Fludarabina Sandoz 25 Mg/Ml Concentrado Para Solucion Inyectable O Perfusion Efg
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Fludarabina Sandoz 25 mg/ml, concentrado para solución inyectable o perfusión EFG
2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial de 2 ml contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACEUTICA
Concentrado para solución inyectable o perfusión. Solución transparente, incolora o prácticamente incolora.
4. DATOS CLINICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B en pacientes con suficiente reserva medular.
El tratamiento en primera línea con fosfato de fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadio de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.
4.2. Posología y forma de administración
Fosfato de fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.
Se recomienda encarecidamente administrar fosfato de fludarabina únicamente por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fosfato de fludarabina haya dado lugar a reacciones locales adversas graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa involuntaria.
• Adultos
La dosis de Fludarabina Sandoz recomendada es de 25 mg/m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos (=1 ciclo) cada 28 días.
La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).
La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamiento depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco.
Se recomienda que fosfato de fludarabina se administre hasta alcanzar la respuesta (generalmente 6 ciclos) y después se debe suspender la administración del fármaco.
• Pacientes con insuficiencia hepática
No hay datos disponibles acerca del uso de fosfato de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, Fludarabina Sandoz debe administrarse con precaución y si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento. Ver también sección 4.4.
• Pacientes con insuficiencia renal
El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, muestra correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. Por tanto, ante la sospecha clínica de insuficiencia renal o en pacientes mayores de 70 años, debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si éste estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50% vigilándose cuidadosamente los parámetros
hematológicos para valorar toxicidad. El tratamiento con Fludarabina Sandoz está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.
• Niños y adolescentes
Fludarabina Sandoz no está recomendado para uso en niños y adolescentes, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y/o eficacia.
• Pacientes de edad avanzada
Sólo se dispone de datos limitados sobre el empleo de fosfato de fludarabina en pacientes de edad avanzada (> 75 años), la administración de fosfato de fludarabina en este tipo de pacientes se realizará con precaución (ver 4.4).
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes,
- Alteración de la función renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min,
- Anemia hemolítica descompensada,
- Lactancia.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neurotoxicidad
Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes afectos de leucemia aguda, la administración intravenosa de dosis elevadas de fosfato de fludarabina se asoció con efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron de 21 a 60 días tras la última dosis. Estos efectos tóxicos graves en el sistema nervioso central ocurrieron en el 36% de los pacientes tratados intravenosamente con dosis aproximadamente cuatro veces mayores (96 mg/m2/día durante 57 días) que la dosis recomendada . En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para leucemia linfocítica crónica, ha aparecido toxicidad grave en el sistema nervioso central de forma rara (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuente (confusión). Se deberá observar estrechamente la aparición de efectos neurológicos en los pacientes.
Se desconoce el efecto de la administración crónica de fosfato de fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante tiempos de tratamiento relativamente prolongados (de hasta 26 ciclos de tratamiento).
En la experiencia post-comercialización se ha comunicado aparición de neurotoxicidad antes o después que en ensayos clínicos.
Deterioro del estado de salud
En pacientes con deterioro del estado de salud, se debe administrar fosfato de fludarabina con precaución y tras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular grave (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con historial de infecciones oportunistas.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fosfato de fludarabina con precaución porque puede producir toxicidad hepática. Fosfato de fludarabina sólo debe administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento. Ver también sección 4.2.
Insuficiencia renal
El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal presentaron un aumento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2-F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.
El fosfato de fludarabina debe ser administrado con prudencia en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con moderada insuficiencia de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con fosfato de fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).
Mielosupresión
En los pacientes tratados con fosfato de fludarabina, se ha informado de casos de mielosupresión grave, anemia notable, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio intravenoso de Fase I en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio hasta que los recuentos alcanzaron los valores mínimos fue de 13 días (rango, 3 - 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango, 2- 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían insuficiencia hematológica previa al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresores previos. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la mielosupresión inducida por la quimioterapia es reversible en muchos casos, la administración de fosfato de fludarabina requiere una monitorización cuidadosa de los parámetros hematológicos.
Fosfato de fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos adversos tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes en tratamiento con fosfato de fludarabina deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda realizar periódicamente recuentos en sangre periférica para detectar la aparición de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Se ha informado de varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados varió desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados como en no tratados.
Al igual que con otros citotóxicos, se debe prestar una cuidadosa atención con el fosfato de fludarabina cuando además se considere la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.
Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión
Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped (reacción producida por los linfocitos inmunocompetentes, transfundidos al huésped) después de una transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con fosfato de fludarabina. Se han notificado con mucha frecuencia, casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para minimizar el riesgo de enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión, en aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo, o hayan sido tratados, con fosfato de fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.
Cáncer de piel
Se ha notificado el empeoramiento o la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente así como una nueva aparición de cáncer de piel en algunos pacientes durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral en pacientes con gran carga tumoral. Puesto que el fosfato de fludarabina puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.
Trastornos autoinmunes
Durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes (ej anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans), que han puesto en peligro la vida del paciente, con desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica, reexpuestos al tratamiento con fosfato de fludarabina desarrollaron una recurrencia del proceso hemolítico. Los pacientes tratados con fosfato de fludarabina se deben vigilar estrechamente, para detectar la aparición de signos de hemolisis.
Los pacientes en tratamiento con fosfato de fludarabina deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación con la posible aparición de signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso de la hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fosfato de fludarabina. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre (irradiada, ver más arriba) y la administración de corticoides.
Personas de edad avanzada
Puesto que hay datos limitados sobre el empleo de fosfato de fludarabina en ancianos (más de 75 años), la administración en este tipo de pacientes se realizará con precaución.
En los pacientes de 65 años o mayores, el aclaramiento de creatinina debería medirse antes de iniciar el tratamiento, ver Insuficiencia renal y sección 4.2.
Niños y adolescentes
No existe ningún dato disponible en cuanto a la utilización de fosfato de fludarabina en niños y adolescentes. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con fosfato de fludarabina en niños y adolescentes.
Embarazo
Fludarabina Sandoz no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar un daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3). Los médicos sólo pueden considerar el uso de fosfato de fludarabina si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.
Durante el tratamiento con fosfato de fludarabina las mujeres deben evitar quedarse embarazadas. Mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.
Contracepción
Hombres y mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.6).
Vacunación
Durante y después del tratamiento con fosfato de fludarabina debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos.
Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con fludarabina
Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fosfato de fludarabina a clorambucil en no respondedores a fosfato de fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a fosfato de fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En un ensayo clínico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria, en el que se utilizaron fosfato de fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina) por vía intravenosa, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda el empleo de fosfato de fludarabina en combinación con pentostatina. Dipiridamol y otros inhibidores de la recaptación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de fosfato de fludarabina.
Se ha observado una interacción farmacocinética en pacientes con LLC y LMA (leucemia mieloide aguda) durante el tratamiento en combinación con fosfato de fludarabina y Ara-C. Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que, durante el uso de fosfato de fludarabina en combinación con citarabina, el pico de la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de la citarabina) aumentó en las células leucémicas. No se vieron afectadas las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la velocidad de eliminación de Ara-CTP.
4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de Fludarabina Sandoz y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos a dosis terapéuticas indicaron un potencial embrioletal y teratogénico (ver sección 5.3).
Los datos sobre el uso de Fludarabina Sandoz en mujeres durante el primer trimestre del embarazo son muy limitados.
Fludarabina Sandoz no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, si no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico o el tratamiento no puede evitarse). Tiene el potencial de causar un daño fetal. Los médicos solo pueden considerar su uso, si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.
Mujeres en edad fértil deben ser informadas del riesgo potencial para el feto.
Tanto las mujeres en edad fértil como los varones sexualmente activos deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante y por lo menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Lactancia
Se desconoce si este fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Sin embargo, hay evidencia de los datos preclínicos que el fosfato de fludarabina y/o metabolitos se transfieren de la sangre materna a la leche.
Debido al potencial de reacciones adversas graves a la fludarabina en niños lactantes, Fludarabina Sandoz está contraindicada en madres lactantes (ver sección 4.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, el fosfato de fludarabina puede reducir la capacidad para conducir y utilizar máquinas, puesto que se ha observado por ej.: fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión, agitación y convulsiones.
4.8. Reacciones adversas
Basándose en la experiencia con el uso de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes son: mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones frecuentes son: escalofríos, edemas, malestar, neuropatía periférica, alteraciones visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas.
En pacientes tratados con fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves.
La siguiente tabla presenta las reacciones adversas según clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias se basan en datos de ensayos clínicos, independientemente de la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras se identificaron principalmente de la experiencia post-comercialización.
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Clasificación por órganos y sistemas MedDRA |
Muy frecuentes > 1/10 |
Frecuentes > 1/100 a < 1/10 |
Poco frecuentes > 1/1000 a < 1/100 |
Raras > 1/10,000 a < 1/1000 |
De frecuencia desconocida |
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Infecciones e infestaciones |
Infecciones/ infecciones oportunistas (como reactivaciones virales latentes, p.ej. leucoencefalopatía multifocal progresiva , virus Herpes zóster, virus Epstein-Barr), neumonía- |
Trastornos linfoproliferativos (asociados al VEB) |
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Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl auistes y pólipos) |
Síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda (asociada a un tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasas o irradiación) | ||||
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Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Neutropenia. anemia, trombocitopenia |
Mielosupresión | |||
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Trastornos del sistema inmunológico |
Trastorno autoinmune (incluyendo anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Evans, púrpura trombocitopéni ca, hemofilia adquirida, pénfigo) | ||||
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Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Anorexia |
Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperuricemia, hematuria, cristaluria de uratos, hiperfosfatemia ) | |||
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Trastornos del sistema nervioso |
Neuropatía periférica |
Confusión |
Coma, convulsiones, agitación |
Hemorragia cerebral | |
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Trastornos oculares |
Trastornos visuales |
Ceguera, neuritis óptica , neuropatía óptica |
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Trastornos cardíacos |
Insuficiencia cardiaca, arritmias | ||||
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Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
Tos |
Toxicidad pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea) |
Hemorragia pulmonar | ||
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Trastornos gastrointestinal s |
Vómitos, diarrea, nauseas |
Estomatitis |
Hemorragia gastrointestinal, enzimas pancreáticas anormales | ||
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Trastornos hepatobiliares |
Enzimas hepáticas anormales | ||||
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Trastornos de la piel y tejido subcutáneo |
Erupción |
Cancer de piel, Necrolisis epidémica tóxica (tipo Lyell), síndrome Stevens- Johnson | |||
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Trastornos renales y urinarios |
Cistitis hemorrágica | ||||
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Fiebre, fatiga, debilidad |
Edema, mucositis, escalofríos, malestar general |
Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción en particular. No se indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben ser tomados en consideración. Los términos de las reacciones adversas se basan en la versión 12.0 del MedDRA.
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
4.9. Sobredosis
Las dosis elevadas de fosfato de fludarabina se han asociado a una toxicidad irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. Asimismo, las dosis elevadas también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea. No existe ningún antídoto específico para la sobredosificación con fosfato de fludarabina. El tratamiento consiste en suprimir la administración del fármaco e instaurar una terapia de soporte.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos.
Código ATC: L01B B05
Fludarabina Sandoz contiene fludarabina fosfato (2F-Ara-AMP), un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antivírico vidarabina (ara-A, 9-P-D-arabinofuranosiladenina), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.
El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa a/p y s, la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.
Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.
En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo, 195 pacientes fueron tratados con fosfato de fludarabina y 199 con clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas).
Se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo en la tasa de respuesta global y en la tasa de respuesta completa con fosfato de fludarabina en primera línea frente a clorambucil (61% vs 37,6% y 19% vs 3,4% respectivamente); mayor duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses), estadísticamente significativa y del tiempo hasta progresión (17 vs 13,2 meses) en el grupo tratado con fosfato de fludarabina. La supervivencia media fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fosfato de fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucil, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de fosfato de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque no resultó estadísticamente significativa la tasa global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con fosfato de fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) significativamente mayor. El porcentaje de pacientes que presentaron nauseas, vómitos y diarrea en el grupo de fosfato de fludarabina fue significativamente menor (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489 respectivamente) respecto al grupo tratado con clorambucil.
El grupo tratado con fosfato de fludarabina presentó un porcentaje significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucil.
Los pacientes que respondieron primariamente al fosfato de fludarabina es probable que respondan de nuevo a la monoterapia con fosfato de fludarabina.
En un ensayo randomizado comparando fosfato de fludarabina frente al esquema de tratamiento con ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina) y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC (estadios B ó C de Binet) se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: las tasas de respuesta global y completa observadas fueron más altas en el grupo tratado con fosfato de fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs 26% y 13% vs 6% respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos fue de 9 (en el grupo de fosfato de fludarabina) frente a 4 (en el grupo de CAP).
Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fosfato de fludarabina y con CAP respectivamente, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes con estadio C de Binet tratados previamente.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética de fosfato de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina
La farmacocinética de Fludarabina Sandoz ha sido estudiada tras administración intravenosa de fosfato de fludarabina (2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolus, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.
2F-ara AMP es un profármaco soluble en agua, que rápida y cuantitativamente se desfosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio de concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 mM, después de terminar la perfusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas promedio de 4,4-4,8 mM al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación, declinaron los niveles plasmáticos siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.
Una comparación entre estudios de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.
La aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad del fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis dependiente de la dosis utilizada.
La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis administrada por vía i.v fue excretada en la orina. Estudios de balance de masas en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radioactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos sólo en pequeñas cantidades. Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada a unirse a proteínas.
Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato
2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforilada formando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato de fludarabina, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la mediana de concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 pM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a las concentraciones máximas de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos demostró una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en los pacientes con cáncer.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas en animales mostraron que la médula ósea, órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas son los principales órganos diana de toxicidad. Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas.
A dosis similares o menores que la dosis terapéutica el fosfato de fludarabina es teratogénico en animales y produce malformaciones del esqueleto y deformidades externas.
Estudios de genotoxicidad demostraron que el fosfato de fludarabina fue negativo en los ensayos de mutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos, pero induce efectos clastogénicos en el test de aberración del cromosoma no activado en células de Ovario de Hamster Chino (OHC) y en la prueba in vivo de micronúcleos del ratón.
No obstante, a partir del mecanismo de acción y de los resultados de los tests de mutagenicidad, puede inferirse un potencial tumorigénico en el fosfato de fludarabina.
No se han realizado estudios de carcinogenicidad.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Fosfato disódico dihidrato, hidróxido sódico y agua para preparaciones inyectables.
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6
6.3. Período de validez
Medicamento envasado para la venta:
3 años
Después de la dilución:
Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones para perfusión preparadas según la sección 6.6 durante 28 días si se conservan en nevera (2 - 8°C) protegidas de la luz y a temperatura ambiente (20 - 25°C) con o sin protección a la luz.
Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederá un periodo de 24 horas a temperatura de 2 a 8°C, a no ser que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Medicamento envasado para la venta:
Conservar en nevera (2-8°C).
Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Viales de tipo I (vidrio transparente) con tapón de goma de clorobutilo gris recubierto de fluoropolímero, con o sin contenedor de plástico (ONCO-SAFE).
Envases conteniendo 1 vial, 5 viales o 10 viales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Dilución
La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa.
Para la inyección intravenosa en bolus esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) y perfundir durante aproximadamente 30 minutos.
Inspección antes del uso
Solamente deben usarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. El producto no se debe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso.
Manejo y eliminación
Fosfato de fludarabina no debe ser manipulado por mujeres embarazadas.
Deben seguirse los procedimientos para el adecuado manejo y eliminación que se efectuará de acuerdo con los requerimientos locales referentes al manejo y eliminación de los productos citotóxicos. La eliminación del material de desecho puede realizarse mediante incineración.
Habrá que tener precaución en el manejo y preparación de la solución de fosfato de fludarabina. Se recomienda el empleo de guantes protectores y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION
Sandoz Farmacéutica, S.A.
Avda. Osa Mayor n°4 28023 (Aravaca) Madrid España
Tel. +34/91489576
Fax +34/915489578
E-Mail registros.spain@sandoz.com
8. NUMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION
N° Reg. AEMPS: 70146
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2008
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Marzo 2012