FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fentanilo Matrix MYLAN 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix MYLAN 50 microgramos/h parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix MYLAN 75 microgramos/h parches transdérmicos EFG Fentanilo Matrix MYLAN 100 microgramos/h parches transdérmicos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Matrix MYLAN 25 microgramos/hora contiene 2,75 mg de liberando una cantidad de 50 microgramos de fentanilo por hora. Matrix MYLAN 50 microgramos/hora contiene 5,5 mg de liberando una cantidad de 50 microgramos de fentanilo por hora. Matrix MYLAN 75 microgramos/hora contiene 8,25 mg de liberando una cantidad de 75 microgramos de fentanilo por hora. Matrix MYLAN 100 microgramos/hora contiene 11,0 mg de liberando una cantidad de 100 microgramos de fentanilo por hora.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Parches transdérmicos

Los parches transdérmicos de fentanilo constan de una capa posterior impermeable de color canela, un reservorio para el medicamento, una membrana que controla la velocidad de liberación, una capa adhesiva a la piel, así como una lámina que cubre el adhesivo que se adhiere a la piel hasta que es eliminado, antes de su utilización por parte del paciente.

Los parches llevarán la impresión:

“Fentanilo 25 microgramos/h” en rojo “Fentanilo 50 microgramos/h” en rojo o en verde “Fentanilo 75 microgramos/h” en rojo o en azul “Fentanilo 100 microgramos/h” en rojo o en gris

4. DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

El producto está indicado en el dolor crónico intenso que solamente puede controlarse de forma adecuada con analgésicos opioides.

4.2    Posología y forma de administración

La dosis debe individualizarse en base al historial del paciente con opioides y tiene en cuenta:

-    el posible desarrollo de tolerancia

-    el estado general actual, la situación médica del paciente y

-    la gravedad del trastorno

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La dosis requerida de fentanilo debe ajustarse individualmente y debe evaluarse regularmente después de cada administración.

Pacientes que reciben tratamiento opioide por primera vez

Los parches con una velocidad de liberación de 12,5 microgramos/hora están disponibles, y deberían ser utilizados para dosis iniciales. No se recomienda el inicio del tratamiento con Fentanilo Matrix MYLAN en pacientes muy ancianos o débiles, debido a la mayor susceptibilidad de éstos a los tratamientos con opioides. En estos casos, es preferible iniciar el tratamiento con dosis bajas de morfina de liberación inmediata y la prescripción de Fentanilo Matrix MYLAN después de la determinación de la dosis óptima.

Cambio de opioides

Cuando se efectúe el cambio de opioides orales o parenterales al tratamiento con fentanilo, la dosis inicial debe calcularse de la siguiente forma:

1.    Debe determinarse la cantidad de analgésico requerido durante las últimas 24 horas.

2.    Convertir la suma obtenida en la correspondiente dosis oral de morfina usando la tabla 1.

3.    La dosis correspondiente de fentanilo debe determinarse de la siguiente forma:

-    a) utilizando la tabla 2 para pacientes que tienen una necesidad de rotación de opioides (factor de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico igual a 150:1)

-    b) utilizando la tabla 3 para pacientes estables con una buena tolerancia a la terapia opioide (factor de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico igual a 100:1)

Tabla 1: Conversión en potencia equianalgésica

Todas las dosis que se aportan en la tabla son equivalentes en efecto analgésico a 10 mg de morfina.

Nombre del medicamento	Dosis equianalgésica (mg)
	Parenteral i.m	Oral
Morfina	10	30-40
Hidromorfona	1,5	7,5
Metadona	10	20
Oxicodona	10-15	20-30
Levorfanol	2	4
Oximorfina	1	10 (rectal)
Diamorfina	5	60
Petidina	75	-
Codeína	-	200
Buprenorfina	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidona	10	20-30

Tabla 2: Dosis de parche transdérmico de fentanilo recomendada en base a la dosis oral diaria de morfina¹

Morfina oral 24 horas	Dosis de fentanilo transdérmico
(mg/día)	(microgramos/h)
30-44 Para pacientes pediátricos2	12
45-134 Para pacientes pediátricos2	25

¹    En ensayos clínicos, estos rangos de dosis diarias de morfina por vía oral se emplearon como base para la conversión a parches transdérmicos de fentanilo.

²    La conversión a dosis de parches transdérmicos de fentanilo superiores a 25 microgramos/h es la misma tanto para pacientes adultos como para pediátricos.

Tabla 3: Dosis iniciales recomendadas de fentanilo transdérmico basadas en dosis orales diarias de morfina (para pacientes bajo terapia opioide estable y bien tolerada)

Dosis oral de morfina (mg/24h)	Liberación de fentanilo transdérmico (microgramos/h)
<60	12,5
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Mediante la combinación de diversos parches transdérmicos, se puede conseguir una velocidad de liberación superior a 100 microgramos/hora.

La evaluación inicial del efecto analgésico máximo de Fentanilo Matrix MYLAN no debe realizarse antes de que el parche permanezca aplicado durante 24 horas. Esto es debido al incremento gradual de la concentración de fentanilo sérico durante las primeras 24 horas tras la aplicación del parche.

Durante las primeras 12 horas de cambio a Fentanilo Matrix MYLAN, el paciente continua recibiendo el analgésico previo a la dosis previa; durante las siguientes 12 horas el analgésico se administra de acuerdo a las necesidades.

Ajuste de la dosis y mantenimiento del tratamiento

El parche deberá ser cambiado cada 72 horas. La dosis se debe ajustar individualmente hasta que se alcance la eficacia analgésica. En pacientes que experimentan un descenso marcado durante el periodo de

48-72 horas después de la aplicación, puede ser necesario el cambio del parche de Fentanilo Matrix MYLAN a las 48 horas.

Los parches con una velocidad de liberación de 12,5 microgramos/hora están disponibles y son apropiados para ajustar la dosis en áreas de dosificación menores. Si la analgesia es insuficiente al final del periodo de aplicación inicial, puede aumentarse la dosis al cabo de tres días, hasta que se alcance el efecto deseado para cada paciente. Los ajustes adicionales de la dosis se efectúan normalmente en incrementos de 25 microgramos/hora, aunque deberán tenerse en cuenta las necesidades suplementarias de analgésicos y la situación de dolor del paciente. Los pacientes pueden precisar dosis suplementarias periódicas de algún analgésico de corta-acción para los picos de dolor. Cuando la dosis de Fentanilo Matrix MYLAN supera los 300 microgramos/hora, se deben considerar métodos de analgesia adicionales o la administración alternativa de opioides.

Se han observado síntomas de abstinencia al efectuar el cambio de un tratamiento de largo plazo con morfina al parche transdérmico de fentanilo a pesar de la adecuada eficacia analgésica. Se recomienda tratar estos síntomas de abstinencia con morfina de corta-acción a dosis bajas.

Cambio o interrupción de la terapia

Si es necesario interrumpir el tratamiento con el parche, la sustitución por otros opioides debe ser gradual, empezando con una dosis baja y aumentándola lentamente. Esto es debido a que el nivel de fentanilo decae gradualmente al retirar el parche; se tarda al menos 17 horas en obtener una disminución de la concentración de fentanilo sérico un 50%. En general, la interrupción de la analgesia por opioides debe ser gradual para prevenir los síntomas de abstinencia (tales como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y temblor muscular). Las tablas 2 y 3 no deben usarse para realizar el cambio de tratamiento de un parche transdérmico de fentanilo a morfina.

Uso en pacientes ancianos

Los pacientes ancianos deben ser observados con detenimiento, debiendo reducir la dosis en caso necesario (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica Método de administración

En niños jóvenes la localización preferida para la aplicación del parche es la parte superior de la espalda, para minimizar la posibilidad de que el niño se quite el parche.

Fentanilo Matrix MYLAN debe administrarse únicamente en pacientes pediátricos tolerantes a opioides (edades de 2 a 16 años) que ya están recibiendo por lo menos el equivalente a 30 mg de morfina por vía oral por día. Para la conversión de pacientes pediátricos de opioides orales o parenterales a parches transdérmicos de fentanilo, véase la conversión en potencia equianalgésica (Tabla 1) y la dosis de parche transdérmico de fentanilo recomendada en base a la dosis de morfina oral diaria oral (Tabla 2).

Para niños que recibían más de 90 mg de morfina por vía oral por día, sólo se dispone de información limitada procedente de ensayos clínicos. En los estudios pediátricos, el cálculo de la dosis de Fentanilo Matrix MYLAN requerida fue calculada de forma conservadora: 30 mg a 45 mg de morfina por vía oral por día o su dosis equivalente opioide fue sustituida por un parche transdérmico de fentanilo de 12 microgramos/hora. Debe tenerse en cuenta que este cálculo de conversión en niños sólo aplica para el cambio de morfina oral (o su equivalente) a Fentanilo Matrix MYLAN. Este factor de conversión no debería utilizarse para la conversión de Fentanilo Matrix MYLAN a otros opioides, dado que en estos casos se podría producir una sobredosificación.

El efecto analgésico de la dosis inicial de Fentanilo Matrix MYLAN no será óptimo durante las primeras 24 horas. Por lo tanto, durante las siguientes 12 horas, estos analgésicos se deberán administrar según las necesidades clínicas.

Dado que los niveles máximos de fentanilo se producen a las 12-24 horas del tratamiento, se recomienda el seguimiento del paciente para observar los posibles efectos adversos que puedan tener lugar, que pueden incluir hipoventilación, durante al menos las primeras 48 horas después del inicio del tratamiento con Fentanilo Matrix MYLAN y durante el ajuste de la dosis (ver sección 4.4).

Ajuste de la dosis y mantenimiento

Si el efecto analgésico de Fentanilo Matrix MYLAN es insuficiente, deberá administrarse suplementos de morfina u otro opioide de corta duración. Dependiendo de las necesidades de analgésicos adicionales y del estado de dolor del niño, puede decidirse utilizar más parches. Los ajustes de dosis se deberían hacer en incrementos de 12 microgramos/hora.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal

Los pacientes con una alteración de la función hepática o renal deben ser observados cuidadosamente, reduciendo la dosis en caso necesario (ver sección 4.4).

Método de administración Para uso transdérmico.

Fentanilo Matrix MYLAN debe aplicarse en una zona de la piel no irradiada y no irritada, en una superficie plana en el torso o en la parte superior de los brazos.

Para uso en niños: No se dispone de datos de seguridad ni farmacocinéticos en otros lugares de aplicación.

En niños jóvenes la parte superior de la espalda es la localización preferida para la aplicación del parche, dado que se minimiza la posibilidad de que el niño se retire el parche.

Si el lugar de la aplicación tiene vello (es preferible una zona sin vello) este debe cortarse (no afeitarse), antes de la aplicación. Si el lugar de la aplicación del parche necesita limpiarse antes de su aplicación, la limpieza se deberá hacer con agua. No se deben emplear jabones, aceites, lociones, alcohol o cualquier otro agente que irrite a piel o cambie sus características. La piel debe estar completamente seca antes de aplicar el parche.

Dado que en la parte posterior una capa resistente al agua protege el parche transdérmico en su parte externa, puede utilizarse en la ducha.

Fentanilo Matrix MYLAN debe aplicarse inmediatamente después de la apertura del envase. Después de retirar la capa de protección, el parche transdérmico debe presionarse firmemente en el lugar de la aplicación con la palma de la mano, durante aproximadamente 30 segundos, asegurándose de que el contacto es completo, especialmente por los bordes. Fentanilo Matrix MYLAN debe llevarse de forma continua durante 72 horas, transcurridas las cuales se deberá cambiar el parche. El nuevo parche debe aplicarse en un lugar diferente de la piel del que se aplicó el primer parche. El mismo lugar de aplicación puede utilizarse de nuevo únicamente si han transcurrido al menos 7 días.

Si permanecen residuos del parche después de haberlo retirado, éstos se pueden eliminar con abundante agua. En ningún caso se empleará alcohol u otros disolventes para limpiar la zona, ya que estos podrían penetrar por la piel por los propios efectos del parche.

4.3 Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

•    Dolor agudo o postoperatorio, dado que no es posible ajustar la dosis durante la utilización a corto plazo

•    Alteraciones graves del Sistema Nervioso Central

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Este medicamento sólo debe utilizarse como parte de un tratamiento integrado del dolor en aquellos pacientes que han sido evaluados de forma adecuada tanto médicamente, socialmente como psicológicamente.

El tratamiento con Fentanilo Matrix MYLAN debe iniciarse únicamente por médicos experimentados familiarizados con la farmacocinética de fentanilo en parches transdérmicos y con el riesgo de hipoventilación grave. Después de haber mostrado una reacción adversa grave, el paciente debe ser monitorizado durante las 24 horas posteriores a la retirada del parche transdérmico, debido a la vida media de fentanilo (ver sección 5.2).

En dolor crónico no canceroso, puede ser preferible iniciar el tratamiento con opioides fuertes de liberación inmediata (por ejemplo morfina) y prescribir los parches transdérmicos de fentanilo después de la determinación de la eficacia y de la dosis óptima del opioide fuerte.

Los parches transdérmicos no se deben cortar, ya que no existe información disponible sobre la calidad, eficacia y seguridad de los parches divididos.

Si se precisan dosis superiores a 500 mg de equivalente morfínico, se recomienda una reevaluación de la terapia opioide.

Las reacciones adversas más frecuentes después de la administración a dosis normales son somnolencia, confusión, nauseas, vómitos y estreñimiento. Las primeras son transitorias, debiendo investigar su causa si los síntomas persisten. Por otro lado, el estreñimiento persiste si el tratamiento continúa. Todas estas reacciones son previsibles, y por consiguiente, deben ser anticipadas para la optimización del tratamiento, especialmente por lo que respecta al estreñimiento. A menudo se requiere un tratamiento correctivo (ver sección 4.8).

Dolor irruptivo

Los estudios han mostrado que la mayoría de los pacientes, a pesar del tratamiento con los parches de fentanilo, requieren tratamiento suplementario con medicamentos potentes de rápida liberación para el cese del dolor irruptivo.

Depresesión respiratoria

Como ocurre con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar una depresión respiratoria significativa con Fentanilo Matrix MYLAN; y deben vigilarse estos efectos en los pacientes.

La depresión respiratoria puede permanecer tras la retirada del parche. La incidencia de depresión respiratoria aumenta al aumentar la dosis de fentanilo. Los fármacos con actividad en el SNC pueden empeorar la depresión respiratoria (ver sección 4.5). Fentanilo debe usarse únicamente con precaución y a la dosis más baja en pacientes con depresión respiratoria preexistente.

Enfermedad pulmonar crónica

Fentanilo Matrix MYLAN puede tener efectos adversos mucho más graves en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares. En dichos pacientes, los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías aéreas.

Dependencia farmacológica

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Agencia española de medicamentos y productos sanitarios

Puede desarrollarse tolerancia y dependencia física y psicológica tras la administración repetida de opioides, pero es raro en el tratamiento de dolor oncológico.

El uso de fentanilo en pacientes que no han recibido anteriormente tratamiento con opioides se ha asociado en casos muy raros con depresión respiratoria significativa y/o muerte cuando se utiliza como terapia opioide inicial. El potencial de hipoventilación grave que pueda poner en riesgo la vida existe, incluso si se utiliza la dosis más baja de Fentanilo Matrix MYLAN al iniciar la terapia en pacientes que anteriormente no habían recibido terapia con opioides. Se recomienda que Fentanilo Matrix MYLAN se administre únicamente a pacientes que hayan demostrado tolerancia a opioides (ver sección 4.2).

Aumento de la presión intracraneal

Fentanilo Matrix MYLAN debe usarse con precaución en pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de CO2, como por ejemplo, los que tengan evidencia de hipertensión intracraneal, trastornos de la conciencia o coma.

Enfermedad cardíaca

Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia. Por consiguiente, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes con hipotensión y/o pacientes con hipovolemia. Fentanilo Matrix MYLAN puede producir bradicardia y debe, por tanto, administrarse con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Función hepática alterada

Dado que fentanilo se metaboliza a metabolitos inactivos en el hígado, las enfermedades hepáticas pueden retrasar su eliminación. Los pacientes con trastornos hepáticos deben observarse de cerca cuidadosamente, reduciendo la dosis en caso necesario.

Alteración renal

La cantidad de fentanilo que se excreta inalterada por el riñón es menor del 10% y, a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen por el riñón. Los datos obtenidos con fentanilo intravenoso en pacientes con insuficiencia renal sugieren que el volumen de distribución de fentanilo puede cambiar con la diálisis. Esto puede afectar a las concentraciones séricas. Si los pacientes con trastornos renales reciben fentanilo transdérmico, deben ser vigilados cuidadosamente en busca de signos de toxicidad por fentanilo, y debe reducirse la dosis si es necesario.

Fiebre/aplicación de calor externo

Incrementos significativos en la temperatura corporal pueden incrementar potencialmente la velocidad de absorción de fentanilo. Por tanto, los pacientes con fiebre deben de ser monitorizados en cuanto a los efectos secundarios de opioides. El lugar de aplicación del parche no debe estar expuesto a fuentes de calor externo, como por ejemplo: sauna.

Pacientes ancianos

Los datos obtenidos en estudios con fentanilo intravenoso, indican que los pacientes ancianos pueden experimentar una reducción del aclaramiento, una vida media del fármaco prolongada y pueden ser más sensibles al fármaco que los pacientes más jóvenes. Sin embargo, en estudios con parches transdérmicos de fentanilo en pacientes ancianos demostraron que la farmacocinética de fentanilo no difiere significativamente de la de pacientes jóvenes, aunque las concentraciones séricas tendieron a ser mayores. Los pacientes ancianos o caquécticos, deben ser vigilados cuidadosamente en busca de signos de toxicidad por fentanilo, y debe reducirse la dosis si es necesario.

Pacientes pediátricos

Fentanilo Matrix MYLAN no debe administrarse a pacientes pediátricos que no hayan sido tratados con opioides anteriormente (ver sección 4.2). El potencial de una hipoventilación grave o que pueda comprometer la vida existe independientemente de la dosis de fentanilo transdérmico administrada (ver Tabla 1 y 2 en la sección 4.2).

Fentanilo transdérmico no ha sido estudiado en niños menores de 2 años de edad. Los parches transdérmicos de fentanilo deben ser administrados únicamente a niños de 2 años de edad o mayores que sean tolerantes al tratamiento con opioides (ver sección 4.2). Los parches transdérmicos de fentanilo no deben utilizarse en niños menores de 2 años de edad.

Con la finalidad de vigilar la posible ingestión por parte de los niños, se debe tener precaución en la elección del lugar de aplicación del parche transdérmico de fentanilo (ver sección 4.2), y la adhesión del parche debe vigilarse cuidadosamente.

Lactancia

Como fentanilo se excreta en la leche materna, se debe interrumpir la lactancia cuando se está en tratamiento con Fentanilo Matrix MYLAN (ver sección 4.6).

Pacientes con miastenia gravis

Pueden producirse reacciones (mio) clónicas no epilépticas.

Se debe tener precaución cuando se trate a pacientes con miastenia gravis.

Interacciones

Se debe evitar en general la combinación con derivados del ácido barbitúrico, buprenorfina, nalbufina y pentazocina (ver sección 4.5).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Debe evitarse el empleo concomitante de derivados del ácido barbitúrico, dado que el efecto depresor respiratorio de fentanilo puede verse incrementado.

El uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina no está recomendado. Tienen una elevada afinidad con los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja y por consiguiente antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo e inducen síntomas de abstinencia en los pacientes dependientes de los opioides (ver sección 4.4).

El uso concomitante de otros depresores del SNC puede producir efectos depresores aditivos; pudiendo producirse hipoventilación, hipotensión y una profunda sedación o coma.

•    opioides

•    ansiolíticos y tranquilizantes

•    hipnóticos

•    anestésicos generales

•    fenotiazinas

•    relajantes de la musculatura esquelética

•    antihistamínicos sedativos

•    bebidas alcohólicas

Por consiguiente, el uso de cualquiera de los medicamentos mencionados con anterioridad y sustancias activas de forma concomitante requiere una monitorización del paciente.

Los inhibidores de la MAO se ha observado que incrementan el efecto de los analgésicos narcóticos, especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, fentanilo no debe usarse durante los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con inhibidores de la MAO (ver sección 4.3).

No se recomienda el uso de Fentanilo Matrix MYLAN en pacientes que requieren la administración concomitante de un IMAO. Se han observado interacciones graves no predecibles con IMAOs, incluyendo la potenciación de los efectos opiáceos o la potenciación de los efectos serotoninérgicos.

Fentanilo, un fármaco de aclaramiento elevado, es metabolizado de forma rápida y extensa principalmente por el CYP3A4.

Iitraconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) a 200 mg/día administrado por vía oral durante cuatro días no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de fentanilo intravenoso. Sin embargo, en sujetos individuales se observaron concentraciones plasmáticas incrementadas. La administración oral de ritonavir (uno de los inhibidores más potentes del CYP3A4) redujo el aclaramiento de fentanilo intravenoso en dos tercios y dobló la semivida. El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo ritonavir, ketoconazol, itraconazol, algunos antibióticos macrólidos) con fentanilo administrado de forma transdérmica puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, las cuales podrían aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos y podrían causar depresión respiratoria grave. En esta situación, son apropiados un especial cuidado y monitorización del paciente. No se recomienda el empleo concomitante de ritonavir u otros inhibidores potentes del CYP3A4 con fentanilo transdérmico, a menos que el paciente esté monitorizado de forma constante.

4.6    Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado una cierta toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). El riesgo potencial para los seres humanos es desconocido. Fentanilo Matrix MYLAN no se debe utilizar durante el embarazo a menos que claramente sea necesario.

Después del tratamiento a largo plazo, fentanilo puede ocasionar síntomas de abstinencia en el recién nacido. No se recomienda el uso de fentanilo durante el parto (incluida cesárea) porque fentanilo pasa a través de la placenta y puede causar depresión respiratoria en el feto. Si se utiliza Fentanilo Matrix MYLAN, debe haber disponible un antídoto para el recién nacido.

Fentanilo es excretado en la leche materna y puede causar sedación y depresión respiratoria en el recién nacido/bebé. Por consiguiente, la lactancia deberá ser interrumpida durante el tratamiento y durante al menos 72 horas después de la retirada de Fentanilo Matrix MYLAN (ver también la sección 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fentanilo tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Esto es de esperar, especialmente al inicio del tratamiento, en cualquier cambio de dosis así como en conexión con el alcohol y tranquilizantes. Los pacientes estabilizados con una dosis específica no necesariamente deben sufrir estas restricciones. Por consiguiente, los pacientes deben consultar con su médico para saber si se les permite conducir o utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy frecuente: >1/10 Frecuente: >1/100 a <1/10 Poco frecuente: >1/1.000 a <1/100 Rara: >1/10.000 a <1/1.000 Muy rara: < 1/10.000

Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles

La reacción adversa más grave de fentanilo es la depresión respiratoria.

Trastornos del sistema inmune Muy rara: Anafilaxis

Trastornos psiquiátricos Muy frecuente: somnolencia

Frecuente: Sedación, nerviosismo, disminución del apetito

Poco frecuente: Euforia, amnesia, insomnio, alucinaciones, agitación

Muy rara: Ideas delirantes, estados de excitación, astenia, depresión, ansiedad, confusión, disfunción sexual, síntomas de abstinencia.

Trastornos del Sistema Nervioso

Muy frecuente: Mareo, dolor de cabeza

Poco frecuente: Temblor, parestesia, trastornos en el habla

Muy rara: Ataxia, convulsiones (incluidos ataques clónicos y epilepsia generalizada)

Trastornos oculares Rara: ambliopia

Trastornos cardíacos

Poco frecuente: Taquicardia, bradicardia

Rara: Arritmia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuente: Disnea, hipoventilación Muy rara: Depresión respiratoria, apnea

Trastornos vasculares

Poco frecuente: Hipertensión, hipotensión

Rara: Vasodilatación

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: Nausea, vómito, estreñimiento

Frecuente: Xerostomía, dispepsia

Poco frecuente: Diarrea

Rara: Hipo

Muy rara: Flatulencia dolorosa, íleo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuente: Sudoración, prurito

Frecuente: Reacciones en la piel en el lugar de la aplicación Poco frecuente: Exantema, eritema

El exantema, el eritema y el prurito habitualmente desaparecen al día siguiente de la retirada del parche.

Trastornos renales y urinarios Poco frecuente: Retención urinaria Muy rara: Oliguria, cistalgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Rara: Edema, sensación de frío

Otras reacciones adversas

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles): El uso a largo plazo de fentanilo puede dar lugar al desarrollo de tolerancia y dependencia física y psicológica. Después del cambio del analgésico opioide prescrito con anterioridad a Fentanilo Matrix MYLAN o después de la interrupción brusca de la terapia, los pacientes pueden mostrar los síntomas de abstinencia a opioides (por ejemplo: náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y escalofríos).

Pacientes pediátricos

El perfil de efectos adversos en niños y adolescentes tratados con Fentanilo Matrix MYLAN fue similar al observado en los adultos. No se identificaron riesgos en la población pediátrica aparte de los que cabe esperar con el uso de opioides para el alivio del dolor asociado con enfermedades graves, no habiéndose identificado ningún riesgo pediátrico-específico asociado con Fentanilo Matrix MYLAN en niños a partir de 2 años de edad, cuando se administra según las recomendaciones. Los efectos adversos más frecuentes notificados en pacientes pediátricos en ensayos clínicos fueron fiebre, vómitos y náuseas.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de sobredosis de fentanilo son una extensión de sus acciones farmacológicas, como por ejemplo letargia, coma, depresión respiratoria con respiración de Cheyne-Stokes y/o cianosis. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia, hipotensión. Signos de toxicidad son una profunda sedación, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el principal síntoma.

Tratamiento

Como medida inmediata para el tratamiento de la depresión respiratoria se retirará el parche y se provocará estimulación física y verbal del paciente. Estas acciones pueden seguirse de la administración de un antagonista específico de los opioides, como la naloxona.

En adultos se recomienda una dosis inicial de 0,4-2 mg de naloxona hidroclouro intravenosa. En caso necesario, una dosis similar puede administrarse cada 2 o 3 minutos, o administrarse en forma de perfusión contínua con 2 mg en 500 ml de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o solución de glucosa 50 mg/ml (5%). La velocidad de la perfusión debe ajustarse según las inyecciones en bolo previas y la respuesta individual del paciente. Si la administración intravenosa es imposible, también se puede administrar naloxona hidrocloruro de forma intramuscular o subcutánea. Después de la administración intramuscular o subcutánea, el inicio de la acción será más lento en comparación con la administración intravenosa. La administración intramuscular proporcionará un efecto más prolongado que la administración intravenosa. La depresión respiratoria debida a una sobredosis puede durar más que la acción del antagonista de los opioides administrado. La inversión del efecto narcótico puede producir la aparición de dolor agudo y la liberación de catecolaminas. El tratamiento en unidades de cuidado intensivo es importante, en caso de ser requerido en función de la situación clínica del paciente. Si se produce hipotensión grave o persistente, debe considerarse la posibilidad de causar hipovolemia y tratarse el problema con administración parenteral de fluidos.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: opioides; derivados de la fenilpiperidina Código ATC: N02AB03

Fentanilo es un analgésico opioide, que interacciona fundamentalmente con el receptor opioide-p. Sus principales acciones terapéuticas son la analgesia y la sedación. Las concentraciones séricas de fentanilo que producen un efecto analgésico mínimo en pacientes que no han recibido opioides varían desde 0,3 hasta 1,5 ng/ml; los efectos secundarios aumentan su frecuencia si los niveles séricos superan los 2 ng/ml. Tanto la concentración mínima efectiva de fentanilo como la concentración a la que se presentan efectos adversos aumentarán cuando se desarrolle un incremento de tolerancia. La tendencia a desarrollar tolerancia varía considerablemente entre individuos.

La seguridad de Fentanilo Matrix MYLAN fue evaluada en tres ensayos clínicos abiertos en 293 pacientes pediátricos con dolor crónico, desde 2 hasta 18 años, de los cuales 66 niños estaban entre los 2 y los 6 años. En estos estudios, de 30 mg a 45 mg de morfina por día fueron sustituidos por un parche transdérmico de fentanilo de 12 microgramos/hora. La dosis inicial de 25 microgramos/hora y superiores fueron utilizadas en 181 pacientes que habían tenido tratamientos previos con opioides con dosis diarias de por lo menos 45 mg por dosis de morfina oral.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración de Fentanilo Matrix MYLAN, se produce una liberación sistémica continua de fentanilo durante las 72 horas desde su periodo de aplicación. Debido a la matriz polimérica y a la difusión de fentanilo a través de las distintas capas de piel, la velocidad de liberación permanece relativamente constante.

Absorción

Tras la aplicación inicial de Fentanilo Matrix MYLAN, las concentraciones séricas de fentanilo aumentan gradualmente, resultando niveladas, generalmente, entre las 12 y las 24 horas y permaneciendo relativamente constantes durante el resto de las 72 horas del periodo de aplicación. Las concentraciones séricas de fentanilo alcanzadas dependen del tamaño del parche de Fentanilo Matrix MYLAN. A efectos prácticos, con la segunda aplicación a las 72 h, se alcanza una concentración sérica en equilibrio y se mantiene durante aplicaciones sucesivas de un parche del mismo tamaño.

Distribución

La unión de fentanilo a proteínas plasmáticas es del 84%.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado a través del CYP3A4. El metabolito mayoritario, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Tras la retirada del tratamiento con Fentanilo Matrix MYLAN, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen gradualmente, disminuyendo aproximadamente un 50% en 13-22 horas en adultos o 22-25 horas en niños, respectivamente. La absorción continuada de fentanilo desde la piel es la responsable de

la reducción más lenta de las concentraciones séricas del fármaco, en comparación con la que se observa tras la perfusión intravenosa.

Aproximadamente un 75% de fentanilo se excreta en la orina, en su mayoría como metabolitos y menos de un 10% como fármaco inalterado. Cerca del 9% de la dosis es recuperada en las heces, fundamentalmente como metabolitos.

Farmacocinética en grupos especiales

Ajustando según el peso corporal, el aclaramiento (L/h/Kg) en pacientes pediátricos parece ser un 82% superior en niños de 2 a 5 años y un 25% superior en niños de 6 a 10 años, en comparación con niños de 11 a 16 años de edad, que se supone que tienen el mismo aclaramiento que en adultos. Estos hechos se han tenido en cuenta de cara a la determinación de las dosis recomendadas para pacientes pediátricos.

Los pacientes ancianos o debilitados pueden tener un aclaramiento reducido de fentanilo, dando lugar a una prolongación de la vida media terminal. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, el aclaramiento de fentanilo puede verse alterado debido a los cambios en las proteínas plasmáticas y al aclaramiento metabólico, dando lugar a un incremento en las concentraciones séricas (véase secciones 4.2 y 4.3).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Estudios en ratas hembra mostraron fertilidad reducida así como aumento de la mortalidad del embrión. Estudios más recientes mostraron que los efectos en el embrión se deben a la toxicidad materna y no a un efecto directo del fármaco en el desarrollo del embrión. En un estudio de desarrollo pre y post-natal, la tasa de supervivencia de la camada fue significativamente reducida a dosis en las que el peso de las madres había disminuido ligeramente. Este efecto pudo ser debido o bien a un cuidado maternal alterado o a un efecto directo de fentanilo en los cachorros. No se observaron efectos sobre el desarrollo somático y sobre el comportamiento de la camada. No se han demostrado efectos teratogénicos.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Lámina de recubrimiento

Película de poli (tereftalato de etileno)

Parte posterior

Película pigmentada de poli (tereftalato de etileno)/ copolímero de etileno-acetato de vinilo Fármaco adhesivo

Silicona adhesiva (polidimetilsiloxano, resina silicato)

Polidimetilsiloxano

Membrana que controla la liberación

Película de copolímero de etileno-acetato de vinilo

Adhesivo a la piel

Adhesivo silicona (polidimetilsiloxano, resina silicato)

Polidimetilsiloxano

Lámina de liberación

Película de poli (tereftalato de etileno)

Tinta de impresión

Tinta de coloración roja, verde, azul o gris

6.2    Incompatibilidades

Con el fin de evitar interferencias con las propiedades adhesivas de los parches, no se aplicarán cremas, aceites, lociones o polvos en el área de la piel donde vaya a ser aplicado el parche.

6.3    Periodo de validez

2 años

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

El producto se acondiciona en sobres a prueba de niños, con aluminio como principal componente de la barrera y una lámina sellable al calor adyacente al producto. El producto se coloca entre dos secciones del sobre, con la película sellable al calor (copolímero de poli(ácido etileno-co-metacrílico)) de cada sección en contacto con el producto.

Tamaños de envase: 1, 3, 5, 10, 16 y 20 parches transdérmicos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

PARA USO EXTERNO SÓLO

6.6    Precauciones especiales de eliminación

Por motivos medioambientales y de seguridad, los parches transdérmicos usados y no usados se han de desechar de forma segura o bien deben ser devueltos a la farmacia. Los parches usados deben ser doblados por la mitad con las caras adhesivas juntas y mantenidos en el envase exterior hasta ser desechados de forma segura o depositados en la farmacia.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACIÓN

Mylan Pharmaceuticals, S.L.

C/ Plom 2-4, 5^a planta 08038 Barcelona

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2008

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agencia española de

medicamentos y

productos sanitarios