FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

MATRIX 25 microgramos parches transdérmicos MATRIX 50 microgramos parches transdérmicos MATRIX 100 microgramos parches transdérmicos

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Estraderm Matrix 25 microgramos parches transdérmicos: estradiol (DCI) 0.75 mg (permitiendo la liberación controlada de 25 pg/día), por parche transdérmico de 11 cm2.

Estraderm Matrix 50 microgramos parches transdérmicos: estradiol (DCI) 1.5 mg (permitiendo la liberación controlada de 50 pg/día), por parche transdérmico de 22 cm2.

Estraderm Matrix 100 microgramos parches transdérmicos: estradiol (DCI) 3.0 mg, (permitiendo la liberación controlada de 100 pg/día) por parche transdérmico de 44 cm2.

La liberación de la sustancia activa se mantiene durante 4 días.

Para excipientes, ver apartado 6.1

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Parches transdérmicos.

El parche es una hoja delgada, plana y multilaminada, cuadrada con ángulos redondeados, sobre una hoja desprendible de mayor tamaño. La matriz fármaco/adhesivo, cubierta por una lámina protectora de poliéster, está en contacto directo con la piel. El estradiol, procedente de la matriz adhesiva, atraviesa la piel y pasa directamente a la sangre. La liberación se mantiene durante 4 días.

4.

4.1 Indicaciones terapéuticas

-    Tratamiento de los signos y síntomas de déficit estrogénico debido a la menopausia, natural o provocada quirúrgicamente, p.ej. sofocos, sudoración nocturna, trastornos urogenitales (vulvovaginitis atrófica)

-    Prevención de osteoporosis en mujeres postmeopáusicas con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberá acompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos y pacientes de edad avanzada

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

Estraderm Matrix se aplicará dos veces por semana, es decir, el parche deberá cambiarse cada 3 ó 4 días.

Para los síntomas de la deficiencia estrogénica, tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz. Si la dosis elegida no es, por el contrario, suficiente para eliminar los signos y síntomas de la deficiencia estrogénica, deberá aumentarse. Signos como aparición de tensión en los senos, metrorragias, retención de líquidos o flatulencia (si persisten durante más de 6 semanas) indican en general que la dosis es demasiado elevada y debe reducirse.

Pauta de administración

Estraderm Matrix puede administrarse tanto en terapia continua como cíclica. Administración continua: aplicación ininterrumpida 2 veces por semana. Administración cíclica: tratamiento de

3    semanas seguido de un intervalo de una semana sin medicación

En mujeres con útero intacto, la terapia estrogénica deberá siempre complementarse con la administración secuencial de un progestágeno para reducir el riesgo de cáncer de endometrio (p.ej. 10 mg de acetato de medroxiprogesterona, 5 mg de noretisterona, 1-5 mg de acetato de noretisterona ó 20 mg de didrogesterona al día) al menos en los últimos 12 días de cada ciclo de

4    semanas de tratamiento. En terapia cíclica se recomienda tomarlo en los últimos 12 días de cada periodo de 3 semanas, de manera que la 4^a semana de cada ciclo quede exenta de medicación.

En ambos casos suele producirse una hemorragia por deprivación a los 12 días o más de administrar el progestágeno.

No se recomienda añadir un progestágeno en mujeres histerectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis.

Si una mujer olvida aplicarse un parche, deberá aplicarse uno nuevo tan pronto como sea posible. El siguiente parche se aplicará según la pauta original de tratamiento. La interrupción del tratamiento pude aumentar la posibilidad de recurrencia de los síntomas.

Niños

Estraderm Matrix no debe utilizarse en niños.

4.3 Contraindicaciones

Estraderm Matrix no debe ser utilizado en mujeres que estén en alguna de estas situaciones:

-    Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo;

-    Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio);

-    Hemorragia vaginal no diagnosticada;

-    Hiperplasia de endometrio no tratada;

-    Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);

-    Alteración trombofílica conocida;

-    Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio);

-    Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes;

-    Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas,

-    Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “cáncer de mama” más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con Estraderm Matrix:

Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

-    Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

-    Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación)

-    Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado

-    Hipertensión arterial

-    Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático)

-    Trastornos renales

-    Diabetes mellitus con o sin afectación vascular

-    Colelitiasis

-    Migraña o cefalea (grave)

-    Lupus eritematoso sistémico (LES)

-    Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)

-    Epilepsia

-    Asma

-    Otosclerosis

Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8.).

Para parches con dosis de estradiol superiores a 50 microgramos al día no se ha estudiado la seguridad endometrial con la adición de progestágenos.

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

La estimulación estrogénica puede dar lugar a una transformación premaligna o maligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujeres histerectomizadas debido a una endometriosis, debe considerarse la adición de un progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosis residual.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women’s Health Initiative (WHI), el Milion Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m²) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Herat and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con Estraderm Matrix.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de Estraderm Matrix es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Sensibilización por contacto

La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada.

Reacciones anafilácticas/anafilactoides graves y angioedema

Durante la etapa postcomercialización se notificaron casos de reacciones anafilácticas/anafilactoides que se desarrollaron en cualquier momento del transcurso del tratamiento con Estraderm Matrix y requirieron asistencia médica de emergencia. Se vieron afectados la piel (ampollas, prurito, tumefacción de la cara-lengua-labios) y tanto el tracto respiratorio (compromiso respiratorio) como el gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos). En la experiencia de la fase de postcomercialización del uso de Estraderm Matrix se ha observado angioedema en el ojo/párpado, cara, laringe, faringe, lengua y extremidades (manos, piernas, tobillos y dedos) con o sin urticaria que requirió intervención médica. Si el angioedema implica la lengua, la glotis o la laringe, puede llegar a producirse obstrucción de la vía respiratoria. Los pacientes que desarrollen angioedema tras el tratamiento con Estraderm Matrix no deben tratarse otra vez con Estradem Matrix.

Deberá advertirse a las mujeres que Estraderm Matrix no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos. Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos. La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

4.6    Embarazo y lactancia Embarazo

Estraderm Matrix no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con Estraderm Matrix, éste debe interrumpirse inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

Estraderm Matrix no está indicado durante la lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Estraderm Matrix no tiene ninguna influencia, o ésta es insignificante, sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria.

4.8    Reacciones adversas

Se espera que aproximadamente una tercera parte de las mujeres tratadas con Estraderm Matrix experimenten reacciones adversas. La mayoría de estos efectos son leves y transitorios.

La siguiente tabla recoge las reacciones adversas observadas con Estraderm Matrix y con otros parches que contienen estradiol:

Clase orgánica	Muy frecuente (>1/10)	Frecuente (>1/100 a 1/10)	Poco frecuente (> 1/1.000 a < 1/100)	Rara (> 1/10.000 a < 1/1.000)	Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
Trastornos del sistema inmunológico					Reacción anafiláctica y angioedema*
Trastornos psiquiátricos	-	Depresión	-	-
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Nerviosismo, cambios de humor, insomnio	Migraña, vértigo	Parestesia
Trastornos vasculares	-	-	Aumento de la presión arterial	Tromboembo lismo venoso
Trastornos gastrointestinale s		Náuseas, dispepsia, diarrea, dolor y distensión abdominal	Vómitos	Litiasis biliar
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones en el lugar de aplicación, eritema	Acné, erupción, prurito, sequedad de piel	Decoloración de la piel
Trastornos musculoesqueléti cos	-	-	-	Miastenia
Trastornos del aparato reproductor y de las mamas	Tensión y dolor en los pechos, dismenorrea, alteraciones menstruales	Aumento del tamaño de los pechos, menorragia, leucorrea, sangrados vaginales irregulares, espasmos uterinos, vaginitis, hiperplasia endometrial		Leiomioma uterino, quistes paratubulares , pólipos endocervical es

Trastornos generales		Dolor, dolor de espalda, astenia, edema periférico, variaciones de peso		Cambios en la líbido, reacciones alérgicas
Anormalidades de laboratorio	-	-	Aumento de las transaminasas	-

* Las reacciones de frecuencia no conocida se refieren a la experiencia postcomercialización.

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

^B Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

^B Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

• Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

-    Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso

-    Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso

•    Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación:

-    Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso

-    Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

^B Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver sección 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo

Se han descrito otras reacciones adversas muy raras asociadas con el tratamiento de estrógeno

solo o combinado estrógeno/progestágeno:

•    neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio,

•    tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo),

•    infarto de miocardio,

•    accidente vascular cerebral,

•    alteraciones subcutáneas y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y exantema

•    alteración de la vesícula biliar

•    ictericia colestásica, alteración de las pruebas de función hepática

•    reacciones anafilactoides

•    probable demencia (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosificación

Debido a la vía de administración, no es probable que aparezca sobredosificación pero si ésto ocurriese puede revertirse quitando el parche.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Estrógenos. código ATC: G03C A03 Estradiol

El principio activo, 17p-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o la ovariectomía.

Como todas las hormonas esteroideas, los estrógenos ejercen sus efectos metabólicos intracelularmente. En las células de los órganos efectores los estrógenos interactúan con un receptor específico formando un complejo que modula la trascripción genética y la posterior síntesis de proteínas. Estos receptores se han identificado en varios órganos como hipotálamo, hipófisis, vagina, uretra, útero, mamas e hígado y en osteoblastos.

Desde la menarquia hasta la menopausia, el estradiol se produce en los folículos ováricos principalmente y es el estrógeno más activo. Después de la menopausia, cuando los ovarios han dejado de funcionar, sólo se produce una pequeña cantidad de estradiol proveniente de la aromatización de la androstendiona y en menor medida de la testosterona por la enzima aromatasa, dando lugar a estrona y estradiol, respectivamente. La estrona es entonces transformada en estradiol por la enzima 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Ambas enzimas prevalecen en grasa, hígado y tejido muscular.

En muchas mujeres el cese de la producción ovárica de estradiol provoca síntomas vasomotores (sofocos), trastornos del sueño y atrofia progresiva del aparato urogenital, que pueden ser eliminados en gran parte mediante la THS.

Prevención de osteoporosis

Está bien establecido que el tratamiento sustitutivo con estrógenos previene la pérdida ósea postmenopáusica, especialmente si se inicia el tratamiento en los primeros años de la menopausia.

El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento del intercambio óseo y una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dosis dependiente. La protección parece que es efectiva durante el tiempo que dura el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas. La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada.

La terapia transdérmica con Estraderm Matrix aporta el estrógeno fisiológico, estradiol, de forma inalterada directamente a la sangre. Estraderm Matrix aumenta las concentraciones de estradiol a niveles similares a los de la primera mitad de la fase folicular y las mantiene durante el período de aplicación de 3-4 días. En el plasma se produce un aumento correspondiente del cociente de concentraciones estradiol (E2)/estrona (E1) desde 1:5 - 1:2 a aproximadamente 1:1, es decir a valores similares a los registrados antes de la menopausia en mujeres con funcionamiento normal de los ovarios. De este modo Estraderm Matrix proporciona una sustitución fisiológica de estrógenos.

Después de la aplicación de estradiol transdérmico durante 28 días no se observó ningún efecto sobre las concentraciones o la actividad de los factores de coagulación sanguínea: fibrinopéptido A, fibrinógeno de elevado peso molecular y antitrombina III. Tampoco se produjeron cambios en las concentraciones del sustrato de renina circulante o en las globulinas fijadoras de hormonas sexuales, de tiroxina y de cortisol. En cambio, se vio, tan sólo después de 3 semanas de tratamiento, una reducción dosis dependiente en la excreción urinaria de calcio e hidroxiprolina.

Los estrógenos en monoterapia aumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma de endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo de administración del estrógeno disminuye notablemente la incidencia de hiperplasia de endometrio, y por tanto, del sangrado irregular y del carcinoma de endometrio, comparado con el tratamiento con estrógeno sólo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las concentraciones séricas de estradiol alcanzan el estado estacionario en el transcurso de las ocho horas siguientes a la aplicación del parche de Estraderm Matrix 50 y se mantienen estables durante 4 días.

La concentración media de estradiol (E2) a partir de Estraderm Matrix 50 en estado estacionario es de 41 pg/ml en mujeres postmenopaúsicas sanas, correspondiendo a un aumento medio de 37 pg/ml sobre el valor basal medio de 4 pg/ml (rango 2,1 - 9,0 pg/ml). La relación E2:E1 aumenta del valor postmenopáusico de 0,3 a 1,3, similar a la relación fisiológica de E2:E1 observada antes de la menopausia en mujeres con función ovárica normal.

Durante el tratamiento continuado de mujeres postmenopáusicas con Estraderm Matrix 50 y 100 dos veces por semana durante 12 semanas, las concentraciones plasmáticas medias de estradiol aumentaron en 50 pg/ml y 98 pg/ml, respectivamente, por encima del valor basal al final de la fase de tratamiento, sin que hubiera indicios de que se produjera acumulación aparente en los niveles de estradiol.

Con Estraderm Matrix 25, los niveles plasmáticos de estradiol son la mitad de los observados con Estraderm Matrix 50. Con Estraderm Matrix 100 los niveles plasmáticos de estradiol son ligeramente superiores al doble de los observados con Estraderm Matrix 50.

Las concentraciones plasmáticas de estradiol vuelven al valor basal dentro de las 24 horas siguientes a la retirada del parche.

Estradiol

La semivida de eliminación del estradiol del plasma es aprox. de 1 hora. El aclaramiento metabólico en plasma fluctúa entre 650-900 l/(día.m2). El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado. Sus metabolitos más importantes son estriol, estrona y sus conjugados (glucurónido y sulfato); éstos son mucho menos activos que el estradiol y se excretan principalmente en la orina. Los metabolitos del estrógeno sufren también circulación enterohepática.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

A dosis fisiológicas bajas de estradiol (similares a las liberadas por Estraderm Matrix) el potencial neoplásico es despreciable en animales de experimentación. La mayoría de efectos documentados del estradiol administrado de forma exógena en estudios en animales han sido consecuencia de la administración de dosis suprafisiológicas y concuerdan con una respuesta farmacológica exagerada (siendo más notable la aparición de tumores en tejidos que responden a los estrógenos). Sin embargo, la monoterapia a largo plazo con dosis fisiológicas de estradiol puede conducir potencialmente a cambios hiperplásicos en órganos reproductivos dependientes de estrógenos como el útero.

En estudios a largo plazo en animales de experimentación con progestágeno solo o en combinación con estrógenos se produce un espectro similar de formación de tumores con algunas diferencias entre especies. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos y la evidencia epidemiológica del riesgo carcinogénico en humanos se incluyen en la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

En estudios de tolerancia local en conejos, se observó cierta irritación de la piel.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Relación de excipientes

Solución de copolímero acrílico, palmitato de isopropilo, polietilentereftalato, etilenvinilacetato, capa de silicona en la parte interna de la hoja desprendible (la cual se desecha antes de la aplicación).

6.2    Incompatibilidades

La exposición de los parches de Estraderm Matrix a la luz ultravioleta provoca la degradación del estradiol. Los parches no deberán, por lo tanto, exponerse a la luz solar. Se aplicarán inmediatamente después de extraerlos del sobre, sobre zonas cutáneas cubiertas por ropa.

6.3    Período de validez

2 años.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5    Naturaleza y contenido del recipiente

Estraderm    Matrix    ®    25    microgramos    parches    transdérmicos:    Envase    con    8    parches

transdérmicos,    envasados    individualmente    en    sobres    termosellados    herméticos    de

papel/aluminio/poliacrilonitrilo.

Estraderm    Matrix    ®    50    microgramos    parches    transdérmicos:    Envase    con    8    parches

transdérmicos,    envasados    individualmente    en    sobres    termosellados    herméticos    de

papel/aluminio/poliacrilonitrilo.

Estraderm    Matrix    ®    100    microgramos    parches    transdérmicos:    Envase    con    8    parches

transdérmicos,    envasados    individualmente    en    sobres    termosellados    herméticos    de

papel/aluminio/poliacrilonitrilo

6.6    Instrucciones de uso/manipulación

En el prospecto de embalaje de Estraderm Matrix figura una descripción detallada de uso del parche.

Elegir una zona en la que se formen pocas arrugas durante el movimiento, p. ej. nalgas, caderas o abdomen y que no esté expuesta a la luz solar, es decir, normalmente cubierta por ropa. La mejor zona para aplicar el parche son las nalgas ya que la experiencia indica que es donde se produce menos irritación cutánea.

Estraderm Matrix no debe aplicarse sobre los senos ni dos veces en el mismo lugar.

Si una mujer olvida aplicarse un parche, deberá aplicarse uno nuevo tan pronto como sea posible. El siguiente parche se aplicará según la pauta original de tratamiento. La interrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de recurrencia de los síntomas.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8.    NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Estraderm Matrix 25 microgramos parches transdérmicos: 59.153 Estraderm Matrix 50 microgramos parches transdérmicos: 59.154 Estraderm Matrix 100 microgramos parches transdérmicos: 59.155

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Noviembre 2001

10.    FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2012