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FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1.    NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Esomeprazol SUN 40 mg polvo para solución inyectable y para perfusión EFG

2.    COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 40 mg de esomeprazol (como esomeprazol sódico).

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial contiene < 1 mmol de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.    FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable y para perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a blanquecino.

4.    DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Esomeprazol SUN 40 mg polvo para solución inyectable y para perfusión está indicado para:

Adultos

•    Tratamiento antisecretor gástrico cuando la vía oral no es posible, en casos como:

-    enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis y/o síntomas graves de reflujo

-    cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE.

-    prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE, en pacientes de riesgo.

•    Prevención del resangrado tras una endoscopia terapéutica realizada en caso de hemorragia digestiva aguda o úlcera duodenal.

Población pediátrica

Niños y adolescentes de 1 al8 años de edad

•    Tratamiento antisecretor gástrico cuando la vía oral no es posible, en casos como:

-    enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis y/o síntomas graves de reflujo

4.2 Posología y forma de administración

Posología

Adultos

Tratamiento antisecretor gástrico cuando la vía oral no es posible

Los pacientes que no pueden tomar medicación por vía oral pueden ser tratados por vía intravenosa con 20-40 mg una vez al día. Los pacientes con esofagitis por reflujo deben ser tratados con 40 mg una vez al día. Los pacientes con enfermedad por reflujo tratados sintomáticamente deben ser tratados con 20 mg una vez al día.

Para la cicatrización de las úlceras gástricas asociadas al tratamiento con AINE, la dosis habitual es de 20 mg una vez al día. Para la prevención de las úlceras gástricas y duodenales asociadas al tratamiento con AINE, los pacientes de riesgo deben ser tratados con 20 mg una vez al día.

Por lo general, la duración del tratamiento intravenoso es corta y la transferencia al tratamiento oral debe hacerse tan pronto como sea posible.

Prevención del resangrado de úlceras gástricas y duodenales.

Tras la realización de una endoscopia terapéutica en caso de hemorragia aguda por úlcera gástrica o duodenal, se administrarán 80 mg en perfusión rápida (en bolo) durante 30 minutos, seguido de 8 mg / h en perfusión intravenosa continua durante 3 días (72 horas).

Tras el período de tratamiento parenteral, se administrará tratamiento oral para la inhibición ácida.

Forma de administración

Para la preparación de la solución reconstituida, ver sección 6.6.

Inyección Dosis de 40 mg

5 ml de la solución reconstituida (8 mg/ml) debe administrarse como una inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos.

Dosis de 20 mg

Se debe administrar 2,5 ml o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml)como una inyección intravenosa durante un período de aproximadamente 3 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Perfusión Dosis de 40 mg

La solución reconstituida debe administrarse como una perfusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos.

Dosis de 20 mg

Se debe administrar la mitad de la solución reconstituida como una perfusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Dosis de 80 mg en bolo

La solución reconstituida debe administrarse en perfusión intravenosa continuada durante 30 minutos.

Dosis de 8 mg/h

La solución reconstituida debe administrarse en perfusión intravenosa continua durante un período de 71,5 horas (velocidad de perfusión calculada de 8 mg/h. Ver el periodo de validez de la solución reconstituida en la sección 6.3.).

Función renal alterada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. Debido a la limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal grave, dichos pacientes deben ser tratados con precaución. (Ver sección 5.2).

Función hepática alterada

ERGE: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. En pacientes con alteración hepática grave, no se debe exceder de una dosis máxima diaria de 20 mg de Esomeprazol SUN. (Ver sección 5.2).

Úlceras sangrantes: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática de leve a moderada. En pacientes con alteración hepática grave, tras una dosis inicial en bolo de 80 mg de Esomeprazol SUN para perfusión, podría ser suficiente una dosis de 4 mg / h en perfusión intravenosa continua durante 71,5 horas (ver sección 5.2).

Ancianos

No se requiere ajuste de dosis en ancianos.

Población pediátrica Posología

Niños y adolescentes de 1 a 18 años

Tratamiento antisecretor gástrico cuando la vía oral no es posible

Los pacientes que no pueden tomar medicación por vía oral pueden ser tratados por vía intravenosa una vez al día, como parte del periodo de tratamiento completo para ERGE (ver las dosis en la tabla inferior).

Por lo general la duración del tratamiento debe ser corta y el cambio al tratamiento oral se debe hacer cuanto antes.

Dosis intravenosas recomendadas de esomeprazol.

Edad	Tratamiento de esofagitis erosiva por reflujo	Tratamiento sintomático de ERGE
1-11 años	Peso < 20 kg: 10 mg una vez al día Peso >20 kg: 10 mg ó 20 mg una vez al día	10 mg una vez al día
12-18 años	40 mg una vez al día	20 mg una vez al día

Forma de administración

Para la preparación de la solución reconstituida, ver sección 6.6.

Inyección Dosis de 40 mg

5 ml de la solución reconstituida (8 mg/ml) debe administrarse como una inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos.

Dosis de 20 mg

Se debe administrar 2,5 ml o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml) como una inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Dosis de 10 mg

1,25 ml de la solución reconstituida (8 mg/ml) debe administrarse como una inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Perfusión Dosis de 40 mg

La solución reconstituida debe administrarse como una perfusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos Dosis de 20 mg

Se debe administrar la mitad de la solución reconstituida como una perfusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

Dosis de 10 mg

Se debe administrar una cuarta parte de la solución reconstituida como perfusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. Debe desecharse la solución no utilizada.

4.3    Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo esomeprazol o a otros benzimidazoles sustituidos o a cualquiera de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Esomeprazol no debe utilizarse de forma concomitante con nelfinavir (ver sección 4.5).

4.4    Advertencias y precauciones especiales de empleo

En presencia de cualquier síntoma de alarma (por ejemplo, pérdida de peso involuntaria y significativa, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis o melena) y ante la sospecha o presencia de úlcera gástrica, deberá descartarse la posibilidad de un proceso maligno, ya que el tratamiento con esomeprazol puede aliviar los síntomas y retrasar su diagnóstico.

El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, como las producidas por Salmonella y Campylobacter (ver sección 5.1).

No se recomienda la administración concomitante de esomeprazol con atazanavir (ver sección 4.5). Si se considera que la combinación de atazanavir con un inhibidor de la bomba de protones es ineludible, se recomienda llevar a cabo una monitorización clínica estrecha junto con un aumento en la dosis de atazanavir a 400 mg con 100 mg de ritonavir. No se debe exceder la dosis de 20 mg de esomeprazol.

Esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Al iniciar o terminar el tratamiento con esomeprazol, debe considerarse el potencial de interacciones con medicamentos metabolizados a través de CYP2C19. Se ha observado una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección 4.5). La importancia clínica de esta interacción no está clara. Como precaución, debería desaconsejarse el uso de esomeprazol y clopidogrel.

Hipomagnesemia

Se han notificado casos graves de hipomagnesemia en pacientes tratados con inhibidores de la bomba de protones (IBP) como esomeprazol durante al menos tres meses y, en la mayoría de los casos tratados durante un año. Se pueden presentar síntomas graves de hipomagnesemia como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareos y arritmia ventricular que aparecen de forma insidiosa y pasan desapercibidos. En la mayoría de los pacientes afectados, la hipomagnesemia mejora cuando

se repone el magnesio y se suspende el tratamiento con el IBP. Para pacientes que pueden tener un tratamiento prolongado o que toman IBP con digoxina o medicamentos que puedan producir hipomagnesemia (por ejemplo los diuréticos), se debe valorar la determinación de los niveles de magnesio antes de comenzar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el mismo.

Riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) en altas dosis y durante tratamientos prolongados (más de un año) pueden aumentar el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, sobre todo en pacientes de edad avanzada o presencia de otros factores de riesgo. Estudios observacionales indican que los inhibidores de la bomba de protones pueden aumentar el riesgo global de fractura entre un 10-40%. Parte de este aumento puede ser debido a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben recibir tratamiento según las guías clínicas vigentes y deben tener una ingesta adecuada de vitamina D y calcio.

Advertencias sobre excipientes:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones unicamente se han realizado en adultos.

Efectos de esomeprazol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Medicamentos con absorción pH-dependiente

La reducción de la acidez intragástrica durante el tratamiento con esomeprazol, puede aumentar o disminuir la absorción de fármacos si el mecanismo de absorción está influido por la acidez gástrica. Al igual que ocurre cuando se administran otros inhibidores de la secreción ácida o antiácidos, la absorción de ketoconazol e itraconazol puede disminuir durante el tratamiento con esomeprazol.

Se ha notificado que el omeprazol interactúa con algunos inhibidores de las proteasas. La importancia clínica y los mecanismos de estas interacciones no son siempre conocidas. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede cambiar la absorción de los inhibidores de las proteasas. Otros mecanismos de interacción posibles son vía la inhibición del CYP 2C19. Para el atazanavir y nelfinavir, se ha comunicado una disminución de los niveles plasmáticos cuando se administran junto con omeprazol, por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante. La co-administración de omeprazol (40 mg una vez al día) con 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir a voluntarios sanos dio como resultado una reducción substancial en la exposición a atazanavir (un descenso del 75% aproximadamente en la AUC, C_max y C_min). El aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el impacto de omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La co-administración de omeprazol (20 mg al día) con atazanavir 400 mg / ritonavir 100 mg a voluntarios sanos resultó en una disminución de aproximadamente un 30% en la exposición a atazanavir en comparación con la exposición observada con atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una vez al día sin omeprazol 20 mg una vez al día.

La administración concomitante de omeprazol (40 mg al día) redujo el AUC, C_max y C_min medias de nelfinavir en un 36-39% y disminuyó el AUC, Cmax y Cmin medias del metabolito farmacológicamente activo M8 en un 75-92%. Para el saquinavir (con ritonavir concomitante), se han comunicado niveles plasmáticos aumentados (80-100%) durante el tratamiento concomitante con omeprazol (40 mg al día). El tratamiento con omeprazol 20 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de darunavir (con ritonavir concomitante) y amprenavir (con ritonavir concomitante). El tratamiento con esomeprazol 20 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de amprenavir (con y sin ritonavir concomitante). El tratamiento con omeprazol 40 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la exposición de lopinavir (con ritonavir concomitante). Debido a los efectos farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas similares de omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir y la administración concomitante de esomeprazol y nelfinavir está contraindicada.

Fármacos metabolizados por CYP2C19

Esomeprazol inhibe CYP2C19, el principal enzima metabolizador de esomeprazol. Por tanto, cuando se combina esomeprazol con fármacos metabolizados por CYP2C19, tales como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoína, etc., pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y puede ser necesaria una reducción de dosis. La administración oral concomitante de 30 mg de esomeprazol originó una disminución del 45% en el aclaramiento de diazepam, sustrato de CYP2C19. La administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y fenitoína produjo un aumento del 13% en los niveles plasmáticos mínimos de fenitoína en pacientes epilépticos. Se recomienda monitorizar las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con esomeprazol. Omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la C_max y la AUC del voriconazol (un sustrato de CYP2C19) en un 15% y 41%, respectivamente.

En un ensayo clínico, la administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol a pacientes tratados con warfarina mostró que los tiempos de coagulación permanecieron dentro del rango aceptado. Sin embargo, tras la comercialización de esomeprazol oral, durante el tratamiento concomitante se han notificado unos pocos casos aislados de elevación de INR de significación clínica. En tratamientos con warfarina u otros derivados de la cumarina, se recomienda la monitorización al inicio y al final del tratamiento concomitante con esomeprazol.

En voluntarios sanos, la administración oral concomitante de 40 mg de esomeprazol y cisaprida originó un aumento del 32% en el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y una prolongación del 31% de la vida media de eliminación (t1/2), pero no produjo aumentos significativos en los niveles plasmáticos máximos de cisaprida. El intervalo QTc ligeramente prolongado observado tras la administración de cisaprida sola, no se prolongó más cuando se administró cisaprida en combinación con esomeprazol.

Se ha demostrado que esomeprazol no presenta efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

No se han realizado estudios de interacciones in vivo con la pauta iv a dosis altas (80 mg + 8 mg/h). El efecto de esomeprazol sobre los medicamentos metabolizados por CYP2C19 puede ser más pronunciado con esta pauta, y debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si presentan efectos adversos durante el período de tratamiento intravenoso de 3 días.

En un estudio clínico cruzado, se administraron durante 5 días clopidogrel solo (300 mg de dosis de carga seguida de 75 mg / día) y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel). La exposición al metabolito activo de clopidogrel disminuyó en un 46% (día 1) y en un 42% (día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. La inhibición media de la agregación plaquetaria (IAP) disminuyó en un 47% (24 horas) y el 30% (día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. En otro estudio se demostró que al administrar clopidogrel y omeprazol en distintos momentos no se prevenía su interacción, la cual, es probable que sea debida al efecto inhibidor del omeprazol sobre el CYP2C19. En los estudios observacionales y clínicos se han registrado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción PK / PD en relación a los acontecimientos cardiovasculares graves.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de esomeprazol

Esomeprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4. La administración oral concomitante de esomeprazol y un inhibidor de CYP3A4, claritromicina (500 mg dos veces al día), originó una duplicación de la exposición (AUC) a esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol y un inhibidor combinado de CYP2C19 y CYP3A4 puede hacer aumentar la exposición de esomeprazol en más del doble. El inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, voriconazol, aumentó la AUC_T un 280%. Generalmente no es necesario ajustar la dosis en ninguna de estas situaciones. Sin embargo, debe

considerarse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave y si se requiere un tratamiento a largo plazo.

4.6    Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Se dispone de datos limitados sobre embarazos expuestos a esomeprazol. Los estudios en animales con esomeprazol no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto al desarrollo embrionario/fetal. Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican que puedan producirse efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, parto o desarrollo postnatal. Se debe tener precaución cuando se prescriba esomeprazol a mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si esomeprazol se excreta en la leche humana. No se han realizado estudios en mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, no se debe utilizar esomeprazol durante el periodo de lactancia.

4.7    Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Es improbable que esomeprazol afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

4.8    Reacciones adversas

En el programa de ensayos clínicos para esomeprazol administrado por vía oral o intravenosa y tras la comercialización en el caso de la administración por vía oral, se han identificado o sospechado las siguientes reacciones adversas al fármaco.

Las reacciones se clasifican según su frecuencia (frecuentes >1/100 a <1/10, poco frecuentes >1/1000 a <1/100; raras > 1/10. 000 a <1/1.000, muy raras <1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

MedDRA Clasificación por órganos del sistema	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			leucopenia, trombocitopenia	agranulocitosis, pancitopenia
Trastornos del sistema inmunológico			reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, fiebre, angioedema y reacción/shock anafiláctico
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		edema periférico	hiponatremia		hipomagnese mia. [Ver Advertencias y precauciones especiales de empleo (4.4)]
Trastornos		insomnio	agitación,	agresividad,

* Las reacciones en el lugar de administración se observaron principalmente en un estudio de exposición a dosis altas durante 3 días (72 horas). Ver sección 5.3.

Se ha notificado alteración visual irreversible en casos aislados de pacientes críticamente enfermos que han sido tratados con inyección intravenosa de omeprazol (el racemato), especialmente a dosis altas, aunque no se ha establecido relación causal.

Población pediátrica

Se realizó un estudio aleatorizado, abierto, multinacional para evaluar la farmacocinética a dosis intravenosas repetidas de esomeprazol durante 4 días una vez al día en pacientes pediátricos de 0 a 18 años (ver sección 5.2). Se incluyeron un total de 57 pacientes (8 niños en el grupo de edad de 1-5 años) para la evaluación de la seguridad. Los resultados de seguridad son consistentes con el perfil de seguridad conocido de esomeprazol, y no fueron identificadas nuevas señales de seguridad.

4.9 Sobredosis

Hasta la fecha, existe una experiencia muy limitada con la ingestión de sobredosis de forma deliberada. Los síntomas descritos en conexión con una dosis oral de 280 mg fueron síntomas gastrointestinales y debilidad. Dosis orales únicas de 80 mg de esomeprazol y dosis intravenosas de 308 mg durante 24 horas no provocaron ninguna reacción. No se conoce antídoto específico. Esomeprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas y, en consecuencia, no es fácilmente dializable. Como en cualquier caso de sobredosis, el tratamiento deberá ser sintomático y se deberán emplear medidas generales de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la bomba de protones, Código ATC: A02B C05

Esomeprazol es el isómero-S de omeprazol y reduce la secreción de ácido gástrico a través de un mecanismo de acción específico selectivo. Es un inhibidor específico de la bomba de ácido en la célula parietal. Ambos isómeros de omeprazol, R y S, tienen una actividad farmacodinámica similar.

Lugar y mecanismo de acción

Esomeprazol es una base débil, que se concentra y se convierte a la forma activa en el medio extremadamente ácido de los canalículos secretores de la célula parietal, donde inhibe el enzima H+K+-ATPasa (la bomba de protones) e inhibe tanto la secreción ácida basal como la estimulada.

Efecto sobre la secreción ácida gástrica

En pacientes sintomáticos con ERGE, después de cinco días de tratamiento oral con 20 mg y 40 mg de esomeprazol, se mantuvo un pH intragástrico superior a 4 durante un tiempo medio de 13 y 17 horas, respectivamente, durante las 24 horas. El efecto es similar independientemente de si el esomeprazol se administra por vía oral o intravenosa.

Empleando el AUC como parámetro subrogado de la concentración plasmática, se ha observado una relación entre la inhibición de la secreción ácida y la exposición tras la administración oral de esomeprazol.

Durante la administración de 80 mg de esomeprazol en perfusión intravenosa rápida durante 30 minutos, seguidos de 8 mg/h en perfusión intravenosa continua durante 23,5 horas, el pH intragástrico se mantuvo por encima de 4 durante una media de 21 horas y por encima de 6 durante 11-13 horas, respectivamente, a lo largo de 24 horas en sujetos sanos.

Efectos terapéuticos de la inhibición ácida

La curación de la esofagitis por reflujo con 40 mg de esomeprazol se produce en aproximadamente el 78% de pacientes tras 4 semanas, y en el 93% después de 8 semanas de tratamiento oral.

En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se aleatorizó a pacientes con hemorragia por úlcera péptica confirmada mediante endoscopia, clasificada en las categorías de Forrest Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% y 10% respectivamente) para recibir solución para perfusión de esomeprazol (n = 375) o placebo (n = 389). Tras la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron 80 mg de esomeprazol en perfusión intravenosa durante 30 minutos seguido de 8 mg/h en perfusión continua o un placebo durante 72 horas. Tras el período inicial de 72 horas, todos los pacientes recibieron tratamiento abierto por vía oral con 40 mg de esomeprazol durante 27 días para la inhibición ácida. La aparición de resangrado en 3 días fue del 5,9% en el grupo tratado con esomeprazol frente al 10,3% en el grupo placebo. Treinta días después del tratamiento, la aparición de nuevas hemorragias en el grupo tratado con esomeprazol fue del 7,7% frente al 13,6% observado en el grupo placebo.

Otros efectos relacionados con la inhibición ácida

Durante el tratamiento con fármacos antisecretores, la gastrina sérica aumenta en respuesta a la disminución de la secreción ácida.

Durante el tratamiento a largo plazo con esomeprazol administrado por vía oral, se ha observado, en algunos pacientes, un aumento en el número de células ECL posiblemente relacionado con el aumento de los niveles de gastrina sérica.

Durante el tratamiento oral a largo plazo con fármacos antisecretores, se ha comunicado la aparición de quistes glandulares gástricos con una frecuencia algo mayor. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada inhibición de la secreción ácida, son benignos y parecen ser reversibles.

La disminución de la acidez gástrica por cualquier medio, incluidos los inhibidores de la bomba de protones, incrementa el número de bacterias gástricas habitualmente presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones puede llevar a un ligero aumento del riesgo de infecciones gastrointestinales, como las producidas por Salmonella y Campylobacter.

Población pediátrica

En un estudio controlado con placebo (98 pacientes entre 1-11 meses) se evaluó la eficacia y seguridad en pacientes con signos y síntomas de ERGE. Se administró 1 mg / kg de esomeprazol oral una vez al día durante 2 semanas (fase abierta) y se incluyeron 80 pacientes durante un período adicional de 4 semanas (doble ciego, fase de retirada del tratamiento). No hubo diferencias significativas entre esomeprazol y el placebo durante el tiempo de la variable principal de interrupción debido a empeoramiento de los síntomas.

En un estudio controlado con placebo (52 pacientes de <1 mes), se evaluó la eficacia y seguridad en pacientes con síntomas de ERGE. Se administró 0,5 mg / kg de esomeprazol oral una vez al día durante un mínimo de 10 días. No hubo diferencias significativas entre esomeprazol y el placebo en la variable principal, cambio desde la línea base en número de ocurrencias de los síntomas de ERGE.

Los resultados de los estudios pediátricos adicionales muestran que 0,5 mg / kg y 1,0 mg / kg de esomeprazol en niños <1 mes y en niños entre 1-11 años, respectivamente, redujeron el porcentaje medio de tiempo con pH intra-esofágico inferior a 4.

El perfil de seguridad parece ser similar al observado en adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

El volumen aparente de distribución en estado de equilibrio en sujetos sanos es aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. Esomeprazol se une en un 97% a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo y excreción

Esomeprazol es metabolizado completamente por el sistema citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo de esomeprazol depende de la forma polimórfica CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. La parte restante depende de otro isoformo específico, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolito principal en plasma.

Los parámetros que se indican a continuación reflejan principalmente la farmacocinética en individuos metabolizadores rápidos, con un enzima CYP2C19 funcional.

El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 17 l/h tras una dosis única y de aproximadamente 9 l/h tras la administración repetida. La vida media de eliminación plasmática es aproximadamente de 1,3 horas tras la administración repetida una vez al día. La exposición total (AUC) aumenta con la administración repetida de esomeprazol. Este aumento es dosis-dependiente y origina una relación no lineal dosis-AUC tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y de la dosis se debe a una disminución del metabolismo de primer paso y del aclaramiento sistémico causada probablemente por una inhibición del enzima CYP2C19 por esomeprazol y/o su metabolito sulfona. Esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis sin tendencia a la acumulación durante la administración una vez al día.

Tras dosis repetidas de 40 mg administradas como inyecciones intravenosas, la concentración plasmática máxima media es de aprox. 13,6 micromol/l. La concentración plasmática máxima media tras las correspondientes dosis orales es de aproximadamente 4,6 micromol/l. Se puede observar un aumento menor (de aproximadamente el 30%) en la exposición total tras la administración intravenosa en comparación con la administración oral.

Tras la administración intravenosa de esomeprazol en perfusión de 30 minutos (40 mg, 80 mg o 120 mg), seguida de una perfusión continua (4 mg/h ó 8 mg/h) durante 23,5 horas se observa un incremento de la exposición total proporcional a la dosis.

Los principales metabolitos de esomeprazol no tienen efecto sobre la secreción ácida gástrica. Casi el 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta como metabolitos en la orina y el resto, en las heces. En la orina se encuentra menos del 1% del fármaco original.

Poblaciones especiales de pacientes

Aproximadamente el 2,9±1,5% de la población carece de enzima CYP2C19 funcional y se denominan metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de esomeprazol es probablemente catalizado principalmente por CYP3A4. Tras la administración repetida una vez al día de 40 mg de esomeprazol por vía oral, la exposición total media fue aproximadamente un 100% mayor en los metabolizadores lentos que en sujetos con un enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). Las concentraciones plasmáticas máximas medias aumentaron en aproximadamente un 60%. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de esomeprazol.

El metabolismo de esomeprazol no se modifica significativamente en sujetos ancianos (71-80 años de edad).

Tras una dosis oral única de 40 mg de esomeprazol, la exposición total media es aproximadamente un 30% mayor en mujeres que en varones. No se ha observado diferencia entre sexos tras la administración

repetida una vez al día. Se han observado diferencias similares para la administración intravenosa de esomeprazol. Estos hallazgos no tienen implicaciones en la posología de esomeprazol.

El metabolismo de esomeprazol en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada puede alterarse. La tasa metabólica está disminuida en pacientes con disfunción hepática grave, originando una duplicación de la exposición total de esomeprazol. Por lo tanto, no se debe exceder de una dosis máxima de 20 mg en pacientes en pacientes con ERGE con disfunción grave. En pacientes con úlceras sangrantes y disfunción hepática grave, tras una dosis inicial en bolo de 80 mg, podría ser suficiente una dosis máxima de 4 mg/h en perfusión intravenosa continua durante 71,5 horas. Esomeprazol o sus metabolitos principales no muestran tendencia a acumularse con la administración una vez al día.

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con función renal disminuida. El riñón es responsable de la excreción de los metabolitos de esomeprazol, pero no de la eliminación del compuesto original, por lo que no se espera que el metabolismo de esomeprazol sufra cambios en pacientes con alteración de la función renal.

Población pediátrica

En un estudio aleatorizado, abierto, multinacional, a dosis repetidas, se administró esomeprazol en inyecciones diarias de 3 minutos durante 4 días. El estudio incluyó un total de 59 pacientes pediátricos de 0 a 18 años de edad de los cuales 50 pacientes (7 niños en el grupo de edad de 1 a 5 años) completaron el estudio y se evaluó la farmacocinética de esomeprazol.

La siguiente tabla describe la exposición sistémica al esomeprazol tras la administración por vía intravenosa como inyección de 3 minutos en pacientes pediátricos y adultos sanos. Los valores de la tabla son las medias geométricas (rango). Se administró la dosis de 20 mg para los adultos como perfusión de 30 minutos. Se midió la C_ss, _máx 5 minutos después de la administración de la dosis en todos los grupos pediátricos y 7 minutos después de la administración en los adultos para la dosis de 40 mg, y tras la finalización de la perfusión en adultos a los que se administró una dosis de 20 mg.

Grupo de edad	Grupo de dosis	AUC (pmol*h/l)	Css,max (^mol/l)
0-1 mes*	0,5 mg/kg (n=6)	7,5 (4,5-20,5)	3,7 (2,7-5,8)
1-11 meses*	1,0 mg/kg (n=6)	10,5 (4,5-22,2)	8,7 (4,5-14,0)
1-5 años	10 mg (n=7)	7,9 (2,9-16,6)	9,4 (4,4-17,2)
6-11 años	10 mg (n=8)	6,9 (3,5-10,9)	5,6 (3,1-13,2)
	20 mg (n=8) 20 mg (n=6)**	14,4 (7,2-42,3) 10,1 (7,2-13,7)	8,8 (3,4-29,4) 8,1 (3,4-29,4)
12-17 años	20 mg (n=6)	8,1 (4,7-15,9)	7,1 (4,8-9,0)
	40 mg (n=8)	17,6 (13,1-19,8)	10,5 (7,8-14,2)
Adultos	20 mg (n=22)	5,1 (1,5-11,8)	3,9 (1,5-6,7)
	40 mg (n=41)	12,6 (4,8-21,7)	8,5 (5,4-17,9)

* Se definió a un paciente del grupo de edad de 0 a 1 mes como un paciente con una edad corregida de > 32 semanas completas y <44 semanas completas, donde la edad corregida es la suma de la edad gestacional y la edad después del nacimiento en semanas completas. Un paciente del grupo de edad de 1 a 11 meses tenía una edad corregida de > 44 semanas completas.

** Dos pacientes excluidos, 1 probablemente metabolizador lento del CYP2C19 y 1 en tratamiento concomitante con un inhibidor del CYP3A4.

Las predicciones en las que se basa el modelo indican que la C_ss, _máx se reducirá en un promedio de 37% a 49%, 54% a 66% y 61% al 72%, tras la administración intravenosa de esomeprazol a los 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos de la perfusión, respectivamente, en todos los grupos de edad y dosis en comparación cuando la dosis se administra como una inyección de 3 minutos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos no revelaron riesgos especiales para los humanos en base a estudios convencionales de toxicidad de dosis únicas y repetidas, toxicidad embriofetal y mutagenicidad. Los estudios de carcinogenicidad por vía oral en la rata con la mezcla racémica han mostrado hiperplasia de células gástricas ECL y carcinoides. Estos efectos gástricos son el resultado de una hipergastrinemia sostenida y pronunciada secundaria a la producción reducida de ácido gástrico y se observan tras el tratamiento a largo plazo en la rata con inhibidores de la secreción ácida gástrica. En el programa no clínico de la formulación intravenosa de esomeprazol no se observaron signos de irritación vascular, pero se apreció una ligera reacción inflamatoria tisular en el lugar de la inyección tras la administración subcutánea (paravenosa). Ver sección 4.8.

6.    DATOS FARMACÉUTICOS

6.1    Lista de excipientes

Edetato disódico.

Hidróxido de sodio, para ajustar el pH.

6.2    Incompatibilidades

Este medicamento no debe utilizarse con otros excepto con los mencionados en el epígrafe 6.6.

6.3    Periodo de validez

18 meses

Periodo de validez tras la reconstitución

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 12 horas a 30 ° C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a 2-8 ° C, a menos que la reconstitución haya tenido lugar en condiciones controladas y asépticas.

6.4    Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ° C. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5    Naturaleza y contenido del envase

Vial tubular de vidrio tipo I, incoloro de 5 ml con tapón de goma gris y cápsula flip off de aluminio gris. Tamaño del envase: 1 vial, 1x10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6    Precauciones especiales de eliminación

La solución reconstituida debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de su administración. Solamente debe utilizarse la solución transparente. La solución tiene un pH entre 9,00 y 11.00. La osmolalidad está entre 300 y 350 mOsm. Para un único uso.

Si no es necesario todo el contenido del vial reconstituido, la solución no utilizada debe desecharse de acuerdo con la normativa local.

Inyección de 40 mg

Una solución para inyección (8 mg/ml) se prepara añadiendo 5 ml de cloruro sódico al 0,9% para uso intravenoso al vial de 40 mg de esomeprazol.

La solución reconstituida para inyección es transparente e incolora o ligeramente amarilla.

Perfusión de 40 mg

Una solución para perfusión se prepara disolviendo el contenido de un vial con 40 mg de esomeprazol hasta 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% para uso intravenoso.

La solución reconstituida para perfusión es transparente e incolora o ligeramente amarilla.

Perfusión de 80 mg

Una solución para perfusión que se prepara disolviendo el contenido de 2 viales que contienen 40 mg de esomeprazol hasta 100 ml de cloruro de sodio al 0,9% para uso intravenoso.

La solución reconstituida para perfusión es transparente e incolora o ligeramente amarilla.

7.    TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Países Bajos

8.    NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9.    FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

17-05-2012

10.    FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre del 2012

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