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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fentanilo Actavis 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG Fentanilo Actavis 50 microgramos/h parches transdérmicos EFG Fentanilo Actavis 75 microgramos/h parches transdérmicos EFG Fentanilo Actavis 100 microgramos/h parches transdérmicos EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fentanilo Actavis 25 microgramos/h parches transdérmicos:

Cada parche libera 25 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 7,5 cm² contiene 4,125 mg de fentanilo.

Fentanilo Actavis 50 microgramos/h parches transdérmicos:

Cada parche libera 50 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 15 cm² contiene 8,25 mg de fentanilo.

Fentanilo Actavis 75 microgramos/h parches transdérmicos:

Cada parche libera 75 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 22,5 cm² contiene 12,375 mg de fentanilo.

Fentanilo Actavis 100 microgramos/h parches transdérmicos:

Cada parche libera 100 microgramos de fentanilo por hora. Cada parche de 30 cm² contiene 16,5 mg de fentanilo.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico.

Fentanilo Actavis 25 microgramos/h parches transdérmicos Parche transparente e incoloro con la impresión en azul en la lámina de

Fentanilo Actavis 50 microgramos/h parches transdérmicos Parche transparente e incoloro con la impresión en azul en la lámina de

Fentanilo Actavis 75 microgramos/h parches transdérmicos Parche transparente e incoloro con la impresión en azul en la lámina de

Fentanilo Actavis 100 microgramos/h parches transdérmicos Parche transparente e incoloro con la impresión en azul en la lámina de

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos:

El producto está indicado en dolor crónico grave que pueda tratarse adecuadamente sólo con analgésicos opioides.

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Niños:

Tratamiento a largo plazo del dolor crónico grave en niños a partir de los 2 años de edad que estén recibiendo tratamiento opioide.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos:

La dosificación es individual y se basa en tratamientos anteriores del paciente con opioides, considerando:

•    el posible desarrollo de tolerancia,

•    el estado general actual, el estado médico del paciente, y

•    el grado de gravedad del trastorno.

La dosis de fentanilo requerida se ajusta individualmente y debe evaluarse regularmente tras cada administración.

Pacientes que reciben tratamiento opioide por primera vez (pacientes naive a opioides)

La experiencia clínica con Fentanilo Actavis en pacientes naive a opioides es limitada. Si se considera apropiado el tratamiento con Fentanilo Actavis en pacientes naive a opioides, inicialmente se recomienda la administración de dosis bajas de opioides de corta duración de acción en estos pacientes. Se dispone de parches con una velocidad de liberación de 12,5 microgramos/h, y deben usarse como dosis inicial. Posteriormente los pacientes pueden ser cambiados a parches con 25 microgramos/h. Por consiguiente, la dosis se puede ajustar aumentándola o disminuyéndola, si fuese necesario, en incrementos de 12 ó 25 microgramos/hora, para alcanzar la dosis apropiada más baja de Fentanilo Actavis dependiendo de la respuesta y necesidades analgésicas suplementarias (ver también sección 4.4). En pacientes muy ancianos o en pacientes debilitados, no se recomienda iniciar un tratamiento opioide con Fentanilo Actavis, debido a su conocida susceptibilidad a los tratamientos con opioides. En estos casos, sería preferible iniciar el tratamiento con dosis bajas de morfina de liberación inmediata y prescribir Fentanilo Actavis tras la determinación de la dosis óptima.

Pacientes con tolerancia a opioides

La dosis inicial de Fentanilo Actavis se debe basar en la necesidad analgésica opioide de las 24 horas previas.

Cambio desde otros opioides

Cuando se cambia de opioides por vía oral o parenteral a un tratamiento con fentanilo, la dosis inicial debe calcularse de la siguiente forma:

1.    Determinar la cantidad de analgésicos requerida durante las últimas 24 horas.

2.    Determinar la dosis de fentanilo correspondiente según se describe a continuación:

a)    usando la Tabla 1 Conversión de morfina oral a fentanilo para pacientes que requieren un enfoque conservador de la dosis de opioides (el ratio de conversión de morfina oral a parches transdérmicos de fentanilo es igual a 150:1)

b)    usando la Tabla 2 para pacientes con tratamiento opioide estable y bien tolerado (el ratio de conversión de morfina oral a parches transdérmicos de fentanilo es igual a 100:1)

c)    usando la Tabla 3 para pacientes pediátricos. Conversión de morfina oral a fentanilo (el ratio de conversión de morfina oral a fentanilo transdérmico es igual a 150:1)

Tabla 1: Dosis inicial recomendada de fentanilo por vía transdérmica basada en la dosis oral diaria de morfina (para pacientes que requieren un enfoque conservador de la dosis de opioides)

Morfina oral 24 horas (mg/día)	Dosis transdérmica de Fentanilo (microgramos/h)
< 90	25
90-134	37
135-224	50
225-314	75

315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

Tabla 2: Dosis inicial recomendada de fentanilo por vía transdérmica basada en la dosis oral diaria de morfina (para pacientes en tratamiento opioide estable y bien tolerado)_

Dosis oral de morfina (mg/24 h)	Liberación transdérmica de fentanilo (microgramos/h)
< 60	12,5
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Combinando varios parches transdérmicos, puede lograrse una velocidad de liberación de fentanilo superior a 100 microgramos/h.

El tratamiento analgésico previo debe ser eliminado gradualmente desde la primera aplicación de los parches hasta que se alcance eficacia analgésica con Fentanilo Actavis. Tanto en pacientes naive a opioides como en pacientes con tolerancia a opioides, la evaluación inicial del efecto analgésico de Fentanilo Actavis no debe realizarse hasta que no se haya llevado el parche durante 24 horas, debido al aumento gradual de las concentraciones séricas de fentanilo hasta ese tiempo.

Ajuste de la dosis y tratamiento de mantenimiento

El parche debe sustituirse cada 72 horas. La dosis debe ajustarse individualmente hasta que se obtenga eficacia analgésica. En pacientes que experimentan una marcada disminución de eficacia en el periodo de 48-72 horas tras la aplicación, puede necesitarse la sustitución de fentanilo a las 48 horas.

Se dispone de parches con una velocidad de liberación de 12,5 microgramos/h y son apropiados para el ajuste de la dosis en la zona de dosificación inferior. Si la analgesia es insuficiente al final del periodo de aplicación inicial, la dosis puede aumentarse después de 3 días, hasta que se obtenga el efecto deseado para cada paciente. Cuando sea necesario, debe realizarse un ajuste de la dosis normalmente en los siguientes pasos de 25 microgramos/h hasta 75 microgramos/h:

25 microgramos/h, 37 microgramos/h, 50 microgramos/h, 62 microgramos/h y 75 microgramos/h; por consiguiente los ajustes de dosis normalmente deben realizarse en incrementos de 25 microgramos/h, aunque deben tenerse en cuenta los requisitos analgésicos complementarios (morfina oral 90 mg/día «

Fentanilo Actavis 25 microgramos/h) y el estado de dolor del paciente. Se puede utilizar más de un Fentanilo Actavis para conseguir la dosis deseada.

Los pacientes pueden requerir dosis complementarias periódicas de un analgésico de acción rápida para el “dolor irruptivo”. Deben considerarse métodos adicionales o alternativos de analgesia cuando la dosis de Fentanilo Actavis parches transdérmicos supera los 300 microgramos/hora.

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Se han notificado síntomas de abstinencia (ver sección 4.8) cuando se cambia del tratamiento a largo plazo con morfina a fentanilo por vía transdérmica a pesar de una eficacia analgésica adecuada. En caso de síntomas de abstinencia se recomienda tratarlos con morfina de acción rápida a dosis bajas.

Cese del tratamiento

Si es necesaria la interrupción del tratamiento con Fentanilo Actavis, cualquier sustitución por otros opioides debe ser gradual, comenzando con una dosis baja y aumentándola lentamente. Esto se debe a que, tras la retirada del tratamiento, las concentraciones séricas de fentanilo disminuyen gradualmente con una semivida de eliminación terminal media que oscila entre 13 y 25 horas. Como regla general, la interrupción de la analgesia opioide debe ser gradual, con el fin de prevenir síntomas de abstinencia (náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y temblor muscular). No deben usarse las Tablas 1 y 2 para cambiar de un tratamiento con fentanilo por vía transdérmica a uno con morfina.

Uso en pacientes de edad avanzada

Datos procedentes de estudios intravenosos con fentanilo sugieren que los pacientes de edad avanzada pueden tener aclaramiento reducido, una semivida prolongada y pueden ser más sensibles al medicamento que pacientes más jóvenes. Estudios de Fentanilo Actavis llevados a cabo en pacientes de edad avanzada demostraron que la farmacocinética de fentanilo no se diferenciaba significativamente de pacientes jóvenes aunque las concentraciones en suero tendieron a ser más altas.

Los pacientes de edad avanzada, debilitados o caquécticos deben ser observados cuidadosamente por si aparecen signos de toxicidad por fentanilo y la dosis será reducida si fuera necesario.

En pacientes muy ancianos o debilitados, no se recomienda iniciar el tratamiento con Fentanilo Actavis debido a su conocida susceptibilidad a los tratamientos opioides. En estos casos sería preferible iniciar un tratamiento con dosis bajas de morfina de liberación inmediata y prescribir Fentanilo Actavis tras la determinación de la dosis óptima.

Población pediátrica Niños de 16 años o mayores:

Seguir la posología de adultos.

Niños de 2 a 16 años:

Fentanilo Actavis sólo debe ser administrado a pacientes pediátricos con tolerancia a opioides (con edades comprendidas entre 2 y 16 años) que ya estén recibiendo al menos dosis equivalentes a 30 mg de morfina oral al día. Para la conversión de opioides orales a Fentanilo Actavis en pacientes pediátricos, ver Tabla 3, Dosis recomendada de Fentanilo Actavis basada en la dosis oral diaria de morfina.

¹    En ensayos clínicos estos rangos de dosis de morfina oral diaria se utilizaron como base para la conversión a parches transdérmicos de fentanilo

²    La conversión a dosis de fentanilo en parches transdérmicos mayores de 25 microgramos/h es igual en adultos y pacientes pediátricos.

La información actualmente disponible de ensayos clínicos para niños que reciben más de 90 mg/día de morfina oral es limitada. En los estudios pediátricos la dosis necesaria de parches transdérmicos de fentanilo se calculó de una manera conservadora: 30 mg a 44 mg de morfina vía oral por día o su dosis de opioide equivalente, fue sustituido por un parche de Fentanilo Actavis 12 microgramos/h. Se debe tener en cuenta que, para niños, esta pauta de conversión sólo aplica al cambio de morfina oral (o su equivalente) a parches de Fentanilo Actavis. La pauta de conversión no se debe usar para convertir Fentanilo Actavis en otros opioides, ya que se podría producir sobredosificación.

El efecto analgésico de la primera dosis de los parches de Fentanilo Actavis no será óptimo durante las primeras 24 horas. Por consiguiente, durante las primeras 12 horas después de cambiar a Fentanilo Actavis, se debe dar al paciente la dosis normal previa de analgésicos. En las 12 horas siguientes, estos analgésicos deben ser administrados según la necesidad clínica.

Como los niveles máximos de fentanilo se alcanzan después de 12 a 24 horas de tratamiento, se recomienda el seguimiento del paciente en cuanto a reacciones adversas, que pueden incluir hipoventilación, durante al menos 48 horas después del inicio de tratamiento con Fentanilo Actavis o durante el aumento de la dosis en el ajuste (ver también sección 4.4).

Ajuste de dosis y mantenimiento

Si el efecto analgésico de Fentanilo Actavis es insuficiente, se debe administrar adicionalmente morfina u otro opioide de corta duración. Dependiendo de las necesidades analgésicas adicionales y de la intensidad del dolor del niño, se puede decidir aumentar la dosis.

Los ajustes de dosis se deben hacer en incrementos de 12 microgramos/hora.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal

Los pacientes con insuficiencia hepática o renal deben ser observados cuidadosamente y la dosis reducida si fuera necesario (ver sección 4.4).

Forma de administración Vía transdérmica.

Fentanilo Actavis debe aplicarse sobre la piel no irritada y no irradiada, en una superficie plana del torso o de la parte superior del brazo.

Uso en niños:

En los niños pequeños, la parte superior de la espalda es la ubicación preferible para la aplicación del parche, con el fin de minimizar así la posibilidad de que el niño se quite el parche.

No hay datos disponibles de seguridad y farmacocinética para otros lugares de aplicación.

En todos los pacientes:

Se debe seleccionar una zona sin vello. Si esto no es posible, el vello en la zona de aplicación debe cortarse (no afeitar) antes de su aplicación. Si el lugar de aplicación de Fentanilo Actavis necesita ser limpiado antes de la aplicación del parche, debe hacerse con agua. No deben utilizarse jabones, aceites, lociones o cualquier otro agente que pueda irritar la piel o cambiar sus características. La piel debe estar completamente seca antes de aplicar el parche. Los parches deben inspeccionarse antes de su uso. No se deben utilizar parches que estén cortados, divididos o dañados de alguna forma.

El parche de Fentanilo Actavis debe retirarse de la bolsa protectora doblando en primer lugar la muesca (situada cerca de la punta de la flecha en la etiqueta de la bolsa) y luego con cuidado rasgando el material de la bolsa. Si se utilizan tijeras para abrir la bolsa, se debe cortar cerca del borde sellado para así no dañar el parche que se encuentra dentro de la bolsa.

Fentanilo Actavis debe aplicarse inmediatamente después de sacarlo de la bolsa sellada. Evite tocar la cara adhesiva del parche. Tras retirar ambas partes de la cubierta protectora, se debe presionar firmemente el parche transdérmico en su lugar de aplicación con la palma de la mano durante aproximadamente 30 segundos, asegurándose de que el contacto es completo, especialmente en los bordes. Después lávese las manos con agua limpia.

Fentanilo Actavis se debe llevar de forma continuada durante 72 horas. Después se aplicará un nuevo parche en un área de la piel diferente tras la retirada del parche anterior. Deben transcurrir varios días antes de que se aplique un nuevo parche en la misma zona de la piel. Debe evaluarse la necesidad de tratamiento continuado a intervalos regulares de tiempo.

Como el parche transdérmico está protegido por una lámina externa impermeable, también puede llevarse puesto mientras se ducha.

Ocasionalmente, puede requerirse la adhesión adicional del parche.

Si se realizan aumentos progresivos de la dosis, el área superficial activa requerida, puede alcanzar un punto en el que no sea posible un aumento adicional.

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Si permanece algún residuo del parche transdérmico en la piel tras su retirada, puede eliminarse mediante lavado usando cantidades abundantes de agua y jabón. No puede usarse alcohol ni otros disolventes para el lavado, ya que pueden penetrar en la piel debido al efecto del parche.

4.3    Contraindicaciones

-    Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-    Dolor agudo o post-operatorio, ya que no es posible el ajuste de la dosis durante el uso a corto plazo.

-    Deterioro grave del sistema nervioso central.

-    Depresión respiratoria grave.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Población pediátrica

Fentanilo Actavis debe mantenerse fuera de la vista y del alcance de los niños antes y después de su uso.

El producto debe usarse solamente como parte de un tratamiento integrado del dolor en casos en los que el paciente sea evaluado de manera adecuada médica, social y psicológicamente.

El tratamiento con Fentanilo Actavis sólo debe ser iniciado por un médico experimentado familiarizado con la farmacocinética de los parches transdérmicos de fentanilo y con el riesgo de hipoventilación grave.

En pacientes naive a opioides, al inicio del tratamiento existe la posibilidad de que se produzca hipoventilación grave o que ponga en peligro la vida incluso si se utiliza la dosis más baja de Fentanilo Actavis.

En caso de que un paciente presente una reacción adversa grave, debe ser vigilado durante las 24 horas siguientes a la retirada del parche transdérmico debido a la semivida de fentanilo (ver sección 5.2).

En dolor crónico no canceroso, sería preferible iniciar el tratamiento con opioides de liberación inmediata potentes (p. ej., morfina), y prescribir parches transdérmicos de fentanilo tras la determinación de la eficacia y la dosis óptima del opioide potente.

No corte el parche transdérmico. Un parche que haya sido dividido, cortado o dañado de cualquier forma no debe ser utilizado, ya que no se dispone de información sobre la calidad, eficacia y seguridad de tales parches manipulados. Si se necesitan dosis superiores a 500 mg de dosis equivalente de morfina, se recomienda una nueva evaluación del tratamiento con opioides.

Dolor irruptivo

Los estudios han demostrado que casi todos los pacientes, a pesar del tratamiento con un parche transdérmico de fentanilo, requieren tratamiento suplementario con medicamentos potentes de liberación rápida para detener el dolor irruptivo.

Depresión respiratoria

Al igual que ocurre con todos los opioides potentes, algunos pacientes pueden experimentar depresión respiratoria significativa con Fentanilo Actavis, por lo que deben vigilarse estos efectos en los pacientes. La depresión respiratoria puede persistir tras la retirada de Fentanilo Actavis. La incidencia de depresión respiratoria aumenta al incrementar la dosis de fentanilo (ver sección 4.9, Sobredosis, información sobre depresión respiratoria). Los medicamentos con actividad en el SNC pueden aumentar la depresión respiratoria (ver sección 4.5).

Fentanilo sólo debe usarse con precaución y a una dosis inferior en pacientes con depresión respiratoria ya existente.

Enfermedad pulmonar crónica

Fentanilo Actavis puede tener reacciones adversas más graves en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades pulmonares. En estos pacientes, los opioides pueden disminuir el impulso respiratorio y aumentar la resistencia de las vías respiratorias.

Dependencia farmacológica y Abuso Potencial

Tras la administración repetida de opioides, se puede desarrollar tolerancia, dependencia física y dependencia psicológica, pero es raro en el tratamiento del dolor asociado al cáncer. La adicción iatrogénica tras la administración de opioides es rara. Los pacientes con un antecedente previo de drogodependencia/abuso de alcohol tienen más riesgo de desarrollar dependencia y abuso en el tratamiento opioide. Los pacientes con un mayor riesgo de abuso de opioides pueden, no obstante, ser tratados apropiadamente con opioides de liberación modificada; sin embargo, estos pacientes requerirán seguimiento para buscar signos de uso no adecuado, abuso o adicción. Se puede abusar del fentanilo de una forma similar a otros agonistas opioides. El abuso o uso indebido intencionado de Fentanilo Actavis puede dar como resultado sobredosis y/o muerte.

Aumento de la Presión Intracraneal

Fentanilo Actavis debe usarse con precaución en pacientes que puedan ser especialmente susceptibles a los efectos intracraneales de retención de CO₂, como aquellos que presenten evidencia de aumento de la presión intracraneal, deterioro de la consciencia o coma. Fentanilo Actavis debe usarse con precaución en pacientes con tumores cerebrales.

Enfermedad cardiaca

Fentanilo puede producir bradicardia y por tanto debe administrarse con precaución en pacientes con bradiarritmias.

Los opioides pueden causar hipotensión, especialmente en pacientes con hipovolemia aguda. Antes de que comience el tratamiento con parches transdérmicos de fentanilo, debe corregirse la hipotensión sintomática subyacente y/o la hipovolemia.

Insuficiencia Hepática

La insuficiencia hepática puede retrasar la eliminación de fentanilo porque éste se metaboliza en el hígado a metabolitos inactivos. Si los pacientes con insuficiencia hepática reciben Fentanilo parches transdérmicos, deben ser vigilados cuidadosamente por si aparecen signos de toxicidad por fentanilo, y la dosis de Fentanilo parches transdérmicos debe reducirse si fuera necesario (ver sección 5.2).

Insuficiencia Renal

Menos del 10% del fentanilo se excreta inalterado por los riñones y, a diferencia de la morfina, no se conocen metabolitos activos que se eliminen por los riñones. Los datos obtenidos con fentanilo intravenoso en pacientes con insuficiencia renal, sugieren que el volumen de distribución de fentanilo puede variar con la diálisis. Esto puede afectar a las concentraciones plasmáticas. Si a los pacientes con insuficiencia renal se les administra fentanilo por vía transdérmica, deben ser vigilados estrechamente por si aparecieran signos de toxicidad por fentanilo, reduciendo la dosis si fuera necesario (ver sección 5.2).

Fiebre/aplicación de calor externo

Un modelo farmacocinético sugiere que las concentraciones séricas de fentanilo pueden aumentar alrededor de un tercio si la temperatura de la piel aumenta a 40°C. Por consiguiente, los pacientes con fiebre deben ser vigilados por si aparecen efectos adversos de opioides y la dosis de Fentanilo parche transdérmico debe ajustarse si fuera necesario. Existe un potencial aumento de fentanilo liberado por el sistema dependiente de temperatura, que puede resultar en posible sobredosis y muerte. Un ensayo clínico farmacológico realizado en sujetos adultos sanos, ha mostrado que la aplicación de calor sobre el parche transdérmico de fentanilo aumentó los valores medios del AUC de fentanilo cerca de un 120% y los valores medios de C_max alrededor de un 61%.

Se debe advertir a todos los pacientes para que eviten exponer el lugar de la aplicación del parche transdérmico de fentanilo a fuentes de calor externas directas intensas tales como compresas calientes,

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mantas eléctricas, camas de agua caliente, lámparas de calor o bronceado, baños intensivos de sol, botellas de agua caliente, baños calientes prolongados, saunas y baños de aguas termales.

Exposición accidental por transferencia del parche

La trasferencia accidental de un parche de fentanilo a la piel de una persona que no lo está utilizando (especialmente un niño), mientras comparte cama o al estar en contacto con una persona que lleve parche, puede dar lugar a una sobredosis de opioide para la persona que no utiliza parche. Los pacientes deben ser advertidos de que si se produce la trasferencia accidental de un parche de fentanilo, debe ser retirado inmediatamente (ver sección 4.9 Sobredosis).

Interacciones con otros Medicamentos Interacciones con los Inhibidores de CYP3A4:

El uso concomitante de Fentanilo parche transdérmico con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p.ej. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem, y amiodarona) puede producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, las cuales, podrían aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, y pueden causar depresión respiratoria grave. En esta situación, es apropiado un especial cuidado y observación del paciente. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de fentanilo transdérmico e inhibidores CYP3A4, a no ser que el paciente esté estrechamente monitorizado. Los pacientes, sobre todo los que reciben Fentanilo parche transdérmico e inhibidores del CYP3A4, deben ser vigilados por si aparecieran signos de depresión respiratoria y se deben realizar ajustes de dosis en caso necesario.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda precaución cuando se administra fentanilo conjuntamente con fármacos que afectan a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos.

Se puede desarrollar síndrome serotoninérgico, que puede comprometer seriamente la vida del paciente, con el uso concomitante de medicamentos serotoninérgicos, tales como Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) e Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN), y con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo los Inhibidores de la Monoaminooxidasa [IMAO]). Esto puede ocurrir en el intervalo de dosis recomendada.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anomalías neuromusculares (por ejemplo, hiperreflexia, incoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea).

Si se sospecha de síndrome serotoninérgico, el tratamiento con fentanilo se debe interrumpir.

Uso en Pacientes de edad avanzada

Los datos de estudios con fentanilo administrado por vía intravenosa sugieren que los pacientes de edad avanzada pueden tener el aclaramiento disminuido, una semivida prolongada y pueden ser más sensibles al medicamento que pacientes más jóvenes. Sin embargo, estudios con parches transdérmicos de fentanilo en pacientes de edad avanzada demostraron una farmacocinética de fentanilo que no difería significativamente de la de los pacientes jóvenes, aunque las concentraciones séricas tendían a ser mayores. Si pacientes de edad avanzada o caquécticos reciben Fentanilo parche transdérmico, deben ser observados cuidadosamente por si aparecieran signos de toxicidad por fentanilo y debe reducirse la dosis si fuera necesario (ver sección 5.2).

Uso en Población Pediátrica

Fentanilo parche transdérmico no se debe usar en pacientes pediátricos naive a opioides (ver sección 4.2). Independientemente de la dosis de Fentanilo parche transdérmico utilizado se puede producir hipoventilación grave o que ponga en riesgo la vida del paciente.

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Fentanilo parche transdérmico no se estudió en niños menores de 2 años. Fentanilo parche transdérmico sólo debe ser utilizado en niños de 2 años o mayores con tolerancia a opioides (ver sección 4.2). Fentanilo parche transdérmico no se debe usar en niños menores de 2 años de edad.

Para evitar la ingestión accidental por niños, elija con precaución el lugar de la aplicación del parche transdérmico de fentanilo (ver la sección 6.6) y controle cuidadosamente la adhesión del parche.

Lactancia

La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con fentanilo debido a que fentanilo se excreta en la leche materna (ver también sección 4.6).

Pacientes con miastenia grave

Se pueden producir reacciones (mio)clónicas no epilépticas.

Se debe tener precaución cuando se trata a pacientes con miastenia grave.

Uso concomitante de diversos agonistas/antagonistas

El uso concomitante de derivados del ácido barbitúrico, buprenorfina, nalbufina y pentazocina debe evitarse de forma general (ver sección 4.5).

Resonancia magnética

El parche transdérmico de fentanilo contiene metal. Antes de la resonancia magnética debe retirarse el parche ya que se puede sobrecalentar durante una resonancia magnética y causar quemaduras en la zona de la piel más cercana al parche.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso concomitante con otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo opioides, ansiolíticos, hipnóticos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, relajantes del músculo esquelético, antihistamínicos sedantes y bebidas alcohólicas, puede producir efectos depresores aditivos; puede producirse hipoventilación, hipotensión y sedación profunda, coma o muerte. Por consiguiente, el uso de cualquiera de estos medicamentos de forma concomitante con Fentanilo Actavis requiere observación y cuidado especial del paciente.

Fentanilo, un fármaco de aclaramiento elevado, se metaboliza de forma rápida y extensa principalmente por el CYP3A4.

El uso concomitante de fentanilo transdérmico con inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

(p.ej. ritonavir, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, troleandomicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, verapamilo, diltiazem, y amiodarona) podría dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo, lo que podría aumentar o prolongar tanto los efectos terapéuticos como los adversos, y puede causar depresión respiratoria grave. En esta situación, es apropiado la observación y cuidado especial del paciente. No se recomienda el uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 y fentanilo transdérmico, a menos que el paciente esté estrechamente monitorizado (ver también sección 4.4).

Itraconazol (inhibidor potente de CYP3A4) a dosis de 200 mg/día, administrado por vía oral durante cuatro días no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética de fentanilo administrado por vía intravenosa. Sin embargo, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes individuales. La administración oral de ritonavir (uno de los inhibidores más potentes de CYP3A4) disminuyó el aclaramiento de fentanilo administrado por vía intravenosa en dos tercios, y dobló su semivida.

Medicamentos serotoninérgicos

La administración conjunta de fentanilo con fármacos serotoninérgicos, tales como un Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina (ISRS) o un Inhibidor Selectivo de la Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (IRSN) o un Inhibidor de la Monoaminooxidasa (IMAO), puede aumentar

el riesgo de síndrome serotoninérgico, un trastorno que puede comprometer seriamente la vida del paciente.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO):

No se recomienda el uso de Fentanilo Actavis en pacientes que requieren la administración concomitante de un IMAO. Se han descrito interacciones graves e imprevisibles con IMAOs, que implican la potenciación de efectos opiáceos o la potenciación de efectos serotoninérgicos. Se ha notificado que los inhibidores de la MAO aumentan el efecto de los analgésicos narcóticos, especialmente en pacientes con insuficiencia cardiaca. Por consiguiente, no se debe utilizar fentanilo en los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAOs.

Uso concomitante de diversos agonistas/antagonistas

No se recomienda el uso concomitante de buprenorfina, nalbufina o pentazocina. Éstos tienen una alta afinidad por los receptores opioides con una actividad intrínseca relativamente baja y por consiguiente antagonizan parcialmente el efecto analgésico de fentanilo y pueden inducir síntomas de retirada en pacientes dependientes de opioides (ver también sección 4.4). Debe evitarse el uso concomitante de derivados del ácido barbitúrico, ya que pueden aumentar el efecto depresor respiratorio de fentanilo.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos, aunque en fases tempranas del embarazo en humanos se ha visto que cuando se utiliza fentanilo como anestésico intravenoso, éste atraviesa la placenta. Sólo debe utilizarse fentanilo durante el embarazo cuando sea claramente necesario.

El uso de fentanilo durante el parto (incluyendo cesáreas) no está recomendado, ya que no debe ser utilizado en el manejo del dolor agudo o postoperatorio, y porque fentanilo atraviesa la placenta y puede producir depresión respiratoria en el feto o en el lactante (ver sección 4.3).

Lactancia

Fentanilo se excreta en la leche materna y puede producir sedación y depresión respiratoria en el lactante. Por tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos 72 horas tras la retirada de Fentanilo Actavis (ver también sección 4.4).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Fentanilo Actavis tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se espera especialmente al principio del tratamiento, con cualquier cambio de la dosis, así como en combinación con alcohol o tranquilizantes. Los pacientes estabilizados con una dosis específica no se verán limitados necesariamente. Por tanto, los pacientes deben consultar a su médico si pueden conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se evaluó la seguridad de fentanilo en 1854 sujetos que participaron en 11 ensayos clínicos (doble ciego de fentanilo [placebo o control activo] y/o abierto de fentanilo [no controlado o no control activo]) donde se utilizó para el manejo del dolor crónico oncológico o no oncológico. Estos sujetos recibieron al menos 1 dosis de fentanilo y proporcionaron datos de seguridad. En base a los datos de seguridad combinados de estos ensayos clínicos, las reacciones adversas al medicamento (RAM) notificadas con más frecuencia fueron (incidencia expresada en %): náuseas (35,7%), vómitos (23,2%), estreñimiento (23,1%), somnolencia (15,0%), mareo (13,1%), y cefalea (11,8%).

Las RAM notificadas con el uso de fentanilo durante estos ensayos clínicos, incluyendo las RAM mencionadas anteriormente, y las procedentes de la experiencia post-comercialización se encuentran listadas a continuación.

Las frecuencias descritas a continuación se usan para describir la aparición de reacciones adversas: Muy frecuentes: (>1/10)

Frecuentes: (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes: (>1/1.000 a <1/100)

Raras: (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras: (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La reacción adversa más grave de fentanilo es la depresión respiratoria.

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones Adversas al Medicamento
	Categoría de Frecuencias
	Muy frecuentes	F recuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy Raras	Frecuencia No Conocida
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilid ad			Anafilaxia/ Reacción anafiláctica	Shock anafiláctico, Reacción anafiláctica, Reacción anafilactoide
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia
Trastornos psiquiátricos		Insomnio, Depresión, Ansiedad, Confusión, Alucinaciones, Sedación, Nerviosismo, Pérdida de apetito	Agitación, Desorientación, Euforia, Amnesia		Ideas delirantes, Estados de excitación, Confusión
Trastornos del sistema nervioso	Mareo, Cefalea, Somnolencia	Temblores, Parestesia	Hipoestesia, Convulsiones (incluyendo convulsiones clónicas y convulsiones tipo gran mal), Amnesia, Trastorno del habla		Ataxia
Trastornos oculares				Miosis	Ambliopía
Trastornos del oído y del laberinto		Vértigo
Trastornos cardiacos		Palpitaciones, T aquicardia	Bradicardia, Cianosis	Arritmia
Trastornos vasculares		Hipertensión	Hipotensión	Vasodilatació n
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Disnea	Depresión respiratoria, Distrés respiratorio	Apnea, Hipoventilaci ón		Bradipnea

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones Adversas al Medicamento
	Categoría de Frecuencias
	Muy frecuentes	F recuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy Raras	Frecuencia No Conocida
Trastornos gastrointestin ales	Náusea, Vómitos, Estreñimient o	Diarrea, Boca seca, Dolor abdominal, Dolor en la parte superior del abdomen, Dispepsia, Xerostomía	Íleo	Subíleo, Hipo	Flatulencia dolorosa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Reacción cutánea en el lugar de aplicación, Hiperhidrosis, Prurito, Erupción cutánea, Eritema	Eccema, Dermatitis alérgica, Trastorno de la piel, Dermatitis, Dermatitis de contacto, Exantema, Erupción cutánea, eritema y prurito desaparecerán generalmente en el plazo de un día tras la retirada del parche.
Trastornos musculoesque léticos y del tejido conjuntivo		Espasmos musculares	Fasciculación muscular
Trastornos renales y urinarios		Retención urinaria			Cistalgia, Oliguria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama			Disfunción eréctil, Disfunción sexual
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administració n		Fatiga, Edema periférico, Astenia, Malestar Sensación de frío	Reacción en el lugar de administración, Enfermedad pseudogripal, Sensación de cambio de temperatura del organismo, Hipersensibilid ad en el lugar de administración, Síndrome de abstinencia	Dermatitis en el lugar de administració n, eccema en el lugar de administració n

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Otras reacciones adversas

Al igual que sucede con otros analgésicos opioides, se puede desarrollar tolerancia, dependencia física, y dependencia psicológica con el uso repetido de Fentanilo Actavis (ver sección 4.4).

Es posible que algunos pacientes previamente tratados con analgésicos opioides sufran síntomas de abstinencia por opioides (tales como náuseas, vómitos, diarrea, ansiedad y escalofríos) tras el cambio a Fentanilo Actavis o si el tratamiento se interrumpe repentinamente (ver sección 4.2). Muy raramente ha habido casos de recién nacidos que han experimentado síndrome de abstinencia neonatal cuando sus madres utilizaban Fentanilo Actavis de forma crónica durante el embarazo (ver sección 4.6).

Población pediátrica

El perfil de los efectos adversos en niños y adolescentes tratados con Fentanilo Actavis fue similar al observado en adultos. No se identificaron riesgos en pacientes pediátricos más allá de los esperados con el uso de opioides para el alivio del dolor asociado a enfermedad grave y no ha aparecido ningún riesgo pediátrico específico asociado al uso de Fentanilo Actavis en niños de 2 años de edad cuando se ha usado según las indicaciones. En ensayos clínicos pediátricos se han notificado efectos adversos muy comunes como fiebre, vómitos y náuseas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaRAM.es.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Los síntomas de la sobredosis por fentanilo son una ampliación de sus acciones farmacológicas, siendo los efectos más graves la depresión respiratoria con respiración de Cheyne-Stokes y/o cianosis, letargo y coma. Otros síntomas pueden ser hipotermia, disminución del tono muscular, bradicardia, hipotensión. Los signos de toxicidad son sedación profunda, ataxia, miosis, convulsiones y depresión respiratoria, que es el síntoma principal.

Tratamiento

Para el tratamiento de la depresión respiratoria deben iniciarse contramedidas inmediatas, incluyendo la retirada del parche y la estimulación física o verbal al paciente. Estas acciones pueden estar seguidas de la administración de un antagonista específico de opioides, como naloxona.

Para adultos, se recomienda una dosis inicial de 0,4-2 mg de hidrocloruro de naloxona i.v. Si fuera necesario, puede administrarse una dosis similar cada 2 o 3 minutos, o administrarse como perfusión continúa de 2 mg en 500 ml de una solución para inyección de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) o de 50 mg/ml de glucosa (5%). Debe ajustarse la velocidad de perfusión en función de las inyecciones en bolo previas y de la respuesta individual del paciente. Si no es posible la administración intravenosa, el hidrocloruro de naloxona también se puede administrar por vía intramuscular o subcutánea. Tras la administración intramuscular o subcutánea, el inicio de la acción será más lento en comparación con la administración intravenosa. La administración intramuscular proporcionará un efecto más prolongado que la administración intravenosa.

La depresión respiratoria debida a la sobredosis puede persistir más tiempo que el efecto del antagonista opioide. Los intervalos de administración de dosis del antagonista i.v. deben ser elegidos con cuidado debido a la posibilidad de renarcotización tras la retirada del parche; puede ser necesaria la administración repetida o una perfusión continua de naloxona si el estado clínico del paciente lo requiere. La inversión del efecto narcótico puede dar como resultado la aparición aguda del dolor y la liberación de catecolaminas.

Si la situación clínica lo justifica, se debe establecer y mantener una vía aérea, posiblemente con una vía orofaríngea o un tubo endotraqueal, y debe administrarse oxígeno y controlar y mantener la respiración, según se precise. Debe mantenerse una temperatura corporal adecuada y una ingesta suficiente de líquidos.

Si se produce hipotensión grave o persistente, se debe considerar la posibilidad de hipovolemia, y se debe tratar el problema con una administración parenteral adecuada de fluidos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1    Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: opioides; derivados de fenilpiperidina, código ATC: N02AB03

Fentanilo es un analgésico opioide con afinidad principalmente por el receptor p. Sus principales efectos terapéuticos son la analgesia y la sedación. Las concentraciones plasmáticas de fentanilo que producen un efecto analgésico mínimo en pacientes no tratados previamente con opioides varían entre 0,3-1,5 ng/ml; si los niveles plasmáticos exceden 2 ng/ml se observa un aumento de la incidencia de reacciones adversas.

Tanto la menor concentración eficaz de fentanilo como la concentración que produce reacciones adversas aumentarán con el desarrollo de una mayor tolerancia. La tendencia a desarrollar tolerancia varía considerablemente entre individuos.

Población pediátrica

La seguridad del parche transdérmico de fentanilo se evaluó en tres ensayos abiertos en 293 pacientes pediátricos con dolor crónico, de 2 a 18 años, de los cuales 66 niños tenían de 2 a 6 años. En estos estudios, la dosis de 30 a 45 mg de morfina oral por día se sustituyó por un parche de Fentanilo transdérmico de 12 microgramos/h. En 181 pacientes que habían recibido previamente dosis diarias de al menos 45 mg por dosis de morfina oral, se administraron dosis de inicio de 25 microgramos/h y superiores.

5.2    Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración de Fentanilo Actavis, fentanilo se absorbe continuamente a través de la piel durante un periodo de 72 horas. Debido a la matriz polimérica y a la difusión de fentanilo a través de las capas de la piel, la velocidad de liberación permanece relativamente constante.

Absorción

Tras la primera aplicación de Fentanilo Actavis, las concentraciones plasmáticas de fentanilo aumentan gradualmente, estabilizándose generalmente entre las 12 y 24 horas, y permaneciendo relativamente constantes durante el resto del periodo de aplicación de 72 horas. Las concentraciones plasmáticas de fentanilo obtenidas dependen del tamaño del parche transdérmico de fentanilo.

Mediante la segunda aplicación de 72 horas, se alcanza una concentración plasmática en el estado estacionario y se mantiene durante las aplicaciones posteriores de un parche del mismo tamaño.

Distribución

La unión de fentanilo a proteínas plasmáticas es del 84 %.

Biotransformación

Fentanilo se metaboliza principalmente en el hígado mediante CYP3A4. El metabolito principal, norfentanilo, es inactivo.

Eliminación

Cuando se interrumpe el tratamiento con los parches transdérmicos de fentanilo, las concentraciones plasmáticas de fentanilo disminuyen gradualmente, aproximadamente un 50% a las 13-22 horas en adultos o a las 22-25 horas en niños, respectivamente. La absorción continua de fentanilo a través de la

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piel explica la disminución más lenta de la concentración plasmática que la observada tras la perfusión intravenosa.

Aproximadamente el 75% de fentanilo se excreta en la orina, principalmente como metabolitos, con menos del 10% como medicamento inalterado. Aproximadamente el 9% de la dosis se recupera en las heces, principalmente como metabolitos.

Farmacocinética en grupos especiales

En pacientes pediátricos, el aclaramiento ajustado por peso corporal (l/h/kg) parece ser un 82 % más alto en niños de 2 a 5 años y un 25 % más alto en niños de 6 a 10 años cuando se compara con niños de 11 a 16 años, los cuales tienen probablemente el mismo aclaramiento que los adultos. Estos hallazgos se han tenido en cuenta en la determinación de las dosis recomendadas para pacientes pediátricos.

Los pacientes de edad avanzada y debilitados pueden presentar una reducción en el aclaramiento de fentanilo, que origina una semivida terminal prolongada. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, se puede alterar el aclaramiento de fentanilo debido a cambios de las proteínas plasmáticas y al aclaramiento metabólico, que originan un aumento en las concentraciones plasmáticas (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Los estudios en animales han mostrado una disminución de la fertilidad y un aumento de la mortalidad de fetos de rata. Sin embargo, no se han demostrado efectos teratogénicos.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Capa adhesiva

Capa adhesiva de poliacrilato

Lámina de soporte Lámina de polipropileno Tinta de impresión azul

Capa de liberación

Lámina de tereftalato de polietileno (siliconizado)

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Período de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada parche transdérmico se acondiciona en un sobre individual. La lámina compuesta contiene las siguientes capas desde el exterior hacia el interior: papel Kraft recubierto, lámina de polietileno de baja densidad, lámina de aluminio, Surlyn.

Envases conteniendo 3, 4, 5, 8, 10, 16 y 20 parches transdérmicos

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Permanecen cantidades elevadas de fentanilo en los parches transdérmicos incluso tras su uso. Los parches usados se deben doblar de manera que el lado adhesivo del parche se adhiera sobre sí mismo, y luego se deben desechar de forma segura, manteniéndolos fuera del alcance de los niños. Los parches no usados deben ser devueltos a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Islandia

Teléfono: +354 5503300 Fax: + 354 5503301

8.    NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Fentanilo Actavis 25 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 71.112 Fentanilo Actavis 50 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 71.120 Fentanilo Actavis 75 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 71.121 Fentanilo Actavis 100 microgramos/h parches transdérmicos EFG, n° registro: 71.122

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre de 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

04/2015