FICHA TÉCNICA

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Famciclovir Pharmathen 125 mg comprimidos recubiertos con película EFG.

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido contiene 125 mg de famciclovir.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película.

Comprimidos recubiertos blancos, redondos, con una “P” del logotipo en una cara y “125” en la otra en bajo relieve.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Infecciones por el virus de la varicela-zoster (VVZ) - herpes zoster.

Famciclovir Pharmathen está indicado para:

•    el tratamiento de herpes zoster y de zoster oftalmológico en adultos inmunocompetentes (ver sección 4.4)

•    el tratamiento de herpes zoster en adultos inmunocomprometidos (ver sección 4.4).

Infecciones de virus de herpes simple (VHS) - herpes genital.

Famciclovir Pharmathen está indicado para:

•    el tratamiento del primer episodio y de episodios recurrentes de herpes genital en adultos inmunocompetentes

•    el tratamiento de episodios recurrentes de herpes genital en adultos inmunocomprometidos

•    la supresión de herpes genital recurrente en adultos inmunocompetentes e inmunocomprometidos.

No se han realizado estudios clínicos en pacientes infectados con VHS con inmunodeficiencia debida a otras causas distintas a una infección por VIH (ver sección 5.1).

4.2    Posología y forma de administración

Herpes zoster en adultos inmunocompetentes 500 mg tres veces al día durante siete días.

El tratamiento se iniciará tan pronto como sea posible después del diagnóstico de herpes zoster.

Herpes zoster en adultos inmunocomprometidos 500 mg tres veces al día durante diez días.

El tratamiento se iniciará tan pronto como sea posible después del diagnóstico de herpes zoster.

Infecciones de herpes genital en adultos inmunocompetentes

Primer episodio de herpes genital: 250 mg tres veces al día durante cinco días. Se recomienda iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible tras el diagnóstico del primer episodio de herpes genital.

Tratamiento de episodios recurrentes de herpes genital: 125 mg dos veces al día durante cinco días. Se recomienda iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible tras la aparición de los síntomas prodrómicos (p. ej. hormigueo, picor, quemazón, dolor) o las lesiones.

Herpes genital recurrente en adultos inmunocomprometidos

Tratamiento de los episodios recurrentes de herpes genital: 500 mg dos veces al día durante siete días. Se recomienda iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible tras la aparición de los síntomas prodrómicos (p. ej. hormigueo, picor, quemazón, dolor) o las lesiones.

Supresión de herpes genital recurrente en adultos inmunocompetentes

250 mg dos veces al día. El tratamiento supresor debe suspenderse después de un máximo de 12 meses de tratamiento antiviral continuado para reevaluar la frecuencia y gravedad de la recurrencia. El período mínimo de reevaluación debe incluir dos recurrencias. Los pacientes que continúen teniendo enfermedad significativa pueden reiniciar el tratamiento de supresión.

Supresión de herpes genital recurrente en adultos inmunocomprometidos 500 mg dos veces al día.

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que la reducción en el aclaramiento de penciclovir está relacionada con una disminución de la función renal, determinada mediante el aclaramiento de creatinina, debe prestarse una especial atención a la posología en pacientes con insuficiencia renal. En la Tabla 1 se indican las dosis recomendadas para pacientes adultos con insuficiencia renal.

Tabla 1 Dosis recomendadas para pacientes adultos con insuficiencia renal

Indicación y régimen de dosis nominal	Aclaramiento de creatinina [ml/min]	Ajuste del régimen de dosis
Herpes zoster en adultos inmunocompetentes
500 mg tres veces al día durante 7 días	> 60	500 mg tres veces al día durante 7 días
	40 a 59	500 mg dos veces al día durante 7 días
	20 a 39	500 mg una vez al día durante 7 días
	< 20	250 mg una vez al día durante 7 días
	Pacientes hemodializados	250 mg después de cada diálisis durante 7 días
Herpes zoster en adultos inmunocomprometidos
500 mg tres veces al día durante 10 días	> 60	500 mg tres veces al día durante 10 días
	40 a 59	500 mg dos veces al día durante 10 días
	20 a 39	500 mg una vez al día durante 10 días
	< 20	250 mg una vez al día durante 10 días
	Pacientes hemodializados	250 mg después de cada diálisis durante 10 días
Herpes genital en adultos inmunocompetentes - primer episodio de herpes genital
250 mg tres veces al día durante 5 días	> 40	250 mg tres veces al día durante 5 días
	20 a 39	250 mg dos veces al día durante 5 días
	< 20	250 mg una vez al día durante 5 días
	Pacientes hemodializados	250 mg después de cada diálisis durante 5 días
Herpes genital en adultos inmunocompetentes - tratamiento de episodios recurrentes de herpes genital
125 mg dos veces al día durante 5 días	> 20	125 mg dos veces al día durante 5 días
	< 20	125 mg una vez al día durante 5 días
	Pacientes hemodializados	125 mg después de cada diálisis durante 5 días
Herpes genital en adultos inmunocomprometidos - tratamiento de episodios recurrentes de herpes

genital
	> 40	500 mg dos veces al día durante 7 días
	20 a 39	500 mg una vez al día durante 7 días
500 mg dos veces al día durante 7 días	< 20	250 mg una vez al día durante 7 días
	Pacientes hemodializados	250 mg después de cada diálisis durante 7 días
Supresión de herpes genital recurrente en adultos inmunocompetentes
	> 40	250 mg dos veces por día
	20 a 39	125 mg dos veces por día
250 mg dos veces al día	< 20	125 mg una vez por día
	Pacientes hemodializados	125 mg después de cada diálisis
Supresión de herpes genital recurrente en adultos inmunocomprometidos
	> 40	500 mg dos veces por día
	20 a 39	500 mg una vez por día
500 mg dos veces al día	< 20	250 mg una vez por día
	Pacientes hemodializados	250 mg después de cada diálisis

Pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodiálisis

Dado que una hemodiálisis de cuatro horas supone una reducción en concentraciones plasmáticas de penciclovir de hasta el 75%, se debe administrar famciclovir inmediatamente después de la diálisis. El régimen de dosis recomendado para pacientes hemodializados se incluye en la Tabla 1.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere modificación de la posología en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada (>65 años)

No se requiere modificación de la posología a menos que haya alteración de la función renal.

Niños y adolescentes

Famciclovir Pharmathen no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Forma de administración

Famciclovir Pharmathen puede administrarse con independencia de las comidas (ver sección 5.2).

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Hipersensibilidad al penciclovir.

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal es necesario un ajuste de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado famciclovir en pacientes con insuficiencia hepática grave. La conversión del famciclovir a su metabolito activo penciclovir puede verse afectada en estos pacientes produciéndose

concentraciones plasmáticas de penciclovir más bajas, con lo que podría disminuir la eficacia de famciclovir.

Uso en el tratamiento de herpes zoster

La respuesta clínica debe controlarse estrictamente, particularmente en pacientes inmunocomprometidos. Se debe considerar el uso de tratamiento antiviral intravenoso cuando la respuesta al tratamiento oral se considere insuficiente.

Los pacientes con complicaciones de herpes zoster, por ejemplo, aquellos con implicación visceral, zoster diseminado, neuropatías motoras, encefalitis y complicaciones cerebrovasculares deben tratarse con tratamiento antiviral intravenoso.

Además, los pacientes inmunocomprometidos con zoster oftalmológico o aquellos con un alto riesgo de diseminación de la enfermedad e implicación visceral deben tratarse con tratamiento antiviral intravenoso.

Transmisión de herpes genital

Se debe advertir a los pacientes que eviten las relaciones sexuales cuando los síntomas estén presentes, incluso si se ha iniciado el tratamiento con un antiviral. Durante el tratamiento supresor con agentes antivirales, la frecuencia de eliminación viral se reduce significativamente. Sin embargo, la transmisión sigue siendo posible. Por lo tanto, y además del tratamiento con famciclovir, se recomienda que los pacientes utilicen prácticas de sexo más seguras.

4.5    Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre famciclovir

No se han identificado interacciones clínicamente significativas.

El uso concomitante de probenecid puede aumentar las concentraciones plasmáticas de penciclovir, el metabolito activo de famciclovir, al competir por la eliminación.

Por lo tanto, los pacientes que reciben 500 mg de famciclovir tres veces al día y a la vez están en tratamiento con probenecid, deben ser controlados con respecto a la toxicidad. Si los pacientes experimentan mareos graves, somnolencia, confusión u otras alteraciones del sistema nervioso central, puede considerarse una reducción de la dosis de famciclovir a 250 mg tres veces por día.

Famciclovir necesita de la aldehído oxidasa para convertirse en penciclovir, su metabolito activo. Raloxifeno ha demostrado ser un potente inhibidor de esta enzima in vitro. La co-administración con raloxifeno podría afectar la formación del penciclovir y así a la eficacia del famciclovir. Cuando se administre concomitantemente raloxifeno con famciclovir, debe controlarse la eficacia clínica del tratamiento antiviral.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados (menos de 300 resultados de embarazos) del uso de famciclovir en mujeres embarazadas. Basándose en esta información limitada, el análisis acumulativo de casos de embarazos tanto prospectivos como retrospectivos no proporcionó evidencia de que el producto cause algún defecto específico en el feto o anomalía congénita. Los estudios en animales no han mostrado efectos embriotóxicos o teratogénicos con famciclovir o penciclovir (el metabolito activo de famciclovir). Famciclovir sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los beneficios potenciales del tratamiento superen a los riesgos potenciales.

Lactancia

Se desconoce si famciclovir es excretado en la leche materna humana. Los estudios animales muestran que penciclovir se excreta en la leche materna. Si el estado de la madre obliga al tratamiento con famciclovir, se debe considerar la interrupción la lactancia.

Fertilidad

Los datos clínicos no indican ningún efecto de famciclovir en la fertilidad masculina tras el tratamiento a largo plazo con una dosis oral de 250 mg dos veces por día (ver sección 5.3).

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. No obstante, aquellos pacientes que experimenten mareos, somnolencia, confusión u otras alteraciones del sistema nervioso central mientras tomen Famciclovir Pharmathen deben evitar conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

Se han comunicado cefaleas y náuseas en los estudios clínicos. Estas reacciones adversas fueron generalmente de naturaleza leve o moderada y ocurrieron en una incidencia similar en pacientes que recibieron tratamiento con placebo. Todas las demás reacciones adversas se han añadido con posterioridad a la comercialización.

Un total de 1.587 pacientes han recibido famciclovir a las dosis recomendadas en estudios controlados con placebo (n = 657) y activo (n = 930). Estos estudios clínicos han sido retrospectivamente revisados para obtener la categoría de las frecuencias de todas las reacciones adversas mencionadas a continuación. Para las reacciones adversas que nunca se hayan observado en estos estudios, no se espera que el límite superior del intervalo de confianza del 95% sea mayor a 3/X (basándose en la “regla de tres”), con X representando el tamaño total de la muestra (n = 1.587).

Las reacciones adversas (Tabla 2) se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia, definidas como: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100); raras (> 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Tabla 2 Reacciones adversas

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Raras:	T rombocitopenia
Trastornos psiquiátricos
Poco frecuentes:	Confusión
Raras:	Alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea
Frecuentes:	Mareo, somnolencia
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:	Náuseas, vómitos
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	Pruebas de función hepática anormales
Raras:	Ictericia colestática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Erupción, prurito
Poco frecuentes:	Urticaria, reacciones cutáneas graves* (p. ej. eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica)
* Nunca informadas en los ensayos clínicos, categoría basada en la “regla de tres ”

En resumen, las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con pacientes inmunocomprometidos fueron similares a las notificadas en la población inmunocompetente. Náuseas, vómitos y pruebas de función hepática anormales fueron notificadas con mayor frecuencia, especialmente a dosis elevadas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis con famciclovir es limitada. En el caso de una sobredosis, se deba administrar tratamiento sintomático y de soporte según corresponda. En raras ocasiones se ha notificado fallo renal agudo en pacientes con enfermedad renal subyacente en los que la dosis de famciclovir no había sido adecuadamente reducida de acuerdo con el grado de disfunción renal.

Penciclovir es dializable; las concentraciones plasmáticas se reducen aproximadamente un 75% después de cuatro horas de hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos excepto inhibidores de transcriptasa inversa, código ATC: J05AB09

Mecanismo de acción

Famciclovir es el profármaco oral de penciclovir. Famciclovir se convierte rápidamente in vivo en penciclovir, que tiene actividad in vivo e in vitro contra los virus del herpes simple (VHS tipos 1 y 2), varicela zoster, Epstein-Barr y citomegalovirus.

El efecto antiviral del famciclovir administrado por vía oral se ha demostrado en varios modelos animales: este efecto se debe a la conversión in vivo a penciclovir. En células infectadas con virus, la timidina cinasa (TK) fosforila el penciclovir a la forma monofosfatada que, a su vez, se convierte a penciclovir trifosfato por las cinasas celulares. Este trifosfato persiste en células infectadas más de 12 horas e inhibe la elongación de la cadena de ADN viral por inhibición competitiva con el trifosfato de desoxiguanosina por incorporación en el crecimiento del ADN viral, deteniendo la replicación del ADN viral. En las células no infectadas tratadas con penciclovir, las concentraciones de penciclovir-trifosfato son sólo apenas detectables. Por lo tanto, la probabilidad de toxicidad en células huésped de mamíferos es baja y es poco probable que las células no infectadas se vean afectadas por concentraciones terapéuticas de penciclovir.

Resistencia

Como aciclovir, la forma de resistencia más común encontrada entre las cepas de VHS es una deficiencia en la producción de la enzima de timidina cinasa (TK). Podría esperarse que tales cepas deficientes en TK presentaran, generalmente, resistencia cruzada tanto a penciclovir como a aciclovir.

Los resultados de 11 estudios clínicos mundiales con penciclovir (formulaciones tópicas o intravenosas) o famciclovir en pacientes inmunocompetentes o inmunocomprometidos, que incluyen estudios de hasta 12 meses de tratamiento con famciclovir, han mostrado una baja frecuencia total de aislados resistentes a penciclovir: 0,2% (2/913) en pacientes inmunocompetentes y 2,1% (6/288) en inmunocomprometidos. Los aislados resistentes se encontraron principalmente al inicio del tratamiento o en un grupo placebo, con resistencia que aparece durante o después del tratamiento con famciclovir o penciclovir sólo en dos pacientes inmunocomprometidos.

Eficacia clínica

En estudios controlados con placebo y activo con pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos con herpes zoster sin complicaciones, famciclovir fue eficaz en la resolución de lesiones. En un ensayo clínico controlado con activo, famciclovir ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del herpes zoster oftálmico en pacientes inmunocompetentes.

La eficacia de famciclovir en pacientes inmunocompetentes con un primer episodio de herpes genital se ha demostrado en tres estudios controlados con activo. Dos estudios controlados con placebo en pacientes inmunocompetentes y un estudio controlado con activos en pacientes infectados por VIH con herpes genital recurrente mostraron que famciclovir fue eficaz.

Dos estudios controlados con placebo de 12 meses en pacientes inmunocompetentes con herpes genital recurrente mostraron que los pacientes tratados con famciclovir tuvieron una reducción significativa de las recurrencias en comparación con pacientes tratados con placebo. Estudios controlados con placebo y estudios no controlados de hasta 16 semanas de duración mostraron que famciclovir fue eficaz en la supresión de herpes genital recurrente en pacientes infectados con VIH; el estudio controlado con placebo mostró que famciclovir disminuye significativamente la proporción de días de eliminación de VHS sintomático y asintomático.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generales Absorción

Famciclovir es el profármaco oral de penciclovir, un compuesto con actividad antiviral. Tras la administración oral, famciclovir se absorbe rápida y extensamente y se convierte en penciclovir. La biodisponibilidad de penciclovir tras administración oral de famciclovir fue del 77%. Tras la administración de una dosis oral de 125 mg, 250 mg, 500 mg y 750 mg de famciclovir, la concentración plasmática máxima media de penciclovir fue de 0,8 pg/ml, 1,6 pg/ml, 3,3 pg/ml y 5,1 pg/ml, respectivamente, en un tiempo medio de 45 minutos después de la dosis.

Las curvas de concentración plasmática frente al tiempo de penciclovir son similares después una dosis única y repetida (tres veces al día y dos veces al día), lo que indica que no hay acumulación de penciclovir tras dosis repetidas de famciclovir.

El alcance de la disponibilidad sistémica (AUC) de penciclovir a partir de famciclovir oral no se ve afectado por los alimentos.

Distribución

Penciclovir y su precursor 6-desoxi se unen poco a proteínas plasmáticas (< 20%).

Metabolismo y eliminación

El famciclovir se elimina principalmente como penciclovir y su precursor de 6-desoxi, que se excretan en la orina. No se ha detectado famciclovir inalterado en orina. La secreción tubular contribuye a la eliminación renal de penciclovir.

La semivida plasmática terminal de penciclovir tras una administración única y repetida de famciclovir es de aproximadamente dos horas.

En los ensayos preclínicos se ha demostrado que no posee potencial para la inducción de las enzimas del citocromo P450 ni inhibición de CYP3A4.

Características en poblaciones especiales

Pacientes con infecciones por herpes zoster

La infección por herpes zoster sin complicaciones no altera significativamente la farmacocinética de penciclovir, determinada tras la administración oral de famciclovir. La semivida plasmática terminal de

penciclovir en pacientes con herpes zoster fue de 2,8 h y 2,7 h, respectivamente, después de una dosis única y repetida de famciclovir.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento plasmático aparente, el aclaramiento renal y la constante de la velocidad de eliminación plasmática de penciclovir disminuyeron linealmente con reducciones en la función renal, después de dosis únicas y repetidas. Es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática leve y moderada no afecta al alcance de la disponibilidad sistémica de penciclovir tras la administración oral de famciclovir. No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática bien compensada (ver sección 4.2 y sección 4.4). No se ha evaluado la farmacocinética de penciclovir en pacientes con insuficiencia hepática grave. La conversión de famciclovir en el metabolito activo, penciclovir, puede verse en estos pacientes, dando concentraciones plasmáticas de penciclovir más bajas, y de ese modo, un descenso de la eficacia del famciclovir.

Pacientes de edad avanzada (= 65 años)

Basado en comparaciones de estudios cruzados, el AUC media de penciclovir fue aproximadamente un 30% más alto y el aclaramiento renal de penciclovir alrededor de un 20% más bajo después de la administración oral del famciclovir en voluntarios de edad avanzada (65-79 años) comparado con voluntarios más jóvenes. Estas diferencias pueden deberse, en parte, a diferencias en la función renal entre los dos grupos de edad. No se recomienda un ajuste de la dosis basado en la edad a menos que la función renal esté alterada (ver sección 4.2).

Sexo

Se han notificado pequeñas diferencias en el aclaramiento renal de penciclovir entre hombres y mujeres, que se han atribuido a diferencias en la función renal en función del sexo. No se recomienda un ajuste de la dosis basado en el sexo.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los estudios de seguridad farmacológica y toxicidad a dosis repetidas no revelan ningún riesgo especial para los humanos.

Genotoxicidad

No se encontró que famciclovir fuese genotóxico en una completa batería de ensayos in vivo e in vitro diseñados para detectar mutación génica, daños cromosómicos y daños reparables en el ADN. Se ha demostrado que penciclovir, al igual que otras sustancias en esta clase, causa daño cromosómico, pero no induce mutación génica en sistemas de células bacterianas o de mamíferos, ni hubo evidencia in vitro de un aumento de la reparación del ADN.

Carcinogenicidad

A dosis altas en ratas hembra, se observó un aumento de la incidencia de adenocarcinoma mamario, un tumor comúnmente observado en el tipo de rata usada en el estudio de carcinogenicidad. No hubo efecto en la incidencia de neoplasia en ratas macho o ratones de cualquier sexo.

Toxicidad para la reproducción

Se han observado alteraciones en la fertilidad (incluyendo cambios histopatológicos en los testículos, alteración de la morfología del esperma, reducción de la concentración y motilidad del esperma y fertilidad reducida) en ratas macho que recibían 500 mg/kg/día. Además, se observaron cambios degenerativos del epitelio testicular en los estudios de toxicidad general. Este hallazgo fue reversible, y también se ha observado con otras sustancias de esta clase. Los estudios en animales no indicaron ningún efecto negativo en la fertilidad femenina.

6 . DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Núcleo:

Celulosa microcristalina PH102 Crospovidona (XL)

Dióxido de silicio anhidro Copovidona

Fumarato de estearilo y sodio

Recubrimiento:

Hipromelosa Polidextrosa Citrato de trietilo Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 8000

6.2    Incompatibilidades

No procede.

6.3    Periodo de validez

3 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Famciclovir Pharmathen se suministra en blísteres de PVC/PCTFE(Aclar)/lámina de aluminio de 10 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmathen S.A.

6 Dervenakion str., Pallini Attiki, 153 51 Grecia Tel.: +30 210 666 5067 Fax: +30 210 666 6749 E-mail: i nfo@ pharmathen.com

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2013

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