Estalis 50 Microgramos/250 Microgramos/24 Horas Parche Transdermico
FICHA TÉCNICA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ESTALIS 50 microgramos/250 microgramos/24 horas, parche transdérmico
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
2.2 Composición cualitativa y cuantitativa
Cada parche transdérmico de ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas contiene estradiol hemidrato equivalente a 0,51 mg de estradiol y 4,80 mg de acetato de noretisterona en un parche de 16 cm2. La tasa de liberación nominal es de 50 microgramos de estradiol y de 250 microgramos de acetato de noretisterona cada 24 horas.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Parche transdérmico
Parches redondos translúcidos con una capa de soporte polimérico en una cara y una capa adhesiva, que libera los principios activos, en la otra, envasados individualmente en sobres termosellados.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
ESTALIS 50pg/250pg/24 horas está indicado en:
- Terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas con síntomas de déficit estrogénico.
- Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis (ver también sección 4.4).
El tratamiento está destinado para mujeres en las que han transcurrido al menos 12 meses desde su última menstruación.
La experiencia de tratamiento con mujeres de más de 65 años es limitada.
4.2 Posología y forma de administración
ESTALIS 50pg/250 pg/24 horas proporciona una terapia hormonal sustitutiva continua y combinada de uso transdérmico.
Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos, deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver sección 4.4).
Inicio del tratamiento
El tratamiento puede ser iniciado en cualquier momento en mujeres menopáusicas que no estén utilizando ningún otro tratamiento con estrógenos/progestágenos.
Las mujeres que estén usando un tratamiento continuo combinado de estrógeno/progestágeno pueden cambiar a ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas directamente.
Las mujeres que estén usando un tratamiento cíclico o secuencial con estrógeno/progestágeno, deben completar el ciclo de tratamiento antes de iniciar la terapia con ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas. El momento más adecuado para iniciar el tratamiento puede ser el primer día de la hemorragia por deprivación o siete días después de la finalización del ciclo de tratamiento anterior.
Pauta de administración de Estalis
ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas se utiliza como tratamiento continuo (aplicación ininterrumpida dos veces a la semana). Se aplica un parche transdérmico en la piel del abdomen cada 3 ó 4 días.
ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas resulta menos adecuado para mujeres que están cerca de la menopausia ya que el riesgo de sangrado irregular se incrementa.
Se debe advertir a las mujeres que pueden aparecer hemorragias irregulares en los primeros meses de tratamiento, normalmente antes de que se establezca la amenorrea.
Forma de administración
El parche de ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas debe colocarse con cuidado y nunca en los senos o zona cercana. Se debe aplicar en una zona del abdomen limpia y seca, que no esté irritada ni escoriada o grasienta (no se debe utilizar en zonas con cremas, lociones o aceites). Debe evitarse su colocación en la cintura porque la ropa ajustada puede despegar el parche.
Los lugares de aplicación deben cambiar, con un intervalo de, al menos una semana, entre dos aplicaciones en un lugar determinado.
Una vez abierto el sobre, quitar la mitad de la cubierta protectora, teniendo cuidado de no tocar la parte adhesiva del parche con los dedos. Colocar inmediatamente el parche transdérmico en la piel. Quitar la otra parte de la cubierta protectora y fijar firmemente el parche a la piel con la palma de la mano durante, al menos 10 segundos, asegurando un buen contacto especialmente en los bordes.
A la hora de bañarse o de realizar otras actividades debe ponerse especial atención para que el parche no se despegue. Si el parche se despega (después de actividad física intensa, sudoración excesiva o fricción por el uso de ropa ajustada), puede volverse a colocar el mismo parche en otra zona y seguir, por lo tanto el tratamiento, cambiando el parche los días inicialmente planeados.
Una vez colocado el parche no puede ser expuesto a la luz solar durante largos períodos de tiempo.
Si una mujer ha olvidado la aplicación de un parche, debe aplicarse un nuevo parche tan pronto como sea posible. El parche siguiente deberá aplicarse según la pauta de tratamiento original. La interrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de recurrencia de síntomas y de sangrados irregulares y manchados.
Si una vez despegado el parche queda algún rastro del adhesivo puede ser retirado utilizando una crema o loción grasa.
4.3 Contraindicaciones
ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas no debe ser utilizado en mujeres que estén en alguna de estas situaciones:
- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo
- Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio)
- Hemorragia vaginal no diagnosticada
- Hiperplasia de endometrio no tratada
- Tromboembolismo venoso (TEV) actual o previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar)
- Trastornos trombofílicos conocidos (p.ej. deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección 4.4)
- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio)
- Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección
6.1
- Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas
- Porfiria.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.
La evidencia de riesgos asociados a la THS en el tratamiento de la menopausia prematura es limitada. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, el balance beneficio-riesgo para las mismas puede ser más favorable que en mujeres de mayor edad.
Examen médico y seguimiento
Antes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse la historia clínica personal y familiar completa. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe hacerse teniendo en cuenta la historia clínica y las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Durante el tratamiento se recomiendan chequeos regulares cuya naturaleza y frecuencia estará en función de cada mujer. Las mujeres deben ser advertidas de cuáles son los cambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver “Cáncer de mama” más adelante). Distintas exploraciones complementarias, incluyendo técnicas apropiadas de diagnóstico por imagen, p.ej. mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales.
Condiciones que necesitan supervisión
El paciente debería ser estrechamente supervisado si se presenta en ese momento alguna de las situaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo.
Se tendrá en cuenta que las situaciones siguientes pueden, en algunos casos, reaparecer o agravarse durante el tratamiento con ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas, en particular:
- Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis;
- Factores de riesgo de procesos tromboembólicos (ver a continuación);
- Factores de riesgo de tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en parientes de primer grado;
- Hipertensión;
- Trastornos hepáticos (p.ej .adenoma hepático);
- Diabetes mellitus con o sin desarrollo vascular;
- Colelitiasis;
- Migraña o dolor de cabeza severo;
- Lupus eritematoso sistémico;
- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación);
- Epilepsia;
- Asma;
- Otosclerosis;
Razones para abandonar inmediatamente el tratamiento
El tratamiento deberá ser interrumpido cuando se descubra una contraindicación y en las siguientes situaciones:
- Ictericia o deterioro en la función hepática.
- Aumento significativo de la tensión arterial
- Aparición de cefaleas de tipo migrañoso.
- Embarazo
Hiperplasia y carcinoma de endometrio
En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. El aumento notificado del riesgo de cáncer de endometrio entre las pacientes tratadas únicamente con estrógenos varía de 2 a 12 veces en comparación con las no tratadas, dependiendo de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno (ver sección 4.8). Una vez interrumpido el tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante por lo menos 10 años.
La adición de progestágenos de forma cíclica durante un mínimo de 12 días por ciclo de un mes/ 28 días, o de terapia continua combinada con estrógeno-progestágeno en mujeres no histerectomizadas, previene el incremento de riesgo asociado a la THS con estrógenos solos.
Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias irregulares y manchados. Si reaparecen después de un período de amenorrea o persisten una vez que el tratamiento ha sido interrumpido, la etiología de la hemorragia tendrá que ser investigada, incluso puede ser necesario realizar una biopsia de endometrio para excluir posibles tumores endometriales
Cáncer de mama
La evidencia global sugiere un mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS con combinación de estrógeno-progestágeno y, posiblemente también, con estrógenos solos, que depende de la duración de la THS.
Terapia combinada estrógeno-progestágeno
El ensayo clínico randomizado controlado con placebo, el Women’s Health Initiative (WHI), y estudios epidemiológicos son consistentes al encontrar un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que
están tomando estrógenos y progestágenos en combinación como THS, que se hace evidente al cabo de unos 3 años (ver sección 4.8).
Monoterapia estrogénica
El ensayo WHI mostró que no hay incremento alguno en el riesgo de cáncer de mama en mujeres histerectomizadas usando THS de estrógenos solos. Estudios observacionales han descrito, en su mayoría, un pequeño aumento del riesgo de tener cáncer de mama diagnosticado que es sustancialmente menor al riesgo encontrado en pacientes tratadas con combinaciones estrógeno-progestágeno (ver sección 4.8).
El incremento de riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso, retornando a los valores basales en unos años (como máximo 5) tras suspender el tratamiento.
La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.
Tromboembolismo venoso
- La THS se asocia a un riesgo de 1,3 a 3 veces mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.
La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS que posteriormente (ver sección 4.8).
- Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugía mayor, inmovilización prolongada, obesidad (índice de masa corporal > 30 Kg/m2) embarazo/ postparto, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV.
- Las mujeres con estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. La THS está, por lo tanto, contraindicada en estas pacientes (ver sección 4.3).
- Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes de forma crónica requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo con el uso de THS.
- Como en todas las mujeres en el postoperatorio, se deben considerar medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. En caso de inmovilización prolongada después de una intervención quirúrgica programada, se recomienda la interrupción temporal del tratamiento con THS de 4 a 6 semanas antes de la operación. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa.
- En mujeres sin antecedentes personales de TEV, pero con un familiar de primer grado con antecedentes de trombosis a una edad temprana, se puede ofrecer un cribado después de haber informado detalladamente de sus limitaciones (sólo una parte de los defectos trombofílicos se identifican mediante el cribado). Si se identifica un defecto trombofílico relacionado con trombosis en familiares o si el defecto es “grave” (p.ej. deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o una combinación de trastornos), la THS está contraindicada.
- Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Deberá advertirse a las mujeres de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando observen la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p.ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).
.<ítp.
Enfermedad arterial coronaria (EAC)
Los ensayos clínicos controlados randomizados no han mostrado evidencia de protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin enfermedad arterial coronaria que recibieron THS combinada estrógeno-progestágeno o THS de estrógenos solos.
Terapia combinada estrógeno-progestágeno
El riesgo relativo de enfermedad coronaria durante el tratamiento con THS combinada estrógeno-progestágeno aumenta ligeramente. Como el riesgo absoluto basal de enfermedad coronaria depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de enfermedad coronaria debido al tratamiento con estrógeno-progestágeno es muy bajo en mujeres sanas próximas a la menopausia, pero se incrementará en edades más avanzadas.
Monoterapia estrogénica
Resultados de ensayos clínicos aleatorizados controlados mostraron una ausencia de aumento de riesgo de enfermedad coronaria en mujeres histerectomizadas en terapia con estrógenos solos.
Accidente isquémico cerebrovascular
La terapia combinada estrógeno-progestágeno y la monoterapia estrogénica se asocian a un riesgo de hasta 1,5 veces mayor de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no varía con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, como el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende fundamentalmente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres con THS aumentará con la edad (ver sección 4.8).
Cáncer de ovario
El cáncer de ovario se produce con menos frecuencia que el cáncer de mama. Las evidencias epidemiológicas de un gran meta-análisis sugieren un riesgo ligeramente mayor en mujeres en tratamiento con THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos, que se hace evidente a los 5 años de administración y disminuye con el tiempo después de interrumpir el tratamiento.
Algunos otros estudios, incluido el ensayo WHI, sugieren que el uso de THS combinadas puede asociarse a un riesgo similar o ligeramente inferior (ver sección 4.8).
Hipotiroidismo
Los pacientes que requieren terapia hormonal sustitutiva tiroidea deberían acudir regularmente a monitorizar su función tiroidea durante la THS para garantizar que los niveles de hormona tiroidea permanecen dentro de un rango aceptable.
Reacciones anafilácticas/anafilactoides graves
En el periodo post-comercialización se han notificado casos de reacciones anafilácticas/anafilactoides, que aparecieron en cualquier momento del tratamiento con estradiol y que requirieron atención médica de emergencia.
Angioedema
Los estrógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema, particularmente en mujeres con angioedema hereditario.
Otras condiciones
Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca. Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente controladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han
descrito casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis con el uso de terapia oral con estrógeno en mujeres con esta alteración.
- Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.
El uso de THS no mejora la función cognitiva. Existen algunas evidencias de aumento de riesgo de probable demencia en mujeres que inician el tratamiento combinado continuo o la THS de estrógenos solos después de los 65 años.
La sensibilización por contacto se sabe que ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche deberían ser advertidas de que podrían padecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada al agente causante.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir, telaprevir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, por lo contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroideas.
Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan Hypericum Perforatum (hierba de San Juan) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.
Estradiol se metaboliza predominantemente a través de CYP3A4, de manera que la administración concomitante de inhibidores de CYP3A4 como ketoconazol o ermitromicina puede resultar en un incremento en la exposición de estradiol.
En la administración transdérmica de THS se evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos y progestágenos puede estar menos afectada por los inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.
Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.
La terapia estrogénica puede influir en algunos resultados de laboratorio como, por ejemplo, tests de tolerancia a la glucosa o de función tiroidea.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
4.6.1 Embarazo
ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas no debe administrarse durante el embarazo. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente.
Clínicamente, los datos sobre un número limitado de mujeres embarazadas expuestas al tratamiento, indican que no hay efectos adversos del acetato de noretisterona sobre el feto. A dosis más altas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se ha observado masculinización de los fetos hembra.
Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha muestran que no hay exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos, lo que indica que no existe efecto teratogénico o fetotóxico.
4.6.2 Lactancia
ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas no debe administrarse durante el periodo de lactancia.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No tiene ningún efecto conocido sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas experimenten reacciones adversas. Los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados son tensión y dolor en los pechos (31%), reacciones en el lugar de aplicación (20%, principalmente eritema leve), dismenorrea (19%), sangrado irregular (12,7%), y cefalea (10%).
Se han observado los siguientes efectos adversos listados en la siguiente tabla:
Tabla 1:
Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente. Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100);
raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
|
Sistema-órgano (clasificación MedDRA) |
Muy frecuentes (>1/10) |
Frecuentes (de >1/100 a <1/10) |
Poco frecuentes (de >1/1.000 a <1/100) |
Raras (de >1/10.000 a <1/1.000) |
Muy raras (<1/10.000) |
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) |
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Trastornos del sistema inmunológico |
Hipersensibilidad |
Reacción anafiláctica, reacción anafilactoide | ||||
|
Trastornos psiquiátricos |
Depresión*, nerviosismo*, alteración del |
Trastorno de la líbido |
|
estado de ánimo | ||||||
|
Trastornos del sistema nervioso |
Cefalea* |
Mareos*, insomnio* |
Migraña, vértigo |
Parestesia | ||
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Trastornos vasculares |
Hipertensión, venas varicosas |
Embolismo venoso | ||||
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Trastornos gastrointestinales |
Náuseas, diarrea*, dispepsia*, dolor y distensión* abdominal |
Vómitos | ||||
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Trastornos hepatobiliares |
Trastorno de la vesícula biliar, colelitiasis |
Ictericia colestática | ||||
|
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Reacciones en el lugar de aplicación* |
Acné*, erupción, prurito*, sequedad de la piel |
Decoloración de la piel |
Alopecia, dermatitis de contacto | ||
|
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo |
Dolor de espalda*, dolor en extremidades |
Miastenia | ||||
|
Trastornos del aparato reproductor y de las mamas |
Dolor en los pechos* mastalgia, dismenorrea*, alteraciones menstruales* |
Aumento del tamaño de los pechos*, menorragia*, flujo vaginal*, sangrados vaginales irregulares, espasmos uterinos, infección vaginal, hiperplasia endometrial |
Cáncer de mama |
Leiomioma uterino, quistes en trompas de falopio, pólipos endocervicales | ||
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
Dolor, astenia, edema periférico*, aumento de peso* | |||||
|
Exploraciones complementarias |
Transaminasas elevadas |
(*)Reacciones adversas asociadas a estrógenos y progestógenos que son relativamente menos frecuentes con la dosis más baja.
(**) Descrito en experiencia post-comercialización.
(f) Las reacciones en el lugar de la aplicación incluyen sangrado localizado, morados, ardor, incomodidad, sequedad, eccema, edema, eritema, inflamación, irritación, dolor, pápulas, parestesia, picor, prurito, erupción, decoloración de la piel, pigmentación cutánea, hinchazón, urticaria y vesículas.
Riesgo de cáncer de mama
- En mujeres que toman terapia combinada con estrógeno-progestágeno durante más de 5 años se ha notificado un riesgo de ser diagnosticado un cáncer de mama hasta dos veces mayor.
- Cualquier aumento del riesgo en pacientes con terapia con estrógenos solos es sustancialmente menor que el observado en pacientes tratadas con combinaciones de estrógeno-progestágeno.
- El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección 4.4),
- Se presentan los resultados del mayor ensayo controlado con placebo randomizado (estudio WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS).
Million Woman Study - Riesgo adicional estimado de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento
Rango de Edad (años)
Casos, adicionales.por.cada 1000 mujeres notratadas con XHS. .a lo.largo. de.un .periodo, de 5. años*.
Razón. de .riesgo#
Casos adicionales .por .cada. 1000.
mujeres. tratadas con. THS a .lo largo, .de 5 .años. (95% .IC)
|
THS de estrógenos solos | |||
|
50 - 65 |
9 - 12 |
1,2 |
1-2 (0 - 3) |
|
Combinación estrógeno-progestágeno | |||
|
50 - 65 |
9 - 12 |
1,7 |
6 (5 - 7) |
|
#Razón de riesgo global. La razón de riesgo no es constante, pero incrementará con el aumento del uso de THS Nota: Debido a que la incidencia de cáncer de mama difiere entre los países de la UE, el número de casos adicionales de | |||
|
cáncer de mama también cambiará proporcionalmente. | |||
*Tomado de índices de incidencia basal en países desarrollados.
Estudios US WHI - Riesgo adicional de cáncer de mama después de 5 años de tratamiento
|
Rango de edad (años) |
Incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años |
Razón de riesgo y 95% IC |
Casos adicionales por cada 1000 mujeres tratadas con THS a lo largo de 5 años (95%IC) |
|
CEE sólo estrógenos | |||
|
50 - 79 |
21 |
0,8 (0,7 - 1,0) |
-4 (-6 - 0)* |
|
CEE+MPA estrógeno & progestágeno{ | |||
|
50 - 79 17 |
1,2 (1,0 - 1,5) |
+4 (0 - 9) | |
{Cuando el análisis se restringió a mujeres que no habían sido tratadas con THS con anterioridad al estudio, no hubo un aumento evidente en el riesgo durante los primeros 5 años de tratamiento: después de 5 años el riesgo era mayor que para las mujeres no tratadas.
*Estudio WHI en mujeres sin útero, que no mostró un aumento en el riesgo de cáncer de mama.
Riesgo de cáncer de endometrio Mujeres postmenopáusicas con útero
El riesgo de cáncer de endometrio es aproximadamente de 5 por cada 1.000 mujeres con útero no tratadas con THS.
En mujeres con útero, el uso de THS de estrógenos solos no está recomendado porque incrementa el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección 4.4).
Dependiendo de la duración del tratamiento de estrógenos solos y de la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en estudios epidemiológicos varia entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1.000 mujeres de edades comprendidas entre 50 y 65 años.
La adición de un progestágeno a una terapia de estrógenos solos, durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este incremento del riesgo. En el ensayo Million Woman, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante 5 años no incrementó el riesgo de cáncer de endometrio (RR de 1,0 (0,8-1,2)).
Cáncer de ovario
El uso de THS con estrógenos solos o con combinación de estrógenos-progestágenos se ha asociado a un riesgo ligeramente superior de aparición de cáncer de ovario (ver sección 4.4).
Un meta-análisis de 52 estudios epidemiológicos indicó mayor riesgo de aparición de cáncer de ovario en mujeres a tratamiento con THS en comparación con mujeres que nunca habían sido tratadas con THS (RR 1,43, IC 95 % 1,31-1,56). En mujeres de edades comprendidas entre 50 y 54 años en tratamiento con THS durante 5 años, se produjo 1 caso adicional por 2000 pacientes. En mujeres de 50 a 54 años no tratadas con THS, se observaron alrededor de 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres en un periodo de 5 años.
Riesgo de tromboembolismo venoso
La THS se asocia a un aumento del riesgo relativo de TEV, es decir trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, de 1,3 a 3 veces mayor. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año del uso de terapia hormonal (ver sección 4.4). Se presentan a continuación los resultados de los estudios WHI:
Estudios WHI - Riesgo adicional de TEV a lo largo de 5 años de tratamiento
|
Rango de edad (años) |
Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años |
Razón de riesgo y 95% IC |
Casos adicionales por cada 1.000 mujeres tratadas con THS |
|
Estrógenos solos orales* | |||
|
50 - 59 |
7 |
1,2 (0,6 - 2,4) |
1 (-3 - 10) |
|
Combinación estrógeno-progestágeno vía oral | |||
|
50 - 59 |
4 |
2,3 (1,2 - 4,3) |
5(1 - 13) |
*Estudio en mujeres sin útero.
Riesgo de enfermedad arterial coronaria
- El riesgo de enfermedad arterial coronaria es ligeramente mayor en pacientes tratadas con TSH combinada estrógeno-progestágeno de edad superior a los 60 años (ver sección 4.4).
Riesgo de accidente isquémico cerebrovascular
- El uso de terapias con estrógenos solos o terapia combinada estrógeno-progestágeno está asociado a un aumento hasta 1,5 veces mayor de riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante el uso de THS.
- Este riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero como el riesgo basal es fuertemente dependiente de la edad, el riesgo global de accidente cerebrovascular en mujeres tratadas con THS se verá incrementado con la edad, ver sección 4.4.
Estudios WHI combinados - Riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* a lo largo de 5 años de tratamiento
|
Rango de edad (años) |
Incidencia por cada 1.000 mujeres en el grupo placebo a lo largo de 5 años |
Razón de riesgo y 95% IC |
Casos adicionales por cada 1.000 mujeres tratadas con THS a lo largo de 5 años |
|
50 - 59 |
8 |
1,3 (1,1 - 1,6) |
3 (1 - 5) |
* No se diferenció entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.
Se han notificado otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno:
• Enfermedad de la vesícula biliar.
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular.
• Probable demencia por encima de los 65 años de edad (ver apartado 4.4).
• Ojos secos.
• Cambios en la composición de la película lagrimal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (www.notificaram.es).
4.9 Sobredosis
Debido a la vía de administración, no es probable la sobredosis con estradiol o noretisterona pero si apareciesen signos de sobredosis el parche de ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas debe ser retirado. Los síntomas de la sobredosis con estrógenos orales son tensión mamaria, náuseas, vómitos y/o metrorragia. La sobredosis con progestágenos puede conducir a humor depresivo, fatiga, acné e hirsutismo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y sistema genitourinario Código ATC: G03FA01.
La sustancia activa, hemidrato de estradiol, un 17B-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntica al estradiol endógeno humano. Se utiliza para sustituir la deficiencia de estrógenos y aliviar los síntomas en mujeres menopáusicas.
Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarectomía.
Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de acetato de noretisterona, un progestágeno, reduce el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.
Información de ensayos clínicos
• Alivio de los síntomas derivados de déficit de estrógenos y patrones de sangrado
El alivio de los síntomas de la menopausia aparece tras las primeras semanas de tratamiento.
Se ha observado amenorrea en el 38% de las mujeres durante los meses 10-12 del tratamiento. Durante los tres primeros meses de tratamiento apareció en un 77% de las mujeres hemorragias irregulares y/o manchados, y en un 62 % durante los meses 10-12 del tratamiento.
• Prevención de la osteoporosis
La deficiencia de estrógenos durante la menopausia está asociada a un incremento de la renovación ósea y a una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección parece ser efectiva durante el tiempo que se administre el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS, la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.
La evidencia a partir del ensayo WHI y de ensayos meta-analizados muestran que el uso actual de THS, sola o en combinación con un progestágeno- administrada a predominantemente mujeres sanas- reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia al respecto es limitada.
Después de dos años de tratamiento con ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna vertebral lumbar fue del 5,53%±0,63% (media ± DE). El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron DMO en la zona lumbar durante el tratamiento fue del 95,0%.
ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas también presentó un efecto en la DMO de cadera. El incremento después de dos años fue del 3,07% ± 0,64% (media ± DE) en el cuello femoral y del 3,12% ± 0,46% (media ± DE) en la cadera completa.
5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción
Al administrar el estradiol vía transdérmica se evita el efecto de primer paso observado cuando el estradiol se administra por vía oral.
Estradiol: El parche transdérmico ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas aporta los mismos niveles séricos de estradiol/estrona que los niveles observados en mujeres premenopáusicas en la primera mitad de la fase folicular (estradiol>40 pg/ml). Esto se mantiene durante el período de aplicación de 84 a 96 horas. Tras la aplicación repetida del parche la concentración máxima de estradiol sérico (Cmax) en los niveles estacionarios fue de 71 pg/ml y la concentración media de estradiol sérico (Cavg) fue 52 pg/ml. Al final de los períodos de aplicación la media de concentraciones de estradiol sérico (concentración valle) fue de 46 pg/ml.
Acetato de noretisterona: De la aplicación repetida del parche se obtuvieron unos valores de concentración máxima de noretisterona (Cmax) en niveles estacionarios de 1060 pg/ml y una media de las concentraciones plasmáticas de noretisterona (Cavg) de 832 pg/ml. Al final del período de aplicación, la media de concentraciones de noretisterona plasmática (concentración valle) fue de 681 pg/ml.
Metabolismo y eliminación
Estradiol: El estradiol tiene una semivida de eliminación corta de aproximadamente 2 a 3 horas y por ello se observa una rápida caída de los niveles séricos cuando el parche transdérmico se quita ya que las concentraciones séricas vuelven a los niveles observados en mujeres postmenopáusicas no tratadas (<20 pg/ml) en un período de tiempo de 4 a 8 horas.
Noretisterona: La semivida plasmática de eliminación de noretisterona de 6 a 8 horas. Después de quitar el parche las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y en 48 h son <50 pg/ml.
Las mínimas fluctuaciones de las concentraciones séricas de estradiol y noretisterona demuestran la liberación uniforme durante el intervalo de aplicación. Después de repetidas aplicaciones no hay acumulación ni de estradiol ni de noretisterona.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los perfiles de toxicidad del estradiol y de la noretisterona están bien establecidos. La administración continuada a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en determinadas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cérvix, vagina, testículos e hígado. La administración continuada a largo plazo de noretisterona en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de tumores de la hipófisis y ovario en hembras.y de hígado y mama en machos.
6 . DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Matriz adhesiva Adhesivo de silicona Adhesivo acrílico Povidona Ácido oléico Dipropilenglicol.
La cubierta es una película laminada de poliester. La lámina de protección (desprendióle) es una película de poliéster con una cubierta de fluoropolímero.
6.2 Incompatibilidades
No se han descrito.
6.3 Periodo de validez
30 meses;
24 meses en nevera (2 °C a 8 °C) más 6 meses si se almacena por debajo de 25 °C.
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar y transportar refrigerado (entre 2°C y 8°C). No congelar. Una vez dispensado al paciente, ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas debe ser almacenado por debajo de 25 °C por un período máximo de 6 meses. Conservar en el sobre (sellado) original. Usar el parche inmediatamente después de abrir el sobre.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Los parches transdérmicos de ESTALIS 50 pg/250 pg/24 horas se presentan acondicionados en sobres individuales de papel/polietileno sellados.
Cada envase de ESTALIS 50 pg /250 pg/24 horas consiste en 2, 8 ó 24 parches transdérmicos redondos Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Una vez utilizado el parche de ESTALIS 50/250 debe ser plegado (juntar las superficies adhesivas) y desechado de forma segura y fuera de la vista y del alcance de los niños.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novartis Farmacéutica, S.A.
Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 - Barcelona (España)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
62.463
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha autorización: 22.11.1999
Fecha de la última renovación: 06.03.2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
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