción de la fertilidad. Se produjeron retrasos en la maduración sexual en machos (10 y 30 mg/kg/día) y hembras (30 mg/kg/día). Se desconoce la significación de estos hallazgos en humanos. Las ratas que recibieron 30 mg/kg también experimentaron una reducción en la longitud del fémur en comparación con los controles y degeneración del músculo esquelético, necrosis y regeneración. Con 10 mg/kg/día, los niveles plasmáticos alcanzados en animales fueron aproximadamente de 0,8 a 8,8 veces (fluoxetina) y de 3,6 a 23,2 veces (norfluoxetina) los observados en pacientes pediátricos. Con 3 mg/kg/día, los niveles plasmáticos alcanzados en animales fueron aproximadamente de 0,04 a 0,5 veces (fluoxetina) y de 0,3 a

2,1 veces (norfluoxetina) los alcanzados en pacientes pediátricos.

Un estudio en ratones jóvenes indicó que la inhibición del transportador de serotonina evita el aumento de la formación ósea. Este indicio parece estar avalado por los resultados clínicos. No se ha establecido la reversibilidad de este efecto.

En otro estudio en ratones jóvenes (tratados en los días posnatales del 4 al 21) se ha demostrado que la inhibición del transportador de serotonina presenta efectos a largo plazo en el comportamiento de los ratones. No se dispone de información sobre si el efecto fue reversible. No se ha establecido la relevancia clínica de este hallazgo.

Estudios en animales adultos

En un estudio de reproducción en 2^a generación en ratas la fluoxetina no dio efectos adversos en el apareamiento o la fertilidad de las ratas, no fue teratogénica y no afecto al crecimiento, desarrollo o parámetros reproductivos de la descendencia.

Las concentraciones en la dieta teniendo en cuenta dosis aproximadamente equivalentes a 1,5, 3,9 y 9,7 mg de fluoxetina/kg de peso corporal.

Los ratones machos tratados diariamente durante 3 meses con fluoxetina en la dieta a una dosis aproximadamente equivalente a 31 mg/kg mostró un descenso en el peso de los sujetos testados y hipoespermatogenesis. A pesar de ello, este nivel de dosis excedía la dosis máxima tolerada ya que se observaron signos significativos de toxicidad.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Almidón pregelatinizado de maíz Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio (E470b)

Talco purificado

La cubierta de la cápsula contiene:

Amarillo de quinoleína (E104)

Eritrosina (E127)

Carmín de índigo (E132)

Dióxido de titanio (E171)

Gelatina

La tinta de imprenta contiene:

Goma laca (E904)

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol Hidróxido amónico

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

36 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 C°.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Fluoxetina Apotex se envasa en blísteres de PVC/aluminio.

Envases tipo blíster de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 70, 90, 98 y 100 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado, y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Apotex Europe B.V.

Darwinweg 20,

2333 CR Leiden Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72.477

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Marzo 2014

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