Fludarabina Actavis 50 Mg Polvo Para Solución Inyectable O Para Perfusión Efg
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Fludarabina Actavis 50 mg polvo para solución inyectable o para perfusión EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene 50 mg de fosfato de fludarabina.
1 ml de solución reconstituida contiene 25 mg de fosfato de fludarabina.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo para solución inyectable o para perfusión. Liofilizado de color blanco o casi blanco.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes con suficiente reserva medular.
El tratamiento de primera línea con Fludarabina Actavis debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadíos de Rai III/IV (estadío de Binet C), o estadíos de Rai I/II (estadío de Binet A/B) en los que el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencias de progresión de la enfermedad.
4.2 Posología y forma de administración
Fludarabina Actavis debe administrarse bajo supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.
Fludarabina Actavis se destina exclusivamente al uso por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones adversas locales graves. No obstante, debe evitarse la administración paravenosa no intencionada.
Adultos
La dosis recomendada es de 25 mg de fosfato de fludarabina/m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa diariamente durante 5 días consecutivos, cada 28 días. Cada vial deberá reconstituirse en 2 ml de agua para inyectables. Cada ml de la solución reconstituida resultante contiene 25 mg de fosfato de fludarabina. La dosis requerida de la solución reconstituida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección en bolo intravenoso, esta dosis se diluye adicionalmente en 10 ml de cloruro de sodio al 0,9%. Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%), y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6).
La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamiento depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al medicamento.
Se recomienda que se administre Fludarabina Actavis hasta alcanzar la respuesta (remisión completa o parcial, generalmente 6 ciclos), y después debe suspenderse la administración del medicamento.
Insuficiencia hepática
No existen datos disponibles sobre del uso de fosfato de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, Fludarabina Actavis debe utilizarse con precaución y administrase únicamente si el beneficio esperado supera los posibles riesgos potenciales.
Insuficiencia renal
Las dosis deben ajustarse para los pacientes con función renal reducida. Si el aclaramiento de creatina se encuentra entre 30 y 70 ml/min, debe reducirse la dosis hasta un 50% y monitorizar estrechamente los parámetros hematológicos para valorar la toxicidad. Para más información, ver sección 4.4.
El tratamiento con Fludarabina Actavis está contraindicado cuando el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).
Población pediátrica
No se recomienda el uso de fosfato de fludarabina en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Pacientes de edad avanzada
Dado que los datos sobre la utilización de fludarabina en pacientes de edad avanzada (>75 años) son limitados, se debe tener precaución con la administración de fludarabina en estos pacientes (ver sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
Fludarabina Actavis está contraindicada:
- en aquellos pacientes hipersensibles al principio activo o a cualquiera de los excipientes
- en pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30ml/min
- en pacientes con anemia hemolítica descompensada
- durante la lactancia
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neurotoxicidad
En los estudios de dosis-respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de fosfato de fludarabina a dosis elevadas, se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y muerte. Los síntomas aparecieron entre 21 y 60 días después de la última dosis. Esta toxicidad grave en el sistema nervioso central tuvo lugar en el 36% de los pacientes tratados con dosis, aproximadamente 4 veces superiores (96 mg/m2/día, durante 5-7 días) a la dosis recomendada para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC). En pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para LLC, la toxicidad grave en el sistema nervioso central apareció de forma rara (coma, convulsiones y agitación) o poco frecuente (confusión) (ver sección 4.8).
En la experiencia post-comercialización se ha notificado la aparición de neurotoxicidad antes o después que en estudios clínicos.
Se desconoce el efecto de la administración crónica de fosfato de fludarabina sobre el sistema nervioso central. No obstante, en algunos estudios en los que el medicamento se administró en periodos de tiempo largos, los pacientes toleraron la dosis recomendada, recibiendo hasta 26 ciclos de tratamiento.
Debe vigilarse estrechamente la aparición de efectos adversos neurológicos en todos los pacientes.
Estado de salud deteriorado
En pacientes con alteración del estado de salud, Fludarabina Actavis debe administrarse con precaución y tras una cuidadosa evaluación de la relación beneficio/riesgo. Esto es aplicable principalmente en pacientes con deterioro grave de la función medular (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infección oportunista.
Mielosupresión
En pacientes tratados con fosfato de fludarabina se han notificado casos de mielosupresión grave, anemia importante, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3-25 días) para los granulocitos, y de 16 días (rango de 2-32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya presentaban deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la mielosupresión inducida por quimioterapia con frecuencia es reversible, la administración de fosfato de fludarabina requiere una monitorización cuidadosa de los parámetros hematológicos.
Fludarabina Actavis es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes en tratamiento con Fludarabina Actavis deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda la evaluación periódica de los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia de médula ósea trilinaje con resultado de pancitopenia, a veces con resultado de muerte, en pacientes adultos. La duración de una citopenia clínicamente significativa en los casos comunicados varió desde aproximadamente 2 meses hasta aproximadamente 1 año. Estos episodios han ocurrido tanto en pacientes previamente tratados como en no tratados.
Al igual que ocurre con otros citotóxicos, debe tenerse precaución especial con fosfato de fludarabina cuando además se considere la obtención de células madre hematopoyéticas.
Enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión
Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped tras una transfusión de sangre no irradiada, en pacientes tratados con fosfato de fludarabina (reacción producida por los linfocitos inmunocompetentes transfundidos al huésped). Se ha notificado con una frecuencia alta el desenlace mortal como consecuencia de esta enfermedad. Por tanto, para minimizar el riesgo, aquellos pacientes que necesiten transfusiones sanguíneas y que estén siendo, o hayan sido tratados con Fludarabina Actavis, sólo deben recibir sangre previamente irradiada.
Cáncer de piel
En algunos pacientes se ha notificado el empeoramiento reversible o la reactivación de lesiones de cáncer de piel preexistente, así como una nueva aparición de cáncer de piel, durante y después del tratamiento con fosfato de fludarabina.
Síndrome de lisis tumoral
En pacientes con LLC con una gran carga tumoral se ha notificado la aparición del síndrome de lisis tumoral asociado al tratamiento con fosfato de fludarabina. Dado que fosfato de fludarabina puede inducir una respuesta tan temprana como en la primera semana de tratamiento, debe tenerse precaución en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.
Trastorno autoinmune
Durante o después del tratamiento con fosfato de fludarabina, e independientemente de cualquier antecedente previo de proceso autoinmune o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de casos de fenómenos autoinmunes (p.ej., anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, Síndrome de Evans) con riesgo vital y, a veces, mortales (ver sección 4.8). La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica desarrollaron una recurrencia del proceso hemolítico tras la re-exposición a fosfato de fludarabina. Los pacientes tratados con Fludarabina Actavis deben ser monitorizados estrechamente para detectar la aparición de signos de hemólisis.
Se recomienda interrumpir el tratamiento con Fludarabina Actavis en caso de hemolisis. En caso de anemia hemolítica autoinmune, la pauta de tratamiento más frecuente es el empleo de transfusiones de sangre (irradiada, ver más arriba) y la administración de corticoides.
Deterioro renal
El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, se correlaciona con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de este compuesto. Los pacientes con disminución de la función renal mostraron un aumento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2-F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con deterioro de la función renal (aclaramiento de creatinina < 70 ml/min) es limitada.
Fludarabina debe ser administrada con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con deterioro moderado de la función renal (aclaramiento de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis debe reducirse en hasta un 50 % y el paciente debe ser vigilado estrechamente (ver sección 4.2). El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (ver sección 4.3).
Personas de edad avanzada
Puesto que son limitados los datos sobre el uso de fosfato de fludarabina en ancianos mayores de 75 años, Fludarabina Actavis debe administrarse con precaución en estos pacientes.
En pacientes de 65 años o mayores, debe medirse el aclaramiento de creatinina antes de comenzar el tratamiento (ver Insuficiencia renal y sección 4.2).
Población pediátrica
No hay datos disponibles respecto al uso de fosfato de fludarabina en población pediátrica. Por tanto, no se recomienda el tratamiento con Fludarabina Actavis en niños y adolescentes menores de 18 años.
Embarazo
Fludarabina Actavis no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, si no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). La fludarabina puede causar daño fetal (ver secciones 4.6 y 5.3). Los médicos sólo pueden considerar su uso si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.
Durante el tratamiento con fludarabina las mujeres deben evitar quedarse embarazadas.
Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.
Anticoncepción
Tanto las mujeres en edad de concebir como los hombres fértiles, deben utilizar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.6).
Vacunación
Durante y después del tratamiento con Fludarabina Actavis debe evitarse la vacunación con microorganismos vivos.
Opciones de re-tratamiento tras el tratamiento inicial con fludarabina
Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fosfato de fludarabina a clorambucilo en no respondedores a fosfato de fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a fosfato de fludarabina también han mostrado resistencia a clorambucilo.
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por ml tras la reconstitución, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
En un ensayo clínico en el que se utilizó fosfato de fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) refractaria, se observó una incidencia de toxicidad pulmonar mortal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda el uso de Fludarabina Actavis en combinación con pentostatina.
La eficacia terapéutica de fosfato de fludarabina puede reducirse por dipiridamol y otros inhibidores de la recaptación de adenosina.
Ensayos clínicos y pruebas in vitro mostraron que durante el uso de fludarabina en combinación con citarabina, la concentración máxima intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de citarabina) aumentaron en células leucémicas. Las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la velocidad de eliminación de Ara-CTP no se vieron afectadas
4.6 Embarazo y lactancia
Embarazo
Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fludarabina y/o de sus metabolitos a través de la placenta. Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos a dosis terapéuticas indicaron un potencial embriotóxico y teratogénico a dosis terapéuticas (ver sección 5.3).
Los datos sobre el uso de fludarabina en mujeres durante el primer trimestre del embarazo son muy limitados.
Fludarabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario (por ej.: en situación de peligro para la vida, si no existe un tratamiento alternativo más seguro que no comprometa el beneficio terapéutico, el tratamiento no puede evitarse). La fludarabina puede causar daño fetal. Los médicos sólo pueden considerar su uso si los posibles beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.
Las mujeres en edad fértil deben estar informadas de los posibles riesgos para el feto.
Tanto las mujeres en edad fértil como los varones sexualmente activos deben adoptar medidas anticonceptivas efectivas durante el tratamiento y durante al menos los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento (ver sección 4.4).
Lactancia
Se desconoce si este medicamento o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.
No obstante, según los datos pre-clínicos, hay evidencia de que fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche.
Debido al potencial de fludarabina de causar reacciones adversas graves en lactantes, este medicamento está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Fludarabina Actavis puede influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas ya que se han observado: fatiga, debilidad, agitación, convulsiones y alteraciones visuales.
4.8 Reacciones adversas
Los acontecimientos adversos más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infección incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otros acontecimientos notificados frecuentemente incluyen estomatitis, mucositis, malestar, anorexia, edema, escalofríos, neuropatía periférica, alteraciones de la visión y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fosfato de fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han notificado casos de muertes como consecuencia de acontecimientos adversos graves.
En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas según la clasificación de órganos del sistema MedDRA (MedDRA SOCs). Su frecuencia se basa en datos de ensayos clínicos independientemente de su relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras han sido identificadas principalmente después de su comercialización.
Clasificación de órganos del sistema MedDRA
Poco frecuentes Raras Frecuencia no
> 1/1.000 a >1/10.000 a conocida
<1/100 <1/1.000
Infecciones / infecciones oportunistas (como
reactivaciones virales latentes,p.ej. leucoencefalopatía multifocal progresiva, virus Herpes zóster, virus Epstein-Barr), neumonía
Trastornos linfoproliferativo s (asociados al VEB)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Neutropenia,
anemia,
trombocitopenia
Síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda (asociada a un tratamiento previo,
concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de topoisomerasas o irradiación) Mielosupresión
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia
Trastorno
autoinmune
(incluyendo
anemia
hemolítica
autoinmune,
síndrome de
Evan, púrpura
trombocitopénica
, hemofilia
adquirida,
pénfigo)
Síndrome de lisis
tumoral
(incluyendo
insuficiencia
renal, acidosis
metabólica,
hiperpotasemia,
hipocalcemia,
hiperuricemia, hematuria, cristaluria de uratos),
hiperfosfatemia)
|
Trastornos del |
Neuropatía |
Confusión |
Coma, |
Hemorragia |
|
sistema |
periférica |
convulsiones, |
cerebral | |
|
nervioso |
agitación | |||
|
Trastornos |
Trastornos |
Ceguera, | ||
|
oculares |
visuales |
neuritis óptica, neuropatía óptica | ||
|
Trastornos |
Insuficiencia | |||
|
cardiacos Trastornos Tos |
Toxicidad |
cardiaca, arritmia |
Pulmonary | |
|
respiratorios, |
pulmonar |
haemorrhage | ||
|
torácicos y |
(incluyendo | |||
|
mediastínicos |
fibrosis |
Se indica el término MedDRA más apropiado para describir una reacción determinada. No se indican sinónimos o enfermedades relacionadas, pero también deben tenerse en cuenta.
Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia
4.9 Sobredosis
Se han asociado dosis elevadas de fosfato de fludarabina con toxicidad irreversible sobre el sistema nervioso central, caracterizada por ceguera retardada, coma y muerte. También se han asociado dosis altas con trombocitopenia y neutropenia graves debido a la supresión de la médula ósea. No existe antídoto específico conocido en caso de sobredosificación con fosfato de fludarabina. El tratamiento consiste en la interrupción de la administración del medicamento y terapia de soporte
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos Código ATC: L01B B05
Fludarabiana Actavis contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antiviral vidarabina, 9-p-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa.
El fosfato de fludarabina es rápidamente desfosforilado a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, tranformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, ADN-polimerasa a/S y s, ADN primasa y ADN ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de ADN. Adicionalmente, también se produce la inhibición parcial de la ARN polimerasa II y la consiguiente reducción de la síntesis de proteínas.
Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2F-ara-ATP están todavía sin esclarecer, se asume que el mecanismo principal de actuación se debe tanto al efecto sobre el ADN, ARN y la síntesis de proteínas que contribuyen a la inhibición del crecimiento de las células como a la inhibición de la síntesis de ADN. Además, estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del ADN y la muerte celular característica de la apoptosis.
En un ensayo de fase III en pacientes con leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo y comparando fosfato de fludarabina frente a clorambucilo (40 mg/m2 cada 4 semanas), en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas tras el tratamiento con fosfato de fludarabina en primera línea frente a clorambucilo (61,1% vs. 37,6% y 14,9% vs. 3,4%, respectivamente); prolongación de la duración de la respuesta estadísticamente significativa (19 vs. 12,2 meses) y del tiempo hasta la progresión (17 vs. 13,2 meses) en el grupo de pacientes tratados con fosfato de fludarabina. La supervivencia media en los dos grupos de pacientes fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fosfato de fludarabina, y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucilo, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de fosfato de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucilo (89,9%). Aunque no resultó significativa la diferencia en la incidencia global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con fosfato de fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) significativamente mayor al grupo tratado con clorambucilo. La proporción de pacientes que presentaron náuseas, vómitos y diarrea fue significativamente menor en el grupo tratado con fosfato de fludarabina (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489, respectivamente) respecto al grupo de clorambucilo. El grupo tratado con fosfato de fludarabina presentó un porcentaje significativamente menor de toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucilo.
Los pacientes que responden inicialmente a fosfato de fludarabina tienen la posibilidad de responder de nuevo a la monoterapia con fosfato de fludarabina.
En un ensayo aleatorizado comparando fosfato de fludarabina frente al esquema ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con LLC, estadíos B o C de Binet, se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: las tasas de respuesta global y completa fueron mayores en el grupo tratado con fosfato de fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs. 26% y 13% vs. 6%, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares con fosfato de fludarabina y con CAP. Durante el periodo de tratamiento de 6 meses establecido, el número de fallecimientos fue de 9 (fosfato de fludarabina) frente a 4 (CAP).
Los análisis post-hoc realizados utilizando solamente datos relativos a un periodo de seguimiento de hasta 6 meses tras el inicio del tratamiento, mostraron diferencias entre las curvas de supervivencia de fosfato de fludarabina y de CAP, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes en estadío C de Binet tratados previamente.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina
Se ha estudiado la farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina (fosfato de fludarabina, 2F-ara-AMP) en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.
2F-ara-AMP es un profármaco soluble en agua, que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes oncológicos durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio de concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 pM al final de la perfusión. Los niveles correspondientes a 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 pM al final de la perfusión. Durante la pauta de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A, aproximadamente, se duplicaron. Por tanto, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A tras varios ciclos de tratamiento. Posteriormente, los niveles máximos cayeron siguiendo una cinética de disposición en 3 fases con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, una semivida intermedia de 1-2 horas y una semivida terminal de aproximadamente 20 horas.
Una comparación interestudio de la farmacocinética de 2F-ara-A se tradujo en un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79±40 ml/min/m2 (2,2 ±1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83±55 l/ m2 (2,4±1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento plasmático y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal.
La aparición de neutropenia y los cambios en el hematocrito indicaron que la citotoxicidad de fosfato de fludarabina reduce la hematopoyesis de un modo dependiente de la dosis.
La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar principalmente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis intravenosa administrada se excretó por la orina. Estudios de balance de masas en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcas radiactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito principal en el perro, se detectó en humanos sólo en pequeñas cantidades. Los pacientes con insuficiencia renal presentaron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en ellos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no han mostrado que 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada a unirse a proteínas.
Farmacocinética celular de trifosfato de fludarabina
2F-ara-A es activamente transportado al interior de las células leucémicas, donde es refosforilado a monofosfato, y posteriormente al di- y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una variación considerable, siendo la mediana de concentración (pico) de aproximadamente 20pM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A plasmáticos, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in vitro de los linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La media de la semivida de eliminación de 2-F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores de 15 y 23 horas.
No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes oncológicos.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina ocasionaron síntomas de intoxicación grave o muerte, a dosis de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica. Tal y como se espera para un compuesto citotóxico, se vieron afectados: médula ósea, órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas.
Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración de dosis repetidas de fosfato de fludarabina demostraron también los efectos esperados en cuanto a la rápida proliferación en tejidos a dosis superiores al umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentaron con la dosis y con la duración de la administración, y los cambios observados, se consideraron, por lo general, reversibles. En principio, la experiencia disponible del uso terapéutico de fosfato de fludarabina indica un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque se observaron efectos adversos adicionales como neurotoxicidad (ver sección 4.8).
Los resultados obtenidos de los estudios de embriotoxicidad con fosfato de fludarabina en animales, indicaron un efecto teratogénico potencial. Teniendo en cuenta el estrecho margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, así como la analogía a otros antimetabolitos, que se asume, interfieren en el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de fosfato de fludarabina se asocia a un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (ver secciones 4.4 y 4.6).
En un ensayo citogenético in vitro se ha demostrado que fosfato de fludarabina induce aberraciones cromosómicas al causar daño en el ADN en un ensayo de intercambio entre cromátidas hermanas y al aumentar la tasa de micronúcleos en el ensayo in vivo de micronúcleos del ratón, pero fue negativa en los ensayos de mutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos. Además, se demostró el potencial mutagénico en células somáticas pero no pudo demostrarse en células germinales.
La actividad conocida de fosfato de fludarabina a nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad constituyen la base de la sospecha del potencial carcinogénico. No se han realizado estudios en animales dirigidos a demostrar en concreto la carcinogenicidad, dado que la sospecha de un riesgo incrementado de neoplasias secundarias debidos al tratamiento con fosfato de fludarabaina puede verificarse exclusivamente con datos epidemiológicos.
De acuerdo con los resultados obtenidos a partir de experimentos en animales tras la administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no se espera irritación local importante en el lugar de administración. Incluso en el caso de la administración de la inyección en el lugar erróneo, no se observó irritación local importante tras la administración paravenosa, intraarterial e intramuscular de una solución acuosa conteniendo 7,5 mg de fosfato de fludarabina/ml.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Manitol
Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)
6.2 Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3 Periodo de validez
Antes de la apertura del vial 4 años.
Tras la reconstitución
Se ha demostrado la estabilidad físico-química del medicamento tras su reconstitución en agua para inyectables, durante 8 horas a 25°C±2°C60%±5% HR y durante 7 días a 5°C ± 3°C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. Si no se hace, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 25°C.
Para la conservación tras la reconstitución o la dilución, ver sección 6.3.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Vial de vidrio transparente (tipo I) con tapón de goma de bromobutilo y cápsula metálica (aluminio) con disco de polipropileno.
Tamaño de envases 1 vial de 50 mg 5 viales de 50 mg
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Reconstitución
Fludarabina Actavis debe prepararse para uso parenteral mediante la adición de agua estéril para inyectables en condiciones asépticas. Una vez reconstituida con 2 ml de agua estéril para inyectables, el polvo debe disolverse completamente en 15 segundos o menos. Cada ml de la solución resultante contendrá 25 mg de fosfato de fludarabina, 25 mg de manitol e hidróxido de sodio para ajuste de pH a 7,7. El rango de pH en el producto final es de 7,2-8,2.
Dilución
La dosis requerida (calculada en base a la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolus, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro de sodio al 0,9%. Alternativamente, para la perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% (ver sección 4.2).
Inspección antes del uso
La solución reconstituida es clara y transparente. Debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. Solamente deben usarse soluciones claras y transparentes sin partículas. Fludarabina Actavis no debe utilizarse si el envase está defectuoso.
Manipulación y eliminación
Fludarabina Actavis no debe ser manipulada por el personal femenino en estado de gestación.
Deben seguirse los procedimientos para el manejo adecuado de productos citotóxicos, según los procedimientos locales
Debe tenerse precaución en el manejo y en la preparación de la solución de Fludarabina Actavis. Se recomienda el uso de guantes de látex y de gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental.
Si la solución entrase en contacto con la piel o mucosas, debe lavarse a fondo el área afectada con agua y jabón. En caso de contacto con los ojos, deben lavarse a fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.
El medicamento es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia
Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301
8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
70.864
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2009
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2011
Vómitos, diarrea, nausea
Estomatitis
Erupción
pulmonar,
neumonitis,
disnea)
Hemorragia
gastrointestinal,
enzimas
pancreáticas
anormales
Enzimas
hepáticas
anormales
Cáncer de piel, necrolisis epidérmica tóxica (tipo Lyell), síndrome Stevens- Johnson
Trastornos renales y urinarios General Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Cistitis
hemorrágica
Fiebre, fatiga, debilidad
Edema, mucositis, escalofríos, malestar general