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FICHA TÉCNICA

1.    Nombre del medicamento

Fentanilo Matrix Mylan12 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Mylan 25 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Mylan 50 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Mylan 75 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix Mylan 100 microgramos/hora parches transdérmicos EFG

2.    Composición cualitativa y cuantitativa

Cada parche transdérmico de Fentanilo Matrix Mylan 12 microgramos/h contiene 2,1 mg de fentanilo en una superficie de 5,25 cm2, y libera 12,5 microgramos de fentanilo por hora (la dosis viene expresada como 12 microgramos/h pero la velocidad de liberación del parche es de 12,5 microgramos/h).

Cada parche transdérmico de Fentanilo Matrix Mylan 25 microgramos/h contiene 4,2 mg de fentanilo en una superficie de 10,5 cm2, y libera 25 microgramos de fentanilo por hora.

Cada parche transdérmico de Fentanilo Matrix Mylan 50 microgramos/h contiene 8,4 mg de fentanilo en una superficie de 21,0 cm2, y libera 50 microgramos de fentanilo por hora.

Cada parche transdérmico de Fentanilo Matrix Mylan 75 microgramos/h contiene 12,6 mg de fentanilo en una superficie de 31,5 cm2, y libera 75 microgramos de fentanilo por hora.

Cada parche transdérmico de Fentanilo Matrix Mylan 100 microgramos/h contiene 16,8 mg de fentanilo en una superficie de 42,0 cm2, y libera 100 microgramos de fentanilo por hora.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    Forma farmacéutica Parche transdérmico.

Un parche rectangular y translúcido con una marca de impresión en tinta blanca sobre una película protectora despegable.

En cada parche aparece impreso lo siguiente:

Fentanilo 12 pg/h Fentanilo 25 pg/h Fentanilo 50 pg/h Fentanilo 75 pg/h Fentanilo 100 pg/h

4.    Datos clínicos

4.1.    Indicaciones terapéuticas Adultos:

Fentanilo Matrix Mylan está indicado para el dolor crónico intenso que puede tratarse correctamente solo con analgésicos opioides.

Niños y adolescentes:

Control a largo plazo del dolor crónico intenso en niños y adolescentes que reciben tratamiento opioide a partir de 2 años de edad.

4.2.    Posología y forma de administración Posología

Adultos:

Selección de la dosis inicial

La dosis es individual y se basa en tratamientos anteriores del paciente con opioides y en ella se tiene en cuenta:

•    el posible desarrollo de tolerancia

•    el estado general actual, el estado médico del paciente, y

•    el grado de gravedad del trastorno

La dosis necesaria de fentanilo se ajusta de forma individual y debe evaluarse de forma regular después de cada administración.

Pacientes que reciben tratamiento opioide por primera vez

Se disponen de parches con una velocidad de liberación de 12 microgramos/h y deben utilizarse como dosis inicial. En pacientes de edad muy avanzada, o delicados, no se recomienda iniciar un tratamiento con Fentanilo Matrix Mylan debido a la sensibilidad conocida a los tratamientos con opioides. En estos casos, sería preferible iniciar un tratamiento con dosis bajas de morfina de liberación inmediata y prescribir Fentanilo Matrix Mylan tras la determinación de la dosis óptima.

Cambio desde otros opioides

Cuando se cambia de tratamiento con opioides por vía oral o parenteral a un tratamiento con fentanilo, la dosis inicial debe calcularse del siguiente modo:

1.    Determinar la cantidad de analgésicos requerida durante las últimas 24 horas.

2.    Convertir la suma obtenida en la correspondiente dosis oral de morfina usando la Tabla 1.

3.    Determinar la dosis correspondiente de fentanilo tal y como se indica a continuación:

a)    utilizar la Tabla 2 para los pacientes que necesiten un cambio en el tratamiento con opioides (la proporción para la conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico es de 150:1)

b)    utilizar la Tabla 3 para los pacientes estables que toleran bien el tratamiento con opioides (la proporción para la conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico es de 100:1)

Tabla 1: Conversión en potencia equianalgésica

Todas las dosis que aparecen en la tabla tienen un efecto analgésico equivalente al de 10 mg de morfina.

Principio activo	Dosis equianalgésica (mg)
	Parenteral i.m.	Oral
Morfina	10	30-40
Hidromorfona	1,5	7,5
Metadona	10	20
Oxicodona	10-15	20-30
Levorfanol	2	4
Oximorfona	1	10 (rectal)
Diamorfina	5	60
Petidina	75	-
Codeína	-	200
Buprenorfina	0,4	0,8 (sublingual)
Cetobemidona	10	20-30

Tabla 2: Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Mylan en función de la dosis ^ diaria de morfina oral

Morfina oral 24 horas (mg/día)	Dosis de Fentanilo Matrix Mylan fag/h)
30-44	12

Tabla 3: Dosis inicial recomendada de Fentanilo Matrix Mylan en función de la dosis diaria de morfina oral (para pacientes estables y que toleren bien su tratamiento con opioides)

Dosis de morfina oral (mg/24 h)	Liberación de Fentanilo Matrix Mylan (dg/h)
< 60	12
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Combinando varios parches transdérmicos, se puede alcanzar una velocidad de liberación superior a 100 microgramos/h.

La evaluación inicial del efecto analgésico máximo de Fentanilo Matrix Mylan no debe realizarse antes de 24 horas desde la colocación del parche. Esto se debe al aumento gradual en las concentraciones séricas de fentanilo durante las primeras 24 horas tras la aplicación del parche.

En las primeras 12 horas después del cambio a Fentanilo Matrix Mylan, el paciente continúa recibiendo el analgésico anterior en su dosis habitual; a lo largo de las siguientes 12 horas este analgésico se administra según las necesidades.

Ajuste de la dosis y tratamiento de mantenimiento

El parche debe reemplazarse cada 72 horas. La dosis debe ajustarse individualmente hasta que se alcance la eficacia analgésica. En pacientes que experimenten un descenso pronunciado en el periodo comprendido entre las 48-72 horas posteriores a la aplicación, podría ser necesario sustituir el parche de Fentanilo Matrix Mylan tras las 48 horas. Cambiar el tratamiento en menos de 72 horas puede causar un aumento de la concentración sérica de fentanilo (ver sección 5.2).

Se disponen de parches con una velocidad de liberación de 12 microgramos/hora y son apropiados para ajustar la dosis en la zona de menor dosis. Si el efecto analgésico no fuera suficiente al final del periodo de aplicación inicial, se podrá incrementar la dosis tras 3 días, hasta que se obtenga el efecto deseado para cada paciente. Los ajustes adicionales de la dosis se realizarán, por norma general, en incrementos de 25 microgramos/hora, sin embargo, han de tenerse en cuenta los requisitos analgésicos complementarios y el grado de dolor del paciente. Para el dolor penetrante, es posible que los pacientes necesiten dosis

complementarias periódicas de un analgésico de acción rápida. Cuando la dosis de fentanilo supera los 300 microgramos/hora, debe considerarse la posibilidad de emplear métodos adicionales o alternativos de analgesia o la administración alternativa de opioides.

Cambio o suspensión del tratamiento

Si es necesaria la interrupción del parche, cualquier sustitución por otros opioides debe hacerse de forma gradual, comenzando con una dosis baja y aumentándola lentamente. Esto se debe a que la concentración de fentanilo disminuye gradualmente; se necesitan, como mínimo, 17 horas para que la concentración sérica de fentanilo se reduzca en un 50% (ver sección 5.2).

Por norma general, la interrupción de cualquier analgésico opioide debe ser gradual para prevenir los síntomas de abstinencia (como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y temblores musculares).

Se ha notificado que síndromes de abstinencia de opiáceos (ver sección 4.8) son posibles en algunos pacientes después de la conversión o ajuste de dosis. En caso de aparecer síntomas de abstinencia, se recomienda tratarlos con morfina de acción rápida en dosis bajas.

Las Tablas 2 y 3 no deben utilizarse para cambiar de un tratamiento con fentanilo por vía transdérmica a otros tratamientos con el fin de evitar una sobreestimación de la nueva la dosis analgésica y una potencial sobredosis

Pacientes de edad avanzada:

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes de edad avanzada y reducir la dosis en caso necesario (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal:

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal y reducir la dosis en caso necesario (ver secciones 4.4).

Insuficiencia hepática:

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática y reducir la dosis en caso necesario (ver secciones 4.4).

Población pediátrica:

Pacientes de 16 años en adelante: seguir la posología de adultos.

Niños y adolescentes entre 2 y 16 años:

Fentanilo Matrix Mylan debe administrarse únicamente a la población pediátrica (edades entre 2 y 16 años) que tolere los opioides que ya estén recibiendo la equivalencia a, como mínimo, 30 mg de morfina oral diarios. Para cambiar el tratamiento en la población pediátrica de opioides orales a Fentanilo Matrix Mylan consulte la Tabla 4 Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Mylan en función de la dosis diaria de morfina oral y el estado de dolor.

Tabla 4: Dosis recomendada de Fentanilo Matrix Mylan en función de la dosis diaria de morfina oral¹

Dosis oral de Morfina en 24 horas (mg/día)	Fentanilo Matrix Mylan
Para población pediátrica2
30-44	12

¹En ensayos clínicos estos intervalos de dosis diarias de morfina por vía oral se utilizaron como criterio de conversión a fentanilo transdérmico.

²La conversión a dosis de fentanilo superiores a 25 pg/h es la misma para la población pediátrica y adulta.

Actualmente la información disponible de ensayos clínicos en niños con dosis orales superiores a 90 mg/día de morfina es escasa. En los estudios pediátricos, la dosis necesaria de fentanilo transdérmico se calculó mediante un enfoque conservador: 30 mg a 44 mg de morfina oral al día, o la dosis equivalente de otro opioide, fue sustituida por un parche de fentanilo transdérmico 12 microgramos/h. Debe tenerse en cuenta que la tabla de conversión para niños solo es aplicable para el cambio del tratamiento con morfina oral (o su equivalente) a fentanilo transdérmico. La tabla de conversión no puede utilizarse para el cambio de fentanilo transdérmico a otros opioides, ya que entonces podrían darse casos de sobredosis.

El efecto analgésico de la primera dosis de fentanilo transdérmico no será óptimo durante las primeras 24 horas. Por tanto, en las 12 horas posteriores al cambio a Fentanilo Matrix Mylan, el paciente deberá recibir su dosis normal de analgésico previo. En las 12 horas posteriores, estos analgésicos pueden retirarse en función de la necesidad clínica.

Puesto que los niveles máximos de fentanilo se alcanzan después de 12-24 horas de tratamiento, se recomienda monitorizar al paciente para detectar la aparición de reacciones adversas, incluyendo hipoventilación, durante al menos las 48 horas después de iniciar el tratamiento con Fentanilo Matrix Mylan o tras el ajuste de la dosis (ver también la sección 4.4.).

Mantenimiento y ajuste de la dosis

Si el efecto analgésico de Fentanilo Matrix Mylan es insuficiente, se puede administrar suplementos de morfina u otro opioide de corta duración. Se puede optar por utilizar más parches, en función de los requisitos analgésicos complementarios y el grado de dolor del niño. Los ajustes de la dosis se realizarán en incrementos de 12 microgramos/hora.

Forma de administración Para uso transdérmico

Fentanilo Matrix Mylan debe colocarse sobre la piel no irritada ni irradiada, en una superficie lisa del torso o de la mitad superior del brazo. En niños más pequeños la mejor localización para aplicar el parche es la parte superior de la espalda, a fin de minimizar el riesgo de que el niño se quite el parche. Debe aplicarse en una zona sin pelo. Si no es posible, para quitar el pelo antes de la aplicación, es preferible utilizar tijeras (no utilizar cuchillas). Si la zona de aplicación de Fentanilo Matrix Mylan tiene que lavarse antes de la colocación del parche, se realizará con agua. No deben usarse jabones, aceites, lociones o cualquier otra sustancia que pueda irritar la piel o alterar sus características. Antes de aplicar el parche la piel debe estar totalmente seca. Se deben inspeccionar los parches antes de su utilización. Los parches que están seccionados parcial o totalmente, o presentan cualquier otro tipo de daño, no deben utilizarse.

El parche de Fentanilo Matrix Mylan se extraerá del sobre protector haciendo un pequeño corte cerca del borde sellado y, con cuidado, se terminará de abrir el resto del envoltorio con las manos. Sujete ambos lados del sobre abierto y tire de manera que quede abierto por tres lados, y a continuación extraiga el parche.

Fentanilo Matrix Mylan debe colocarse inmediatamente después de sacarlo del envoltorio sellado. Evite tocar el lado adhesivo del parche. Una vez retiradas ambas partes de la película protectora, el parche transdérmico debe presionarse ligeramente en el lugar de la aplicación con la palma de la mano, durante aproximadamente 30 segundos, asegurándose de que el contacto es completo, especialmente en los bordes. A continuación lávese las manos con agua limpia.

Fentanilo Matrix Mylan debe permanecer colocado durante 72 horas. Si el parche transdérmico necesita ser cambiado antes de lo establecido, en casos individuales, no se puede cambiar hasta que no hayan pasado 48 horas de la aplicación, de lo contrario habrá un aumento en la concentración media de fentanilo (ver

sección 5.2).

Una vez retirado el parche transdérmico previo, se colocará un nuevo parche en otra zona distinta de la piel. Deben transcurrir 7 días hasta aplicar un nuevo parche en la misma zona de la piel.

El efecto analgésico puede persistir después de la retirada del parche transdérmico.

Si una vez despegado el parche transdérmico hay residuos en la piel, estos pueden ser eliminados con abundante agua y jabón. El área no debe ser limpiada con alcohol u otro disolvente bajo ninguna circunstancia ya que esto puede penetrar a través de la piel como resultado del efecto del parche transdérmico.

Si la dosificación aumenta, el área necesaria para la aplicación puede llegar al punto en el que un aumento adicional ya no es posible.

De forma periódica, deberá evaluarse la necesidad de continuar con el tratamiento.

Para evitar la pérdida de las propiedades adhesivas del parche, no deben utilizarse cremas, aceites, lociones ni polvos sobre la zona de piel en la que se encuentra colocado el parche.

No cortar Fentanilo Matrix Mylan. Un parche seccionado, cortado o con cualquier otro tipo de daño, no debe utilizarse.

4.3.    Contraindicaciones

■    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

■    Dolor agudo o postoperatorio, ya que no es posible ajustar la dosis durante un tratamiento a corto plazo y podrían darse casos de hipoventilación grave con peligro de muerte.

■    Deterioro grave del sistema nervioso central.

Depresión respiratoria grave

4.4.    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que hayan experimentado reacciones adversas graves deben ser monitorizados durante al menos 24 horas tras la retirada del parche de Fentanilo Matrix Mylan, o durante más tiempo, según los sintomas clínicos, porque la concentración sérica de fentanilo disminuye de forma gradual y la reducción de aproximadamente el 50% se alcanza a las 17 horas siguientes (intervalo 13-22 horas).

Este medicamento sólo debe ser introducido bajo la supervisión de médicos que estén familiarizados con la farmacocinética de los parches transdérmicos y con el riesgo de hipoventilaciónes grave.

Pacientes no tratados crónicamente con opioides y tolerantes a opioides:

El uso de fentanilo en pacientes no tratados crónicamente con opioides se ha asociado con casos muy raros de depresión respiratoria significativa y / o muerte cuando se utiliza como terapia opioide inicial. La posibilidad de hipoventilación grave o potencialmente mortal existe incluso si la dosis más baja de fentanilo se utiliza al comienzo de la terapia en pacientes no tratados crónicamente con opioides. Se recomienda el uso de fentanilo en pacientes que han demostrado tolerancia a los opiáceos (véase la Sección 4.2).

Depresión respiratoria:

Como ocurre con todos los opioides potentes, es posible que algunos pacientes experimenten una depresión respiratoria significativa con Fentanilo Matrix Mylan; deben vigilarse estos efectos en los pacientes. Es posible que la depresión respiratoria persista tras la retirada del parche. La incidencia de depresión

respiratoria aumenta al incrementarse la dosis de fentanilo (ver sección 4.9). Los fármacos que actúan a nivel del SNC pueden empeorar la depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Enfermedad pulmonar crónica:

Fentanilo puede tener efectos adversos más graves en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares. En estos pacientes, los opioides pueden reducir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Síndrome de serotonina

Se recomienda precaución cuando fentanilo se usa concomitantemente con otros medicamentos que afectan a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos.

El desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal puede ocurrir con el uso concomitante de productos medicinales serotoninérgicos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRN) y los medicamentos que interfieren con el metabolismo de la serotonina (incluyendo inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)). Esto puede ocurrir dentro de la dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial inestable, hipertermia), cambios neuromusculares (por ejemplo hyperrefelxia, trastorno de la coordinación, rigidez) y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de síndrome de serotonina, la rápida interrupción de Fentanilo Matrix Mylan debe ser considerada.

Interacciones con inhibidores de CYP3A4

El uso concomitante con inhibidores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) puede dar lugar a un aumento de fentanilo en las concentraciones plasmáticas, pudiendo aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, y pudiendo causar depresión respiratoria grave. En esta situación, es apropiado el cuidado y observación del paciente. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de fentanilo transdérmico y los inhibidores del citocromo P450 3A4 a menos que el paciente este estrechamente monitorizado. Los pacientes, especialmente aquellos que están recibiendo inhibidores de fentanilo y CYP3A4, deben ser monitorizados para detectar signos de depresión respiratoria y si es justificable, realizar ajustes de dosis.

Dependencia y potencial adictivo:

La administración repetida de opioides puede provocar tolerancia, dependencia física y psicológica. La adicción yatrogénica tras la administración de opioides es rara. El riesgo de desarrollar dependencia y adicción a los opioides es mayor en los pacientes con antecedentes de dependencia y abuso de alcohol. Es posible tratar de forma apropiada a los pacientes con mayor riego de adicción a los opioides mediante formulaciones de opioides de liberación modificada; sin embargo, estos pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de uso indebido, abuso o adicción. Fentanilo puede causar adicción de un modo similar al de otros agonistas opioides. El abuso o el uso indebido de Fentanilo Matrix Mylan pueden provocar sobredosis y muerte.

Aumento de la presión intracraneal:

Fentanilo debe utilizarse con precaución en pacientes que puedan ser especialmente sensibles a los efectos intracraneales de la retención de CO₂, como aquellos que tengan evidencia de un aumento de la presión intracraneal, alteración del estado de la conciencia o en coma. Fentanilo debe utilizarse con cautela en pacientes con neoplasias cerebrales.

Cardiopatía:

Fentanilo puede causar bradicardia y por ello debe administrarse con precaución en pacientes con

bradiarritmias.

Los opioides causan hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia aguda. La hipotensión sintomática y/o la hipovolemia subyacentes deben corregirse antes de comenzar el tratamiento con Fentanilo Matrix Mylan.

Insuficiencia hepática:

Puesto que fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, la insuficiencia hepática puede retrasar su eliminación. Si los pacientes con insuficiencia hepática reciben Fentanilo deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de toxicidad por fentanilo y se reducirá la dosis de Fentanilo Matrix Mylan si fuera necesario (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal:

La cantidad de fentanilo que se excreta inalterada por el riñón es menor del 10% y, a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen por el riñón Si los pacientes con insuficiencia renal reciben Fentanilo deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de toxicidad por fentanilo, y se reducirá la dosis de Fentanilo Matrix Mylan si fuera necesario (ver sección 5.2).

Fiebre/aplicación de calor externo:

Un modelo farmacocinético sugiere que la concentración sérica de fentanilo podría incrementarse en aproximadamente un tercio si la temperatura de la piel aumentara hasta 40°C. Por tanto, los pacientes con fiebre deben ser monitorizados para detectar efectos adversos de los opioides y la dosis de Fentanilo Matrix Mylan se ajustará en caso necesario. Existe la posibilidad de que aumente la liberación de fentanilo de forma proporcional a la temperatura, pudiendo causar sobredosis y muerte. Un ensayo clínico farmacológico llevado a cabo en adultos sanos ha mostrado que la aplicación de calor sobre el sistema de Fentanilo Matrix Mylan aumentó los valores medios del AUC de fentanilo en un 120% y los valores medios de la C_máx en un 61%.

Se debe advertir a todos los pacientes que eviten la exposición de la zona de aplicación de Fentanilo Matrix Mylan a fuentes directas de calor externo como compresas calientes, mantas eléctricas, bolsas de agua caliente, camas de agua con sistemas térmicos, lámparas de infrarrojos, cabinas de bronceado, baños de sol prolongados, botellas de agua caliente, baños de agua caliente prolongados, saunas y baños de hidromasaje con agua caliente.

Tracto gastrointestinal

Los opioides aumentan el tono y disminuyen la peristalsis propulsiva de los músculos lisos del tracto gastrointestinal. La prolongación en el tiempo del tránsito gastrointestinal puede ser responsable del efecto astringente de fentanilo.

Los pacientes deben ser advertidos de tomar medidas para prevenir el estreñimiento y en algunas ocasiones se puede considerar el uso de laxantes profilácticos. Además se debe tener precaución adicional en pacientes con estreñimiento crónico. Si hay o se sospecha un íleo paralítico, el tratamiento con Fentanilo Matrix Mylan se debe suspender.

El dolor irruptivo

Los estudios han demostrado que a pesar del tratamiento con fentanilo transdérmico, casi todos los pacientes necesitan ser tratados adicionalmente con un medicamento fuerte, de liberación rápida para aliviar el dolor irruptivo

Uso en pacientes de edad avanzada

Datos obtenidos en estudios con fentanilo intravenoso indican que los pacientes de edad avanzada pueden experimentar una reducción en el aclaramiento, una semivida del fármaco prolongada y pueden ser más sensibles al principio activo que los pacientes más jóvenes. Si los pacientes de edad avanzada reciben

Fentanilo Matrix Mylan deben ser vigilados con cuidado para detectar signos de toxicidad por fentanilo, y se reducirá la dosis si fuera necesario (ver sección 5.2).

Población pediátrica

Fentanilo no debe administrarse a pacientes pediátricos que no hayan recibido tratamiento previo con opioides (ver sección 4.2). Existe la posibilidad de producirse hipoventilación grave o con riesgo para la vida independientemente de la dosis de Fentanilo Matrix Mylan administrada.

Fentanilo transdérmico no se ha estudiado en niños menores de 2 años. Fentanilo Matrix Mylan debe administrarse únicamente a niños de 2 años o mayores que sean tolerantes a los opioides (ver sección 4.2). Fentanilo Matrix Mylan no debe utilizarse en niños menores de 2 años.

Para prevenir una ingestión accidental por parte del niño, se debetener precaución al escoger el lugar de aplicación de Fentanilo Matrix Mylan (ver sección 4.2.) y supervisar con atención la correcta adhesión del parche.

Pacientes con miastenia grave

Es posible que ocurran reacciones no-epilépticas (mio)clónicas. Se debe tener precaución al tratar pacientes con miastenia grave.

Exposición accidental al parche

La transferencia accidental de un parche de fentanilo a la piel de una persona sin parche (especialmente un niño), mientras que comparte una cama o al estar en contacto con un paciente con parche, puede dar lugar a una sobredosis de opioide para la persona sin parche. Los pacientes deben ser advertidos de que si se produce la transferencia accidental de un parche de fentanilo, debe ser retirado inmediatamente (ver sección 4.9).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante de otros depresores del Sistema Nervioso Central, como opioides, sedantes, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes musculares, antihistamínicos que producen sedación y bebidas alcohólicas puede potenciar los efectos depresores aditivos; pueden darse casos de hipoventilación, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte. Por tanto, el uso concomitante de cualquiera de estos principios activos con Fentanilo Matrix Mylan requiere una atención y vigilancia especial del paciente y la dosis de uno o ambos de los medicamentos debe ser reducida.

Inhibidores de CYP3A4

Fentanilo, un principio activo con un aclaramiento elevado, se metaboliza de forma rápida y extensa principalmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

El uso simultáneo de fentanilo transdérmico con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem y amiodarona) puede provocar un aumento de la concentración plasmática de fentanilo, que podría incrementar o prolongar los efectos tanto terapéuticos como adversos, y causar depresión respiratoria grave. En esta situación, es conveniente proporcionar al paciente atención y vigilancia especiales. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 y fentanilo transdérmico, a menos que el paciente sea estrechamente monitorizado (ver sección 4.4).

Inductores de CYP3A4

El uso concomitante con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) puede conducir a una reducción en las concentraciones plasmáticas de fentanilo y una disminución en el efecto terapéutico. Esto puede requerir un ajuste de la dosis de fentanilo transdérmico. Tras la interrupción de un inductor de CYP3A4, el efecto del inductor disminuye gradualmente. Esto puede conducir a un aumento en la concentración plasmática de fentanilo, que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos y como los adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En esta situación,

se deben hacer un seguimiento cuidadoso y ajuste de la dosis si se justifica

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):

No se recomienda el uso de Fentanilo en pacientes que necesitan recibir simultáneamente un IMAO. Se han notificado interacciones graves e impredecibles con IMAO, que causan la potenciación de los efectos opiáceos o los serotoninérgicos. Por tanto, Fentanilo Matrix Mylan no debe utilizarse en los 14 días posteriores a la suspensión del tratamiento con IMAO.

Agentes serotoninérgicos

El uso concomitante de fentanilo y un medicamento serotoninérgico, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) o un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRN) o inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente mortal.

Uso concomitante de agonistas/antagonistas mixtos

No se recomienda el uso concomitante con buprenorfina, nalbufina o pentazocina. Presentan una gran afinidad a los receptores de opioides con una actividad intrínseca comparativamente baja y, por tanto, inhiben parcialmente el efecto analgésico de fentanilo y podrían provocar síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de opioides.

4.6.    Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en humanos, pero se sabe que fentanilo como anestésico i.v. atraviesa la placenta en estadios iniciales del embarazo. Se ha notificado síndrome de abstinencia neonatal en recién nacidos cuyas madres utilizaron fentanilo de forma prolongada durante el embarazo. No debe utilizarse Fentanilo Matrix Mylan durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

No se recomienda el uso de Fentanilo Matrix Mylan durante el parto porque no debe utilizarse en el manejo del dolor agudo o postoperatorio (ver sección 4.3). Además, puesto que fentanilo atraviesa la placenta, el uso de Fentanilo Matrix Mylan durante el parto podría provocar depresión respiratoria al niño recién nacido.

Lactancia

Fentanilo se excreta en la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Fentanilo Matrix Mylan y durante un mínimo de 72 horas tras la retirada del parche.

Fertilidad

En las pruebas con animales, se observó alteración de la fertilidad con dosis altas (ver sección 5.3).

4.7.    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p.ej. conducir un coche o utilizar máquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman Fentanilo Matrix Mylan, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8. Reacciones adversas

La seguridad de Fentanilo se evaluó en 1.854 pacientes adultos y pediátricos que participaron en 11 ensayos clínicos (tanto doble ciego [comparando con placebo o control activo] como estudios abiertos [sin grupo control o control activo]), en el tratamiento del dolor crónico oncológico o no oncológico. Estos pacientes recibieron al menos 1 dosis de Durogesic Matrix y se obtuvieron datos de seguridad.

a Resumen de los datos conjuntos de seguridad

Recopilados de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (p. ej., incidencia >10%) fueron (% de incidencia): náuseas (35,7 %), vómitos (23,2 %), estreñimiento (23,1 %), somnolencia (15,0 %), mareo(13,1 %), y cefaleas (11,8 %).

La reacción adversa más grave de fentanilo es la depresión respiratoria. a Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con fentanilo transdérmico, incluyendo los ADR antes mencionados, y de la experiencia post-comercialización, se enumeran a continuación en la Tabla A.

Se utilizan las siguientes frecuencias para la descripción de las reacciones adversas: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (>1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla A: Las reacciones adversas de fentanilo parche en los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización

Clasificación por órganos y sistemas		Reacciones adversas
		Categoría de frecuencia
	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos del Sistema Inmunológico		Hipersensibilidad				Choque anafiláctico, Reacción anafiláctica o Anafilactoide
Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición		Anorexia
Trastornos Psiquiátricos		Insomnio, Depresión, Ansiedad, Estado de confusión, Alucinaciones	Agitación, Desorientación, Euforia
Trastornos del Sistema Nervioso	Somnolencia, Mareos, Cefalea1	Temblores, Parestesia	Hipoestesia, Convulsiones (convulsiones clónicas y tonicoclónicas), Amnesia, , trastornos del habla, disminución del nivel de consciencia, pérdida de la conciencia
Trastornos Oculares		Conjuntivitis	Visión borrosa	Miosis
Trastornos del Oído y del Laberinto		Vértigo
Trastornos Cardiacos		Palpitaciones, Taquicardia	Bradicardia, Cianosis	Arritmia
Trastornos Vasculares		Hipertensión	Hipotensión	Vasodilatación
Trastornos r Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos		Disnea	Depresión respiratoria, Dificultad respiratoria	Apnea, Hipoventilación		Bradipnea
Trastornos Gastrointestinales	Náuseas1, Vómitos1, estreñimiento 1	Diarrea1, Xerostomía, Dolor abdominal, Dolor en la zona superior del abdomen, Dispepsia	Íleo	Subíleo	Flatulencia dolorosa
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo		Hiperhidrosis, Prurito, Erupción cutánea, Eritema	Eccema, Dermatitis alérgica, Trastorno de la piel, Dermatitis, Dermatitis de contacto
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo		Espasmos Musculares	Fasciculaciones

Trastornos Renales y Urinarios		Retención urinaria			Oliguria, Cistalgia
Trastornos del Aparato Reproductor y de la Mama			Disfunción eréctil, Disfunción sexual
Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración		Fatiga, Edema periférico, Astenia, Malestar general, Sensación de frío	Reacciones en la zona de aplicación, enfermedad pseudogripal, Sensación de cambio de la temperatura corporal, hipersensibilidad en el lugar de aplicación, Síndrome de abstinencia por el medicamento2, pirexia.	Dermatitis o eccema en la zona de aplicación
1 ver sección 4	.8 d)

2 ver sección 4.8 c)

c    Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Al igual que con otros opioides, es posible que el paciente desarrolle tolerancia y dependencia física y psicológica con el uso repetido de Fentanilo Matrix Mylan (ver sección 4.4).

Es posible que algunos pacientes presenten síntomas de retirada (como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y escalofríos) tras el cambio de los analgésicos opioides previamente prescritos a fentanilo o tras la discontinuación repentina del tratamiento. Muy raramente se han notificado casos de niños recién nacidos con síndrome de retirada neonatal cuando las madres utilizaron fentanilo de forma prolongada durante el embarazo (ver sección 4.6).

d    Población pediátrica

El perfil de reacciones adversas en niños y adolescentes tratados con fentanilo fue similar al observado en adultos (ver sección 5.2). No se detectaron riesgos en la población pediátrica fuera de los esperados por el uso de opioides para el alivio del dolor asociado con enfermedades graves y no parece que exista ningún riesgo pediátrico específico asociado al uso de fentanilo en niños a partir de 2 años de edad cuando se utiliza tal y como está indicado. Las reacciones adversas muy frecuentes notificadas en ensayos clínicos pediátricos fueron fiebre, cefaleas, vómitos náuseas, estreñimiento y prurito.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Síntomas

Las manifestaciones de la sobredosis por fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas,

siendo la más grave la depresión respiratoria.

Tratamiento

Para el manejo de la depresión respiratoria se deben tomar medidas inmediatas para contrarrestar los efectos, como son la retirada de Fentanilo Matrix Mylan y la estimulación física o verbal del paciente. Estas acciones pueden seguirse con la administración de un antagonista de opioides específico como naloxona. La depresión respiratoria tras una sobredosis puede tener una duración mayor que la de los efectos del antagonista. El intervalo entre las administraciones i.v. del antagonista debe escogerse con cuidado debido a la posibilidad de una nueva aparición del efecto narcótico tras la retirada del parche; es posible que sea necesaria la administración repetida de naloxona o en infusión continua. Revertir el efecto narcótico puede causar la aparición repentina de dolor y la liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo requiere, se debe dejar y mantener una vía aérea, posiblemente con una vía orofaríngea o un tubo endotraqueal, y se debe administrar oxígeno y respiración asistida o controlada, según proceda. Asimismo, deben mantenerse una temperatura corporal y un aporte de líquidos adecuados.

Si se da una situación de hipotensión grave o persistente, se debe considerar la posibilidad de que exista hipovolemia y, si se diera, tratarse con administración parenteral de líquidos.

5. Propiedades farmacológicas

5.1.    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Sistema nervioso; analgésicos; opioides; derivados de fenilpiperidina Código ATC: N02AB03

Fentanilo es un analgésico opioide con afinidad, mayormente, por receptores-p.

Sus principales efectos terapéuticos son la analgesia y la sedación. Las concentraciones séricas de fentanilo que causan un efecto analgésico mínimo en pacientes sin tratamiento previo con opioides oscila entre 0,3 y 1,5 ng/ml; se ha observado un aumento de la incidencia de reacciones adversas cuando la concentración sérica sobrepasa los 2 ng/ml. Tanto la concentración mínima efectiva de fentanilo como la que causa reacciones adversas aumentarán a medida que lo haga la tolerancia. La tendencia a desarrollar tolerancia varía considerablemente entre individuos.

5.2.    Propiedades farmacocinéticas Adultos

Fentanilo Matrix Mylan proporciona de forma continuada un aporte sistémico de fentanilo a lo largo de un periodo de 72 horas. Fentanilo se libera a una velocidad relativamente constante. El gradiente de concentración que existe entre la matriz y la piel (donde la concentración es menor) promueve la liberación del principio activo.

Absorción

Tras la primera aplicación de Fentanilo Matrix Mylan las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente hasta estabilizarse, generalmente, entre las 12 y las 24 horas y permaneciendo relativamente constantes durante el resto de las 72 horas del período de aplicación. Las concentraciones séricas de fentanilo que se alcanzan son proporcionales al tamaño del parche de Fentanilo Matrix Mylan. Tras la segunda aplicación de 72 horas, se alcanza una concentración sérica estable y se mantiene durante las subsiguientes aplicaciones de un parche del mismo tamaño.

Un modelo farmacocinético sugiere que la concentración sérica de fentanilo puede incrementar un 14% (intervalo 0%-26%) si se aplica un nuevo parche tras 24 horas en lugar de 72 como se recomienda.

Distribución

La unión de fentanilo a proteínas plasmáticas es del 84%.

Metabolismo o Biotransformación

Fentanilo es un principio activo con un aclaramiento elevado y es metabolizado de forma rápida y extensa principalmente por el citocromo CYP3A4 en el hígado. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo. No parece que la piel metabolice el fentanilo liberado por vía transdérmica, según un ensayo celular en queratocitos humanos y estudios clínicos, en los que el 92% de la dosis liberada por el sistema correspondió al fentanilo no modificado hallado en la circulación sistémica Eliminación

Una vez retirado Fentanilo Matrix Mylan, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen gradualmente, disminuyendo aproximadamenteun 50% en unas 17 horas (intervalo 13-22) en adultos y 2225 horas en niños tras una aplicación de 24 horas. Tras una aplicación de 72 horas, la semivida es de entre 20 -27 horas. La absorción continuada de fentanilo a través de la piel es la responsable de la desaparición más lenta del principio activo del suero, en comparación con la que se observa tras la perfusión intravenosa, en la que la semivida aparente es de aproximadamente 7 (intervalo 3-12) horas. Fentanilo es metabolizado principalmente por vía hepática. En las 72 horas después de la administración intravenosa de fentanilo, aproximadamente el 75% de la dosis se excreta en la orina, mayormente en forma de metabolitos, y en menos de un 10% como principio activo inalterado. Alrededor del 9% de la dosis se recupera en las heces, principalmente en forma de metabolitos. Se calcula que el valor medio de fracción libre de fentanilo en plasma está entre el 13% y el 21%.

Población pediátrica

En 3 ensayos clínicos para el tratamiento del dolor crónico o persistente de origen maligno o no maligno con 289 pacientes pediátricos (>18 años) se evaluó la seguridad de fentanilo transdérmico. Los participantes del estudio recibieron al menos una dosis de fentanilo transdérmico y proporcionaron datos de seguridad. Aunque los criterios de inclusión para los estudios pediátricos limitan la inclusión a participantes de al menos 2 años, 2 participantes en estos estudios recibieron su primera dosis de fentanilo transdérmico a una edad de 23 meses.

Con niños menores de 2 años no se ha estudiado fentanilo transdérmico. Una vez realizado los ensayos con niños mayores, es posible observar, tras un ajuste según el peso corporalque el aclaramiento (l/h/kg) en los pacientes pediátricos es aproximadamente un 20% superior que en los adultos . Estos resultados deben tenerse en consideración a la hora de determinar las recomendaciones de la dosis en los pacientes pediátricos.

fentanilo transdérmico sólo debe administrarse a niños de 2 años o más de edad que toleran los opioides (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes de edad avanzada y debilitados

Los datos de estudios intravenosos con fentanilo sugieren que los pacientes ancianos y debilitados pueden tener un aclaramiento reducido del fentanilo dando lugar a semividas terminales más prolongadas y que pueden ser más sensibles al medicamento que los pacientes más jóvenes.

En un estudio con fentanilo transdérmico donde los participantes eran de edad avanzada, los datos farmacocinéticos de fentanilo no mostraron diferencias significativas en comparación con los participantes más saludables y jóvenes, aunque las concentraciones séricas máximas tendieron a ser mayores y se prolongaron los valores de vida media a aproximadamente 34 horas. Los pacientes ancianos deben ser más vigilados y tener en cuenta los signos de toxicidad por fentanilo y, si es necesario, la dosis debe ser reducida (ver sección 4.2).

En pacientes con insuficiencia renal o hepática es posible que el aclaramiento de fentanilo esté alterado

debido a los cambios del aclaramiento metabólico y de las proteínas plasmáticas, lo que puede dar concentraciones aumentadas en suero (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática

En un estudio realizado en pacientes con cirrosis hepática, se evaluó la farmacocinética de una sola aplicación de un parche transdérmico de 50 pg/h. Aunque no se observaron cambios en t_máx y t_1/2, los valores medios de la C_máx plasmática y el AUC fueron aproximadamente un 35% y un 73% superiores, respectivamente, en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia hepática deben estar controlados con cuidado para detectar signos de toxicidad por fentanilo y se reducirá la dosis de Fentanilo Matrix Mylan si es necesario (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Los datos obtenidos de un estudio en el que se administró fentanilo por vía intravenosa a pacientes con un trasplante renal sugieren que el aclaramiento de fentanilo podría ser menor en esta población de pacientes. Si los pacientes con insuficiencia renal reciben Fentanilo Matrix Mylan deben estar controlados con cuidado para detectar signos de toxicidad por fentanilo, y se reducirá la dosis si es necesario (ver sección 4.4)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Las pruebas en ratas hembras mostraron una disminución de la fertilidad y mortalidad embrionaria. Nuevos estudios han demostrado que el efecto embriotóxico se activa indirectamente por la toxicidad del material y no es debido a un efecto directo del principio activo en el embrión en desarrollo. Las pruebas realizadas en dos especies no dieron indicios de efectos teratogénicos. En un estudio prenatal y postnatal, la tasa de supervivencia de las crías en el día 4 del período de lactancia a una dosis que dio lugar a una ligera reducción en el peso corporal de la madre se redujo significativamente. En un estudio sobre el desarrollo y la toxicidad en la reproducción en ratas que reciben dosis de fentanilo que eran tóxicas para las madres, se observó un retraso en el desarrollo físico, funciones sensoriales, los reflejos y el comportamiento de las crías. Estos efectos pueden ser debido a un cambio en el comportamiento maternal por parte de la madre o debido a un efecto directo de fentanilo en los estudios offspring.

En un estudio de carcinogénesis realizado en ratas durante 2 años, demostró que fentanilo no estaba asociado con un aumento de la incidencia de tumores en dosis subcutáneas de hasta 33 pg / kg / día en hombres o 100 pg / kg / día en mujeres (0,16 y 0,39 veces la carga humana diaria que logra cubir 100 pg / h en comparación AUC_{0-24 h}).

6 . Datos farmacéuticos

6.1. Lista de excipientes

Capa adhesiva Adhesivo de poliacrilato

Capa de soporte

Lámina de tereftalato de polietileno/etil vinil acetato Tinta de impresión blanca

Película protectora

Lámina de poliéster siliconizada

6.2. Incompatibilidades

Para evitar la pérdida de las propiedades adhesivas del parche, no deben utilizarse cremas, aceites, lociones ni polvos sobre la zona de la piel en la que se encuentra colocado el parche.

6.3.    Periodo de validez 2 años

6.4.    Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5.    Naturaleza y contenido del envase

Cada parche se acondiciona en un sobre termosellado hecho de tereftalato de polietileno (PET) a prueba de niños, polietileno de baja densidad (LDPE) y una lámina de aluminio Los sobres se colocan dentro de un estuche de cartón que contiene el prospecto.

Tamaños de envase: 3, 4, 5, 8, 10, 16 y 20 parches transdérmicos Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6.    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Por favor, consulte la sección 4.2 para obtener instrucciones sobre cómo aplicar el parche. No hay datos de seguridad y farmacocinéticos disponibles para otros lugares de aplicación.

Por motivos ambientales y de seguridad, los parches utilizados, así como los no utilizados y los caducados se desecharán de forma segura fuera de la vista y del alcance de los niños o se devolverán a la farmacia para su eliminación. En el parche transdérmico quedan grandes cantidades de fentanilo incluso después de su uso.

Los parches usados pueden contener residuos significativos de principio activo. Después de la retirada, los parches utilizados se deben doblar por la mitad de manera que el lado adhesivo del parche se adhiere a sí mismo y luego se deben desechar de forma segura fuera de la vista y del alcance de los niños. Los parches no utilizados deben ser devueltos a la farmacia para ser eliminados de acuerdo con la normativa local.

Lávese las manos con agua sólo después de aplicar o quitar el parche

7. Titular de la autorización de comercialización

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom, 2-4, 5^a planta 08038 - Barcelona España

8. Número(s) de autorización de comercialización

Mylan 12 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Mylan 25 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Mylan 50 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Mylan 75 microgramos/hora parches transdérmicos EFG Mylan 100 microgramos/hora parches transdérmicos EFG

9.    Fecha de la primera autorización/ renovación de la autorización

29.11.2012

10.    Fecha de la revisión del texto

Septiembre 2016

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